专利名称：利用酰氨基羰基化反应(1)制备氨基酸的方法
技术领域：
本发明涉及通过利用酰氨基羰基化反应制备氨基酸，例如α氨基酸，特别是甲硫氨酸的一系列过程。其中，通过利用催化剂在酰氨基羰基化反应中合成N-酰基氨基酸，然后将所述N-酰基氨基酸水解成所需的氨基酸，同时将由此形成的羧酸通过与氨反应然后脱水再转化为相应的羧酸酰胺。所述羧酸酰胺可以在初始的酰氨基羰基化反应步骤中作为起始材料被再引入。根据本发明，在第一个反应步骤中所用的催化剂可以被回收并循环到第一反应容器中。所述合成可以以间歇、半间歇或优选地以连续的方式进行。
背景技术：
氨基酸是重要的产品，并因此用于大量的应用，例如人类药物，药品行业以及大多数精细化学品和活性成分的合成中。特别地，它们以对映体的纯的形式，或以外消旋体的形式在许多家畜饲料中用作添加剂。
已有一些以工业化规模制备氨基酸的方法，例如生物技术方法例如发酵法，和蛋白质水解法。化学合成也同样被用于制备氨基酸。一种可能性是斯特雷克尔氨基酸反应(Strecker reaction)或其变体，例如布赫尔-伯格反应(Bucherer-Bergs reaction)。另外，酰氨基羰基化反应也同样已知被用于制备氨基酸。
酰氨基羰基化反应在1971年被Wakamatsu等人发现，并在德国专利申请DE-A-2115985中被公开。所述反应通过各种过渡金属化合物催化，并且是在羧酸酰胺、醛和或者以纯的形式或者以与氢的混合物(合成气)的形式的一氧化碳之间的三组分反应(见方案1)。
方案1根据现有技术的总的反应方案应该注意，与传统的斯特雷克尔氨基酸合成反应或其变体相比，由于酰氨基羰基化反应需要一氧化碳而不是氰化氢作为合成原料的一种，因此利用酰氨基羰基化反应是有利的。归因于氰化氢更高的价格和特别是归因于其高毒性，酰氨基羰基化反应是非常有利的。
酰氨基羰基化反应的产物是N-酰基氨基酸，其具有如下通式R1-CH(NH-CO-R2)COOHR1是氢；具有1-10个碳原子，尤其是1-7个碳原子的线性的、支链的或环状的烷基；或者是含有取代基的具有1-10个碳原子，尤其是1-6个碳原子的线性的或支链的烷基，所述取代基是酰氨基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、单烷基酰氨基、二烷基酰氨基、烷氧基、烷硫基、羟基、硫羟基、羧酸或羧酸烷基酯基、或1H-咪唑-、苯基或3’-吲哚基、对羟基苯基或对烷氧基苯基残基，其中，所述烷基(烷氧基)具有1-3个碳原子；最优选的R1是含有取代基的具有1-10个碳原子，尤其是1-6个碳原子的线性的或支链的烷基，所述取代基是酰氨基、烷氧基、烷硫基或苯基或对烷氧基苯基残基，其中，所述烷基具有1-3个碳原子。
R2是氢或具有1-10个碳原子的线性的、支链的或环状的烷基；或者是含有取代基的具有1-10个碳原子的线性的、支链的或环状的烷基，所述取代基是酰氨基、单烷基酰氨基、二烷基酰氨基、羟基、烷氧基、硫烷氧基；或者是取代的或未取代的芳基或苄基，其中，所述取代基可以是羟基、烷氧基、氟、氯、溴或三烷基氨基，其中，所述烷基具有1-3个碳原子。
所述N-酰基氨基酸是起始原料，尤其对于α氨基酸天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸胺、谷氨酸、组氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸，最尤其是对于丙氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸。
