专利名称：一种芴甲氧羰酰天冬氨酸-4-叔丁酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及多肽合成领域，具体涉及一种天冬氨酸衍生物即芴甲氧羰酰天冬氨酸-4-叔丁酯的制备方法。
背景技术：
现有技术中，芴甲氧羰酰天冬氨酸-4-叔丁酯的合成路线为Asp与Z-OSU反应生成Z-Asp，Z-Asp和醋酸酐共热生成Z-Asp酸酐，Z-Asp酸酐溶于乙醚和苯甲醇中，冰浴滴加环己胺而得到Z-Asp-OBzl.DCHA结晶，脱除DCHA得到Z-Asp-OBzl，再经酸催化和异丁烯加成生成Z-Asp (OtBu) OBzl, Z-Asp (OtBu) OBzl 再经Pd催化,通H2氢解得到 Asp (OtBu),最后与Fmoc-OSu反应得到目标产物Fmoc-Asp (OtBu),上述方法或类似方法生产Fmoc-Asp (OtBu)较为繁琐，得率低，成本高，不适用于商业化大生产。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中Fmoc-Asp(OtBu)的制备工艺复杂、成本高、收率低的问题，提供一种芴甲氧羰酰天冬氨酸-4-叔丁酯的制备方法，该方法简单，成本低，适于规模化生产。为了达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是:提供一种芴甲氧羰酰天冬氨酸-4-叔丁酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤:(I)将 Asp 制备成 Asp (OtBu) 2 ；(2)将 Asp (OtBu)2 与铜盐混合,得到 Cu [Asp (OtBu) ]x, x=l 2 ；(3)再在Cu[Asp (OtBu) ]x中加入脱铜剂脱铜，得到Asp (OtBu);然后在Asp (OtBu)加入Fmoc基团的保护试剂混合,得到Fmoc-Asp (OtBu),即荷甲氧羰酰天冬氨酸_4_叔丁酯。所述将Asp制备成Asp(OtBu)2的具体步骤为^fAsp与醋酸叔丁酯混合，在高氯酸的催化作用下进行转酯反应，再经萃取、碱洗，得到Asp (OtBu) 2 ;其中，Asp、醋酸叔丁酯与高氯酸的物质的量比为1:5 20:1.2 2 ;其合成路线如下:
权利要求
1.一种芴甲氧羰酰天冬氨酸-4-叔丁酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤:(1)将Asp 制备成 Asp (OtBu) 2 ；(2)将Asp(OtBu)2 与铜盐混合,得到 Cu [Asp (OtBu) ]x, x=l 2 ； (3)再在Cu[Asp (OtBu) ]x中加入脱铜剂脱铜,得到Asp(OtBu);然后在Asp (OtBu)加入Fmoc基团的保护试剂混合,得到Fmoc-Asp (OtBu),即荷甲氧羰酰天冬氨酸_4_叔丁酯。
2.根据权利要求1所述的芴甲氧羰酰天冬氨酸-4-叔丁酯的制备方法，其特征在于，所述将Asp制备成Asp (OtBu) 2的具体步骤为:将Asp与醋酸叔丁酯混合,在高氯酸的催化作用下进行转酯反应，再经萃取、碱洗，得到Asp(OtBu)2 ;其中，Asp、醋酸叔丁酯与高氯酸的物质的量比为1:5 20:1.2 2。
3.根据权利要求2所述的芴甲氧羰酰天冬氨酸-4-叔丁酯的制备方法，其特征在于:所述Asp与醋酸叔丁酯反应时的温度为10 20°C，反应时间为24 48小时。
4.根据权利要求1所述的芴甲氧羰酰天冬氨酸-4-叔丁酯的制备方法，其特征在于，所述将Asp制备成Asp (OtBu) 2的具体步骤为:将Asp与异丁烯混合,在无水对甲苯磺酸的催化作用下进行加成 反应，得到Asp(OtBu)2 ;其中，Asp、异丁烯与无水对甲苯磺酸的物质的量比为1:3 10:1.2 2。
5.根据权利要求4所述的芴甲氧羰酰天冬氨酸-4-叔丁酯的制备方法，其特征在于:所述Asp与异丁烯反应时的温度为-10 -5°C，反应时间为48 72小时。
6.根据权利要求1所述的芴甲氧羰酰天冬氨酸-4-叔丁酯的制备方法，其特征在于:所述Asp (OtBu)2与铜盐按照摩尔比为I 2:1的比例混合，在30 50°C下反应12 16小时，制得 Cu [Asp (OtBu) ]x, x=l 2。
7.根据权利要求1或6所述的芴甲氧羰酰天冬氨酸-4-叔丁酯的制备方法，其特征在于:所述铜盐为 CuS04、Cu (NO3) 2 > CuCl2 或 Cu2 (OH) 2C03。
8.根据权利要求1所述的芴甲氧羰酰天冬氨酸-4-叔丁酯的制备方法，其特征在于:在Cu [Asp (OtBu) ]x中按照一定的比例加入脱铜剂和溶剂，调节溶液的pH值为8 9，得到Asp (OtBu);再在Asp (OtBu)中加入Fmoc基团的保护试剂,调节溶液的pH值为8 9,反应7 10小时，再经酸化、萃取、结晶，得到芴甲氧羰酰天冬氨酸-4-叔丁酯；其中，所述脱铜剂与Cu [Asp (OtBu) ]x的摩尔比为1:1 ;溶剂与Cu [Asp (OtBu) ]x的摩尔比为3 10:1 ;所述Asp (OtBu)与Fmoc基团的保护试剂的摩尔比为1:1。
9.根据权利要求1或8所述的芴甲氧羰酰天冬氨酸-4-叔丁酯的制备方法，其特征在于:所述脱铜剂为Na2EDTA、Na2S或四甲基乙二胺；所述溶剂为乙醇、甲醇、丙酮、四氢呋喃、二氧六环或二氯甲烷。
10.根据权利要求1或8所述的芴甲氧羰酰天冬氨酸-4-叔丁酯的制备方法，其特征在于:所述Fmoc基团的保护试剂为Fmoc-OSu或Fmoc-Cl。
全文摘要
本发明公开了一种芴甲氧羰酰天冬氨酸-4-叔丁酯的制备方法，包括Asp(OtBu)2的制备，Asp(OtBu)2经铜盐选择性脱除1-叔丁酯制得Cu[Asp(OtBu)]x(x=1～2)，再经脱铜，得到Asp(OtBu)，再与Fmoc-Osu或者Fmoc-Cl反应得到Fmoc-Asp(OtBu)；该方法通过设置铜盐中的Cu2+对Asp(OtBu)2的1-叔丁酯叔丁基进行选择性脱除，大大简化了工艺路线，降低了成本，适用于大规模生产；本发明通过设置独特的工艺路线，在特有的工艺条件下制备芴甲氧羰酰谷氨酸-5-叔丁酯，收率高，产品质量也得到大大提高。
文档编号C07C271/22GK103232370SQ20131016936
公开日2013年8月7日 申请日期2013年5月9日 优先权日2013年5月9日
发明者郑征, 付若彬, 杨再宽, 郑思贵 申请人:成都郑源生化科技有限公司