专利名称：一种Nα-芴甲氧羰酰基-Nγ-1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环亚己基)-3-甲基丁基-L-2,4-二 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种N a -芴甲氧羰酰基-N y -1-(4，4_ 二甲基_2，6_ 二氧代环亚己 基)_3_甲基丁基-L-2，4-二氨基丁酸的制备方法。
背景技术：
L-2，4_ 二氨基丁酸是人体代谢中必不可少的中间代谢产物，是一种非蛋白质氨基 酸，不仅以自由氨基酸的形式存在，还作为许多具有抗菌活性的肽的重要组成部分广泛存 在于自然界中，例如多粘菌素等。L-2，4-二氨基丁酸还是合成四氢嘧啶的关键中间体，四氢 嘧啶能够稳定天然蛋白质的水合层、保护酶、DNA等生物大分子和细胞膜结构，帮组细胞抵 抗冷冻、干旱、高温、高盐、辐射等各种逆境。四氢嘧啶也可用于防止皮肤衰老、用作酶的稳 定剂、微生物的保护剂、治疗癌症的化疗保护剂等。由于L-2，4_ 二氨基丁酸的多功能保健作用，这使其愈来愈广泛的应用到多肽化 学领域中。多肽合成中的L-2，4-二氨基丁酸必须进行正交保护才能满足合成的要求， N a -芴甲氧羰酰基-N y -1-(4，4- 二甲基-2，6- 二氧代环亚己基)_3_甲基丁基_L_2，4_ 二 氨基丁酸[FmOC-Dab(iVDde)-0H]在三氟乙酸(TFA)和哌啶-二甲基甲酰胺环境中非常稳 定，同时在二甲基甲酰胺中又极易被2%的胼溶液脱除，所以在接枝、环化肽的液相合成中 有极大的应用价值。研究表明，以1-(4，4_ 二甲基-2，6-二氧代环亚己基)-3_甲基丁醇 作为保护基的氨基酸在蜘蛛毒素[J. Am. Chem. Soc.，1994，116 :7415_7416 ；Tetra. Lett.， 1996,37 =2625-2628]和锥虫杆毒素的合成中有很好的应用。本发明提供了一种N a -芴甲 氧羰酰基-N y -1-(4，4- 二甲基-2，6- 二氧代环亚己基)-3-甲基丁基-L-2，4- 二氨基丁酸 的合成技术。
发明内容
本发明的目的是提供一种快速、高产的N a -芴甲氧羰酰基-N y (4，4_ 二甲 基-2，6- 二氧代环亚己基)-3-甲基丁基-L-2，4- 二氨基丁酸的制备方法。本发明所需要解决的技术问题，可以通过以下技术方案来实现一种N a -莉甲氧羰酰基-N y (4，4_ 二甲基_2，6_ 二氧代环亚己基)_3_甲基 丁基-L-2，4-二氨基丁酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤(1)将N a -芴甲氧羰酰基-L-2，4- 二氨基丁酸溶解在适当的有机溶剂中，并与 1- (4，4- 二甲基-2，6- 二氧代环亚己基)-3-甲基丁醇在适当的条件下反应；(2)反应结束后，加入适当的酸调节pH值；(3)随后按常规方法分离所期望的产物并纯化所述常规分离纯化步骤包括a、加入有机溶剂萃取；b、在萃取所得的有机相中，依次加入10%柠檬酸水溶液、氯化钠饱和水溶液洗涤，然后加入干燥剂干燥，浓缩制得产物；c、对产物进行重结晶。所述N a -芴甲氧羰酰基-L-2，4- 二氨基丁酸与1_ (4，4_ 二甲基_2，6_ 二氧代环 亚己基)-3_甲基丁醇的摩尔比为1 1-1 3，优选为1 1-1 1.3。本发明所述制备方法步骤(1)中所述适当的有机溶剂包括有乙醇、甲醇、乙酸乙 酯、四氢呋喃及它们的类似物中的一种或它们的混合，所述适当的条件为在10°c -40°c下 搅拌反应。本发明所述制备方法步骤⑵中所述的适当的酸包括无机酸、柠檬酸、三氟乙酸、 乙酸及它们的类似物中的一种或它们的混合；所述的PH值范围为1-6，优选为1-3。本发明所述制备方法步骤a中所述的有机溶剂包括乙酸乙酯或二氯甲烷等。本发明所述制备方法步骤b中所述的干燥剂包括无水硫酸钠、无水硫酸镁或无水
氯化钙等。本发明所述制备方法步骤c中所述的重结晶方法是采用乙酸乙酯和石油醚的混 合溶剂进行重结晶。所述乙酸乙酯和石油醚的混合体积比例为1 1-1 6，优选为1 2-1 4。