同样可以制备取代的乙内酰脲代替N-酰基氨基酸。在这种情况下，脲被用作起始原料，例如在欧洲专利申请EP 1 048 656 A2中所公开的。
欧洲专利申请EP 338 330 A1和德国专利申请DE 19629717也公开了通过酰氨基羰基化反应合成各种N-酰基氨基酸。DE 4415712和DE 195456416也涉及了该反应，例如在工业制备肌氨酸盐的情形中。
但是，没有现有技术提出如下制备氨基酸尤其是甲硫氨酸的方法，其包括酰氨基羰基化反应，水解形成的N-酰基氨基酸，再利用来自酰氨基羰基化反应的催化剂和溶剂，和将水解过程中形成的羧酸转化为可在第一步骤中再利用的羧酸酰胺。
对此需要注意的是，用于酰氨基羰基化中的昂贵的过渡金属催化剂的循环对于经济的角度同样是一个重要的目标，也就是说在获得新的催化剂和处理使用过的催化剂中避免引入高的成本。考虑到环境的原因，催化剂的循环也是非常有利的，因为过渡金属及其相关的化合物往往具有高的毒性。
回收羰基钴催化剂的方法例如在欧洲专利EP 779 102 B1中有描述。根据该现有技术，活性催化剂在反应后被初步氧化为更稳定的钴(II)形式，然后被萃取到水溶液中，作为氢氧化物被沉淀，随后转化为包括氢氧化物和N-酰基氨基酸衍生物的熔融物，其可用于在合成气气氛下再生活性催化剂。
但是，根据该现有技术，会产生如上所述相同的缺点。例如在沉淀和干燥氢氧化钴中会发生处理问题。而且，如果该方法以连续的方式进行，将会导致更高的成本。归纳起来，现有技术中建议的在酰氨基羰基化反应中回收催化剂的方法不适用于大规模的工业合成氨基酸尤其是甲硫氨酸，因为尤其对于这种含硫的氨基酸如甲硫氨酸，会产生大量的处理问题。
需要找到一种在通过酰氨基羰基化合成氨基酸过程中循环所用的催化剂的方法。羰基催化剂使得利用比氰化氢更易处理且更易广泛的获得的一氧化碳作为起始原料成为可能。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备氨基酸的酰氨基羰基化反应，提供一种再利用和循环用于酰氨基羰基化反应中的催化剂的方法，以提高酰氨基羰基化反应的效率并限制有毒物质的排放和对环境的损害。
这些目的已通过在权利要求书中公开的方法解决。所述方法也适合于制备包含硫的氨基酸，例如甲硫氨酸，其被认为与过渡金属催化剂会导致问题。
催化剂循环意味着优选地回收和再利用催化剂，特别是在从反应混合物中去除产品后，再利用回收的催化剂。根据本发明的一方面，从反应溶液中再生催化剂可以通过化学转化成中间体而进行，从所述中间体可以随后(根据需要在下一个单独的步骤中)再生和再利用活性催化剂。根据本发明，催化剂被分离、回收和随后被再利用。
根据优选的实施方式，以连续的方式制备氨基酸。一种尤其优选的方法是涉及甲硫氨酸的制备。
根据本发明的方法包括以下步骤
a)在有过渡金属催化剂、一氧化碳和氢的存在下，醛与羧酸酰胺的酰氨基羰基化反应，生成N-酰基氨基酸；b)从反应混合物中回收形成的N-酰基氨基酸；和c)在水介质中水解所述的N-酰基氨基酸以获得相应的氨基酸；和d)在分离所述N-酰基氨基酸后，任选地在补充损失的溶剂和消耗的催化剂之后，将步骤a)的包括催化剂和溶剂的剩余的反应混合物供至酰氨基羰基化步骤a)中以再利用步骤a)的剩余的反应混合物；和e)在一个优选的情形中，水解形成的羧酸与氨的反应可再生用于步骤a)中的羧酸酰胺。
对于合成甲硫氨酸的优选情形，其整个过程如
