L-α-甲基-3，4-二羟基苯丙氨酸的制备方法
【专利摘要】本发明属于医药化学【技术领域】，具体公开了一种L-α-甲基-3，4-二羟基苯丙氨酸的制备方法。采用藜芦酮、氰化钠、氯化钠、氨气在有机溶剂中反应合成D,L-氨基丙腈；然后拆分D,L-氨基丙腈的盐酸盐水溶液，制得L-氨基丙腈的盐酸盐水溶液，加入盐酸得到L-氨基丙腈的盐酸溶液；在反应釜中加压、升温水解；脱色精制得到L-α-甲基-3，4-二羟基苯丙氨酸成品。本发明母液可回收利用，节约了资源，降低了成本；合成反应在有机溶剂中进行，氨水用量少，对环境污染少；藜芦酮转化率高，拆分效果好，工艺稳定，适合工业化生产。
【专利说明】L-α -甲基-3，4-二羟基苯丙氨酸的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于医药化学【技术领域】，具体涉及一种L-a-甲基-3，4-二羟基苯丙氨酸的制备方法。
【背景技术】
[0002]L-α-甲基-3，4-二羟基苯丙氨酸，又称L-甲基多巴，是一种哺乳动物脱羧酶抑制齐U，具有抗高血压的作用，目前在临床上作为高血压药物使用，对中等程度的原发性和肾性高血压病人有良好的疗效；同时也可作为合成其他手性药物的原料，其结构式如下:
[0003]
【权利要求】
1.一种L-α-甲基-3，4-二羟基苯丙氨酸的制备方法，其特征在于:包括四个步骤: 步骤A:将3，4-二甲氧基苯丙酮、有机溶剂、氰化钠和氯化铵加入反应釜中，通入氨气，各物料之间的质量比为3，4- 二甲氧基苯丙酮:氰化钠:氨气:氯化铵:有机溶剂=1:0.2?0.4:0.3?0.5:0.15?0.25: 5?8，在压力为0.1?0.4Mpa，温度为60?80°C条件下，反应I?2.5小时，制得D，L-氨基丙腈的有机溶液； 步骤B:将稀盐酸和水加入到D，L-氨基丙腈有机溶液中，将有机相分出，得到D，L-氨基丙腈盐酸盐水溶液用于拆分；经拆分剂拆分D，L-氨基丙腈盐酸盐水溶液制得L-氨基丙腈水溶液；将有机溶剂加入到L-氨基丙腈水溶液中，用液碱将L-氨基丙腈游离溶解到有机溶剂中，分出水相，在有机相中加入盐酸，制得L-氨基丙腈盐酸盐的盐酸溶液； 步骤C:将L-氨基丙腈盐酸盐的盐酸溶液在压力为0.05?0.3Mpa，温度为110?140°C条件下反应9?13小时，水解制得L-α-甲基-3，4-二羟基苯丙氨酸的粗品； 步骤D:将L-α -甲基-3，4-二羟基苯丙氨酸粗品在抗氧剂和惰性气体保护下，用纯化水和活性炭，在ρΗ=3.5?4.0下脱色精制，经结晶离心制得L-α -甲基_3，4_ 二羟基苯丙氨酸成品。
2.根据权利要求1所述的L-α -甲基-3,4- 二羟基苯丙氨酸的制备方法，其特征在于:步骤C加压、升温9小时后泄压，蒸馏回收盐酸。
3.根据权利要求1所述的L-α -甲基-3,4- 二羟基苯丙氨酸的制备方法，其特征在于:步骤B中: 所用的盐酸是质量分数 为30%的工业盐酸或回收的盐酸； D, L-氨基丙腈盐酸盐水溶液ρΗ=1.0?2.0 ; 所用的拆分剂为L (+) -2，3- 二羟基丁二酸，拆分步骤为:先加入L (+) -2，3- 二羟基丁二酸，溶解后再加入L(+)-2，3- 二羟基丁二酸拆分剂水溶液；拆分剂水溶液中各物料之间的质量比为:L (+) -2，3- 二羟基丁二酸:水:30%氢氧化钠水溶液=1:2?3:1.5?2.5，拆分剂水溶液pH=3.5?5.5。
4.根据权利要求1所述的L-α-甲基-3，4-二羟基苯丙氨酸的制备方法，其特征在于:步骤C中水解条件控制范围为:釜内压力0.05?0.1Mpa，温度控制在110?115°C保温反应2小时；釜内压力0.1?0.15Mpa，温度控制在115?125°C保温反应2?4小时；釜内压力0.15?0.25Mpa，温度控制在130?140°C保温反应5?7小时。
5.根据权利要求1所述的L-α -甲基-3,4- 二羟基苯丙氨酸的制备方法，其特征在于:步骤D中: 抗氧剂为亚硫酸氢钠，惰性气体为氮气； L-α-甲基-3，4-二羟基苯丙氨酸粗品:亚硫酸氢钠:纯化水:活性炭的质量比为1:0.001?0.003:6?10:0.04?0.08 ;精制脱色温度为95?100°C，时间10?30分钟；结晶离心温度为5?10°C。
6.根据权利要求1所述的L-α-甲基-3，4-二羟基苯丙氨酸的制备方法，其特征在于:步骤A反应结束后，将反应液降温后静置，分出水相回收套用。
7.根据权利要求1所述的L-α-甲基-3，4-二羟基苯丙氨酸的制备方法，其特征在于:步骤B中分出的有机溶剂回收用于步骤A。
8.根据权利要求1所述的L-α-甲基-3，4-二羟基苯丙氨酸的制备方法，其特征在于:步骤C水解前升温回收步骤B中所用到的有机溶剂。
9.根据权利要求1所述的L-α-甲基-3，4-二羟基苯丙氨酸的制备方法，其特征在于:步骤A中所用的有机溶剂为甲苯或二氯甲烷。
10.根据权利要求1所述的L-α -甲基-3，4- 二羟基苯丙氨酸的制备方法，其特征在于:步骤B所用的有机溶 剂为甲苯、二氯甲烷或三氯乙烯。
【文档编号】C07C227/40GK103435507SQ201310406944
【公开日】2013年12月11日 申请日期:2013年9月9日 优先权日:2013年9月9日
【发明者】朱连博, 郑忠辉, 赵帅 申请人:山东新华制药股份有限公司