本发明提供了一种制备N a -芴甲氧羰酰基-N y -1-(4，4_ 二甲基_2，6_ 二氧代环 亚己基)-3_甲基丁基-L-2，4-二氨基丁酸的快速、高产的新方法。通过采用容易得到的起 始材料实施本发明的方法。而且，该方法制备得到的N a -芴甲氧羰酰基-N y -1-(4，4- 二 甲基-2，6- 二氧代环亚己基)-3-甲基丁基-L-2，4- 二氨基丁酸产量高、分离和纯化简单， 且使用对环境友好的溶剂。
具体实施例方式为了使本发明的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具 体实施例，进一步阐述本发明，但本发明的实施方式不限于此。实施例1在反应瓶中加入Na-芴甲氧羰酰基-L_2，4-二氨基丁酸5g(13mmol)的乙醇溶液 (50ml)，搅拌下加入1-(4，4- 二甲基-2,6- 二氧代环亚己基)_3_甲基丁醇2. 97g(13mmol)， 10°C下反应(TLC检测)。反应结束，用柠檬酸调pH为1，然后加入乙酸乙酯(3X100ml)萃 取。合并有机相，依次用10%柠檬酸水溶液(50ml)和氯化钠的饱和水溶液(50ml)洗涤，无 水硫酸钠(10g)干燥。旋蒸浓缩后得到淡黄色油状物，加入混合溶剂[V(乙酸乙酯)/V(石 油醚)=1 1]重结晶，烘干后得产物6. 4g，产率88%。实施例2在反应瓶中加入Na-芴甲氧羰酰基-L_2，4-二氨基丁酸10g(26.5mmol)的 甲醇溶液(120ml)，搅拌下加入1-(4，4_ 二甲基-2，6-二氧代环亚己基)-3_甲基丁醇 7. 14g(31.8mm0l)，2(rC下反应(TLC检测)。反应结束，用盐酸调pH为2，然后加入乙酸乙酯 (3X 150ml)萃取。合并有机相，依次用10%柠檬酸水溶液(80ml)和氯化钠的饱和水溶液 (50ml)洗涤，无水硫酸镁(10g)干燥；旋蒸浓缩后得到淡黄色油状物，加入混合溶剂[V(乙 酸乙酯)/V(石油醚)=1 3]重结晶，烘干后得产物13. 2g，产率91%。实施例3
在反应瓶中加入Na-芴甲氧羰酰基-L_2，4-二氨基丁酸20g(53mmol)的乙 醇溶液(200ml)，搅拌下加入1-(4，4_ 二甲基-2，6-二氧代环亚己基)-3_甲基丁醇 15.5g(69mm0l)，4(TC下反应(TLC检测)。反应结束，用三氟乙酸调pH为3，然后加入乙酸 乙酯(3X200ml)萃取。合并有机相，依次用10%柠檬酸水溶液(100ml)和氯化钠的饱和 水溶液(80ml)洗涤，无水硫酸钠(20g)干燥；旋蒸浓缩后得到淡黄色油状物，加入混合溶剂 [V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1 3]重结晶，烘干后得产物27. 6g，产率95%。实施例4在反应瓶中加入Na-芴甲氧羰酰基-L_2，4-二氨基丁酸20g(53mmol)的乙 醇溶液(200ml)，搅拌下加入1-(4，4_ 二甲基-2，6-二氧代环亚己基)-3_甲基丁醇 17.9g(79.5mmol)，35°C下反应(TLC检测)。反应结束，用稀硫酸调pH为3，然后加入二氯 甲烷(3X250ml)萃取。合并有机相，依次用10%柠檬酸水溶液(100ml)和氯化钠的饱和 水溶液(80ml)洗涤，无水硫酸镁(20g)干燥；旋蒸浓缩后得到淡黄色油状物，加入混合溶剂 [V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1 4]重结晶，烘干后得产物26. lg，产率90%。实施例5在反应瓶中加入Na-芴甲氧羰酰基-L_2，4-二氨基丁酸20g(53mmol)的乙 醇溶液(250ml)，搅拌下加入1-(4，4_ 二甲基-2，6-二氧代环亚己基)-3_甲基丁醇 35.7g(159mm0l)，4(TC下反应(TLC检测)。反应结束，用乙酸调pH为4，然后加入二氯甲烷 (3X300ml)萃取。合并有机相，依次用10%柠檬酸水溶液(100ml)和氯化钠的饱和水溶液 (80ml)洗涤，无水硫酸镁(25g)干燥；旋蒸浓缩后得到淡黄色油状物，加入混合溶剂[V(乙 酸乙酯)/V(石油醚)=1 6]重结晶，烘干后得产物25. 0g，产率86%。以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术 人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本 发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变 化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其 等同物界定。