图1所示。从图1明显看出，所需的原料是醛，对于如图1所示的甲硫氨酸合成的情况中，原料是3-(甲硫基)丙醛、一氧化碳和氨。所述氨以用于步骤a)中的乙酰胺的形式传递到反应中，并具有氮的载体的功能。水解步骤中形成的乙酸通过与氨的反应和随后的脱水再转化为乙酰胺。
发生在步骤c)的水解反应为本领域技术人员所知，例如，在专利申请WO 02/14260中公开。酰胺的再生反应步骤的细节可以从EP 919539 A1中获得。
在第一步骤中，醛和酰胺在惰性气氛下，在溶剂中混合。醛和酰胺的摩尔比可以在1∶1-1∶5的范围，优选在1∶1-1∶1.5的范围。
适合的和优选的溶剂是两极的和非质子的，其实例是砜、二甲基亚砜；酯，如乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸丁酯；酮，如丙酮或甲基异丁基酮；醚，如四氢呋喃、二烷、甲基叔丁基醚、二异丙基醚；酰胺，如二甲基乙酰胺、DMF和N-甲基吡咯烷；芳香族，如甲苯；腈类，如乙腈；和羧酸。
催化剂优选地由理想的钴前体与一氧化碳和氢在单独的反应容器中预形成。相对于反应的醛，活性催化剂的优选量在0.1摩尔％-5摩尔％的范围，尤其优选在1摩尔％-2摩尔％的范围。可以使用宽范围的催化剂，其或者作为预先形成的羰基或者就地形成，包括如下金属Fe、Co、Ni、Ru、Rh、Pd、Ir或Pt的过渡金属化合物。优选的是Co、Pd或Rh的化合物，尤其优选的是钴的化合物。当钴被用作催化剂中的金属时，杂环原子特别是硫在起始的醛中的存在不会负面地影响产率。
对于步骤a)，酰氨基羰基化反应，酰胺和醛的溶液被供入抗压容器中，所述容器或者用一氧化碳或者用合成气加压，取决于所用的催化剂。当使用基于钯的催化剂时，优选使用一氧化碳。在使用基于其它过渡金属的催化剂时，优选使用合成气。
在使用一氧化碳的情形中，压力的优选范围为20-130bar(20,000-130,000hPa)；在使用合成气的情形中，压力的优选范围为20-200bar(20,000-200,000hPa)，尤其优选80-130bar(80,000-130,000hPa)。
可以使用H2/CO比率为1∶1-1∶9的合成气，其中比率优选为1∶8-1∶9。反应中压力保持恒定。
在加压完成后，容器被加热到温度为40℃-150℃的范围，优选60℃-120℃，更加优选为60℃-80℃。
在整个反应过程中，搅动反应溶液，优选通过搅拌使得最大量的气体吸收到溶液中。
根据本发明方法的一个优选实施方式，起始酰胺和催化剂的溶液被加入至压力容器中的有机溶剂。在加压至上述的压力和加热至上述的温度后，在反应过程中，通过泵以恒定的线性的或更优选的非线性速率将醛起始原料供至压力容器中。以这种方式，反应的选择性可以增加，不需要的副产物的量也可以减小。
耗时20分钟到6个小时的反应结束后，或者如果连续地进行反应，在反应的平均停留时间后，将反应溶液冷却到10℃-40℃，优选20℃-30℃，并减压到4-8bar。形成的N-酰基氨基酸从溶液中沉淀并通过过滤去除。
然后，通过用于反应的溶剂在压力4-6bar下洗涤N-酰基氨基酸滤饼去除活性催化剂的残留。然后，将这些包含活性催化剂残留的洗涤物循环到最初的压力容器中，由此避免对活性催化剂的破坏并再生活性催化剂。需要记住的是催化剂的活性形式是挥发性的，因此其量在减压中可能损失。为了避免这种影响，将减压时排出的气体在再加压后返回至压力容器。在N-酰基氨基酸如上所述从所述反应溶液中去除后，将反应溶液中溶解的催化剂循环到所述的容器中。为了防止废催化剂的富集，丢弃该溶液的一部分，并用新鲜的溶剂和新鲜的羰基钴催化剂替换。实验表明活性损失不超过10-15％。
