专利名称：吖啶衍生物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及吖啶衍生物及其制备方法和用途，具体地，本发明涉及式I所示9-苄胺基(苄氧基)吖啶衍生物及其制备方法和用途。
背景技术：
癌症是当今引起人类死亡的第一病因，研发高效低毒的抗肿瘤药物迫在眉睫。以DNA及相关酶为靶点设计的药物是目前研究的热点，已有部分药物用于癌症治疗或进入临床研究阶段，如蒽环类抗肿瘤药物等。作用于DNA靶点的药物可以通过与DNA相互作用，改变DNA的结构形态，如解开DNA的螺旋结构和延长DNA链等等，从而延迟或者抑制DNA的转录和翻译过程。DNA拓扑异构酶(分为DNA拓扑异构酶I和DNA拓扑异构酶II)在DNA空间结构、复制转录方面都起着重要的作用，其能够调节DNA的拓扑异构变化，导致DNA发生异常，进而引发细胞凋亡，对于细胞生成和增殖都非常重要和必要。DNA拓扑异构酶抑制剂是抗肿瘤药物的一个重要方向。吖啶类化合物具有三环平面芳香结构，部分吖啶类化合物可以很好的嵌入DNA链中，是DNA的嵌入剂和拓扑异构酶抑制剂。目前已报道的与DNA作用的吖啶类化合物多为苯胺基吖啶类衍生物，而对于苯环及吖啶环之间连接链对肿瘤活性的影响方面的研究鲜有报道。因而，现阶段，能够作为拓扑异构酶抑制剂的新的吖啶衍生物的研发仍有待加强。
发明内容
本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一类具有DNA连接功能以及对拓扑异构酶有抑制活性的苄胺基及苄氧基吖啶类化合物及其制备方法。根据本发明的一个方面，本发明提供了式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯及溶剂合物，
权利要求
1.式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯及溶剂合物，
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于， 当Z为NHCH2时，mRjP R5均选自下述基团中的任意一种H、F、Br、C00H、CH3、NO2、NHCOCH3 和 CF3 ； 当Z为NHCH2CH2、NHCH2CH2CH2或OCH2时，R1、R2、R3、R4和R5均选自下述基团中的任意一种H、OH、OCH3> OC2H5, F、Cl、Br、CH3> CF3> OCF3> NH2, NO2, COOH 和 NHC0CH3。
3.一种制备式I所示化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤 1)将式II所示化合物与式III所示化合物接触,生成式IV所示化合物； 2)将式IV所示化合物与无水三氯氧磷接触，生成式V所示化合物；以及 3)将式V所示化合物与式VI所示化合物接触,生成式I所示化合物， 其中，式V1所示化合物为胺类化合物或苄醇类化合物，
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，在步骤1)中，以铜为催化剂、碳酸钾作为碱，在130-135摄氏度下，将式II所示化合物与式III所示化合物于无水二甲基甲酰胺中进行接触， 任选地，在步骤1)中，式II所示化合物与式III所示化合物的摩尔比为I. 5:1,接触时间为11-13小时， 任选地，在步骤2)中，将式IV所示化合物与无水三氯氧磷接触进一步包括 将式IV所示化合物与无水三氯氧磷混合，并进行加热回流， 任选地，在步骤2)中，于135-140摄氏度下进行所述加热回流3-4小时。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，在步骤3)中，将式V所示化合物与式VI所示化合物接触，进一步包括 当式VI所示化合物的取代基，Z为NHCH2且Rp R2, R3> R4和R5均选自下述基团中的任意一种H、F、Br、COOH、CH3、NO2、NHCOCH3 和 CF3,或者 Z 为 NHCH2CH2 或 NHCH2CH2CH2 且札、R2、R3> R4 和 R5 均选自下述基团中的任意一种时H、OH、OCH3> OC2H5, F、Cl、Br, CH3> CF3> OCF3>NH2,NO2, COOH和NHCOCH3,以碘化钾为催化剂、碳酸钾为碱，将式V所示化合物与式VI所示苄胺类化合物于无水乙醇溶液中进行接触，并于85-100摄氏度下进行加热回流； 当式VI所示化合物的取代基，Z为OCH2且％、R2、R3、R4和R5均选自下述基团中的任意一种时H、0H、0CH3、0C2H5、F、Cl、fc、CH3、CF3、0CF3、NH2、N02、C00H 和 NHCOCH3,以碘化钾为催化剂、氢化钠为碱，将式V所示化合物与式VI所示苄醇类化合物于干燥的THF溶液中进行接触，并于60-65摄氏度下进行加热回流。
6.式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯及溶剂合物，在制备DNA连接物和拓扑异构酶抑制剂中的用途， 任选地，所述拓扑异构酶为拓扑异构酶I。
7.式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯及溶剂合物，在制备真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂中的用途， 任选地，所述真核生物为哺乳动物，所述肿瘤细胞为癌细胞， 任选地，所述癌细胞为白血病癌细胞或肝癌细胞， 任选地，所述白血病癌细胞为人慢性髓原白血病细胞K562，所述肝癌细胞为人肝癌细胞H印G-2。
8.式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯及溶剂合物，在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的用途， 任选地，所述肿瘤为癌，优选白血病或肝癌。
9.一种预防和/或治疗肿瘤的药物，其活性成分为式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯及溶剂合物。
10.根据权利要求9所述的药物，其特征在于，所述肿瘤为癌，优选白血病或肝癌。
全文摘要
本发明公开了式I所示吖啶衍生物及其制备方法和用途。其中，式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯及溶剂合物，其Z为NHCH2、NHCH2CH2、NHCH2CH2CH2或OCH2。式I所示化合物具有DNA连接功能，且对拓扑异构酶有抑制活性，该化合物或其药学上可接受的盐、酯及溶剂合物，能够有效用于制备DNA连接物、拓扑异构酶抑制剂及真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂，以及预防和/或治疗的肿瘤药物。
文档编号C07D219/10GK103254130SQ20131016913
公开日2013年8月21日 申请日期2013年5月9日 优先权日2013年5月9日
发明者蒋宇扬, 郎许亮, 高春梅, 孙钦生 申请人:清华大学深圳研究生院