权利要求
一种Nα-芴甲氧羰酰基-Nγ-1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代环亚己基)-3-甲基丁基-L-2，4-二氨基丁酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤(1)将Nα-芴甲氧羰酰基-L-2，4-二氨基丁酸溶解在适当的有机溶剂中，并与1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代环亚己基)-3-甲基丁醇在适当的条件下反应；(2)反应结束后，加入适当的酸调节pH值；(3)随后按常规方法分离所期望的产物并纯化。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述Na -芴甲氧羰酰基-L-2，4- 二 氨基丁酸与1-(4，4_二甲基-2，6-二氧代环亚己基)-3_甲基丁醇的摩尔比为1 1-1 3。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述Na-芴甲氧羰酰基-L-2， 4_ 二氨基丁酸与1-(4，4_ 二甲基-2，6-二氧代环亚己基)-3_甲基丁醇的摩尔比为 1:1-1: 1.3。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的适当的有机溶剂包 括有乙醇、甲醇、乙酸乙酯、四氢呋喃及它们的类似物中的一种或它们的混合。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述适当的条件为在 10°C -40°C下搅拌反应。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的适当的酸包括无机 酸、柠檬酸、三氟乙酸、乙酸及它们的类似物中的一种或它们的混合。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的pH值范围为1-6。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的pH值范围为1-3。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述产物的纯化方法包括重结晶，所 述重结晶方法是采用混合体积比例为1 1-1 6的乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行重 结晶。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述乙酸乙酯和石油醚的混合体积 比例为1:2-1: 4。
全文摘要
本发明提供了一种Nα-芴甲氧羰酰基-Nγ-1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代环亚己基)-3-甲基丁基-L-2，4-二氨基丁酸的制备方法，包括以下步骤(1)将Nα-芴甲氧羰酰基-L-2，4-二氨基丁酸溶解在适当的有机溶剂中，并与1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代环亚己基)-3-甲基丁醇在适当的条件下反应；(2)反应结束后，加入适当的酸调节pH值；(3)随后按常规方法分离所期望的产物并纯化。本发明具有快速、高产、分离和纯化简单的优点，且使用的溶剂为对环境友好的溶剂。
文档编号C07C269/06GK101875620SQ20091005015
公开日2010年11月3日 申请日期2009年4月28日 优先权日2009年4月28日
发明者徐红岩, 李文曲, 王卫国 申请人:上海吉尔多肽有限公司