在通过干燥去除溶剂的最后痕量后，N-酰基氨基酸产品被转移到包含水的压力容器中。N-酰基氨基酸在水中的浓度在0.1摩尔％-5摩尔％的范围内。然后加热反应溶液到120℃-180℃的温度范围，优选140℃-160℃。所述方法的更进一步的细节为该领域的技术人员所知，例如WO 02/14260所述。
在反应时间4-6小时后，冷却水溶液到10℃-40℃的温度范围，沉淀氨基酸产品。过滤和干燥后，可获得期望的氨基酸。
在本发明的优选实施方式中，包含水解中形成的羧酸和微量的起始N-酰基氨基酸的滤出液在逆流萃取柱中与不溶于水的有机溶剂混合。优选的有机溶剂是环己酮、丁酮、乙酸乙酯和MIBK，尤其优选MIBK(甲基异丁基酮)。羧酸被转移到有机层中，包含杂质和剩余起始原料的水溶液被返回到水解反应容器中。为了防止不需要的副产物的聚集，以清洗(purge)的方式丢弃所述溶液的一部分。然后，将包含羧酸(尤其是乙酸)的有机溶剂供至第二逆流萃取柱中，其中氨的水溶液被用作逆流。所述反应导致在水相中形成羧酸铵，其经受脱水反应以获得羧酸酰胺。细节为本领域技术人员所知，或者如EP 919 539 A1中所述。从有机层分离有机溶剂，并在干燥后循环到第一萃取柱中。
单个的过程优选地以连接的方式进行，在大规模生产中这是有利的。
下面的实施例旨在描述本发明，而不是限制本发明。
实施例实施例1在100ml实验室高压釜中将3.02g乙酰胺、5.36g 3-(甲硫基)丙醛(97％纯度)和0.342g钴催化剂前体Co2(CO)8溶于50ml乙酸丁酯中。反应器用1∶1的H2/CO合成气加压到130bar(130,000hPa)，然后在搅拌下加热到70℃。反应在搅拌下进行8个小时，然后将反应容器冷却到室温，并释放压力。使用HPLC分析反应混合物给出MMP转化率 100％产率(N-乙酰基甲硫氨酸) 92.2％选择性(N-乙酰基甲硫氨酸)92.2％副产物包括约5％的1，3-二(甲硫基)丙烷通过过滤产品溶液回收N-乙酰基甲硫氨酸产品。用冷的乙酸乙酯洗涤所述固体，并在真空中干燥，得到N-乙酰基甲硫氨酸白色固体。
回收滤出液和洗涤液部分，补充耗费的催化剂数量，并全部供至过程的步骤a)中。
实施例2在100ml实验室高压釜中将3.02g乙酰胺、0.142g钴催化剂前体Co2(CO)8，溶于20ml乙酸乙酯中。反应器用1∶1的H2/CO合成气加压到130bar(130,000hPa)，然后在搅拌下加热到80℃。5分钟后，使用HPLC泵缓慢地加入5.36g MMP(97％)在25ml的乙酸乙酯中的溶液，以0.42ml/min的速率加入该溶液至50％的添加量，以0.21ml/min的速率加入该溶液至75％的添加量，以0.13ml/min的速率加入该溶液至91％的添加量，并以0.08ml/min的速率加入该溶液至100％的添加量。然后，加入5ml乙酸乙酯至反应中，以冲洗泵和加入管线。反应再进行2.5小时，然后冷却反应容器至室温，并释放压力。使用HPLC分析反应混合物给出MMP转化率 96％产率(N-乙酰基甲硫氨酸) 89.9％选择性(N-乙酰基甲硫氨酸)93.6％副产物包括＜1％的N-乙酰基甲硫氨酸乙基酯和约4％的1，3-二(甲硫基)丙烷实施例3根据实施例1形成的N-乙酰基甲硫氨酸被水解为甲硫氨酸，形成的乙酸与氨反应得到乙酰胺。
将6.40g N-乙酰基甲硫氨酸溶解于50.4g水中。将溶液转移至100ml的压力容器中，加热到165℃，并同时搅拌5小时，在此过程中，压力维持恒定为约9bar(9,000hPa)。
