专利名称：2,5-二羟甲基-3,6-二甲基吡嗪的合成与精制方法
技术领域：
本发明涉及一种2，5- 二羟甲基-3，6- 二甲基吡嗪的合成工艺，属于药物合成技术领域。
背景技术：
2, 5-二轻甲基-3,6_ 二甲基卩比嗪(Liguzinediol)是对川弯嗪(Iigustrazine)进行结构修饰而得到的单体化合物，对正常SD大鼠心脏具有正性肌力作用，且无心律失常等不良反应；作用机制研究表明，Iiguzinediol通过作用于心肌细胞内的SERCA2a祀点发挥正性肌力作用；另外，通过药代动力学研究，Iiguzinediol在SD大鼠中的代谢产物以及生物利用度也已明确。通过一系列的研究表明，Iiguzinediol是一种潜在的治疗心衰的药物。中国专利(ZL200810157140.4)及美国专利 US8, 158，630B2 公开了一种Iiguzinediol的合成方法,它是以川弯嗪为反应原料，通过双氧水和乙酸氧化合成重要中间体N，N’ -二氧-2，3，5，6-四甲基吡嗪，再在乙酸酐中经Boekelheide重排得到2，5-二乙酰氧甲基-3，6-二甲基吡嗪，最后在20% NaOH中水解得到目标产物，总收率为21% ;其
合成反应式如下所示:
权利要求
1.一种2，5- 二羟甲基-3，6- 二甲基吡嗪的合成方法，其特征在于该方法包括以下步骤:将2，5- 二甲基吡嗪、甲醇和酸加入反应容器中，搅拌，滴加氧化剂和硫酸亚铁水溶液，控制反应温度在10 100°C，优选控制反应温度在30 60°C，得到2，5- 二羟甲基_3，6- 二甲基吡嗪。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于:甲醇与2，5-二甲基吡嗪摩尔比为彡2，优选甲醇与2，5_ 二甲基吡嗪摩尔比为彡20。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于:所述的酸选自硫酸、盐酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸和磺酸型树脂中的任何一种。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于:所述氧化剂为双氧水或/和过氧化氢叔丁醇。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于:氧化剂与硫酸亚铁的摩尔比为>I。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于:硫酸亚铁与2，5-二甲基吡嗪摩尔比为 1: 2 10:1。
7.—种2，5- 二羟甲基-3，6- 二甲基吡嗪的精制方法，其特征在于该方法包括以下步骤: (1)将2，5-二甲基吡嗪、甲醇和酸加入反应容器中，搅拌，滴加氧化剂和硫酸亚铁水溶液，控制反应温度在10 1 00°C，优选控制反应温度在30 60°C，得反应溶液； (2)将步骤(I)所得粗品溶液用碱调pH= 8 11，分离沉淀，沉淀用水洗涤一次，弃去沉淀，水层浓缩后，用有机溶剂提取，回收有机溶剂，所得浓缩物经硅胶柱色谱纯化后再用溶剂重结晶。
8.根据权利要求7所述的精制方法，其特征在于:步骤(2)中所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种。
9.根据权利要求7所述的精制方法，其特征在于:步骤(2)中所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、三氯甲烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯和四氢呋喃中的一种。
10.根据权利要求7所述的精制方法，其特征在于:所述重结晶的溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、石油醚和四氢呋喃中的任何一种或多种的混合溶剂。
全文摘要
本发明公开了一种2，5-二羟甲基-3，6-二甲基吡嗪(liguzinediol)的合成和精制方法，该方法以2，5-二甲基吡嗪为原料，通过自由基反应直接生成liguzinediol。此工艺仅一步反应，反应温和，操作简便，反应时间短，成本低，收率高，易分离纯化，适于工业化生产。
文档编号C07D241/12GK103242247SQ201310169578
公开日2013年8月14日 申请日期2013年5月10日 优先权日2013年5月10日
发明者李伟, 文红梅, 王天麟, 周莹, 陈磊 申请人:南京中医药大学