冷却到室温后，过滤溶液，在真空下干燥回收的甲硫氨酸。
N-乙酰基甲硫氨酸转化率 93％产率(甲硫氨酸) 90％(60％分离的)产率(乙酸) 92％
用HPLC检测二肽Met-Met和从二个甲硫氨酸分子形成哌嗪二酮的存在(总共＞0.5％)。
包含水解过程中形成的乙酸和微量起始的N-乙酰基氨基酸的滤出液与MIBK在逆流萃取柱中混合。
乙酸被转移到有机层中，包含杂质和剩余的未反应的起始原料的水溶液被返回至水解反应容器中。为了防止不需要的副产物的聚集，以清洗的方式丢弃一部分所述溶液。然后将包含乙酸的有机层供至第二逆流萃取柱中，其中氨的水溶液被用于逆流。所述反应导致羧酸铵的形成，为了获得乙酰胺，使其经受脱水反应，如EP 919 539A1所述。然后，去除MIBK，在干燥后将其循环到第一萃取柱中。
权利要求
1.氨基酸的制备方法，其包括以下反应步骤a)酰氨基羰基化反应，其中，在有机溶剂中，在过渡金属羰基催化剂存在下，醛与酰胺、一氧化碳和氢反应生成N-酰基氨基酸；b)从所述反应混合物中回收所述形成的N-酰基氨基酸；和c)在水介质中水解所述回收的N-酰基氨基酸以获得相应的氨基酸；d)在分离所述N-酰基氨基酸后，任选地在补充损失的溶剂和消耗的催化剂后，将步骤a)的包括催化剂和溶剂的剩余的反应混合物供至酰氨基羰基化步骤a)中而再利用步骤a)的包括催化剂和溶剂的反应混合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述N-酰基氨基酸具有如下通式R1-CH(NH-CO-R2)COOH(I)R1是氢；具有1-10个碳原子，尤其是1-7个碳原子的线性的、支链的或环状的烷基；或者是含有取代基的具有1-10个碳原子，尤其是1-6个碳原子的线性的或支链的烷基，所述取代基是酰氨基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、单烷基酰氨基、二烷基酰氨基、烷氧基、烷硫基、羟基、硫羟基、羧酸或羧酸烷基酯基、或1H-咪唑-、苯基或3’-吲哚基、对羟基苯基或对烷氧基苯基残基，其中，所述烷基(烷氧基)具有1-3个碳原子；R2是氢或具有1-10个碳原子的线性的、支链的或环状的烷基；或者是含有取代基的具有1-10个碳原子的线性的、支链的或环状的烷基，所述取代基是酰氨基、单烷基酰氨基、二烷基酰氨基、羟基、烷氧基、硫烷氧基；或者是取代的或未取代的芳基或苄基，其中，所述取代基可以是羟基、烷氧基、氟、氯、溴或三烷基氨基，其中，所述烷基具有1-3个碳原子。
3.如权利要求1或2所述的方法，其包括再生步骤a)中所用的酰胺的反应步骤，其中a)在分离氨基酸后，萃取通过水解形成的羧酸，并使其与氨水接触；b)分离形成的羧酸铵；和c)使所述羧酸盐经受脱水反应以获得羧酸酰胺；和d)将所述羧酸酰胺供至酰氨基羰基化过程。
4.如前述权利要求的一个或多个所述的方法，其中，通过酰氨基羰基化由3-(甲硫基)丙醛制备甲硫氨酸。
5.如前述权利要求的一个或多个所述的方法，其中，将单个过程连接起来以形成循环体系，并以连续的方式进行。
全文摘要
本发明涉及通过利用酰氨基羰基化反应和再利用催化剂制备氨基酸，例如α氨基酸，特别是甲硫氨酸的一系列过程。
文档编号C07C323/25GK1946683SQ200580012341
公开日2007年4月11日 申请日期2005年5月14日 优先权日2004年6月11日
发明者马丁·海特利, 托马斯·豪斯纳, 克里斯托夫·韦克贝克, 克劳斯·胡特马赫尔, 迪特尔·布斯 申请人:德古萨股份公司