一种wnt信号通路抑制剂的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种WNT信号通路抑制剂的合成方法，该方法以4-(4-氨基苄基)吗啉和乙氧基丙烯酰氯为起始原料，通过酰胺化、关环反应，再经过卤代反应或与甲磺酰氯反应合成6-(4-吗啉甲基)喹啉-2-甲磺酸酯；然后经叠氮化和还原反应得到6-(4-吗啉甲基)-2-氨基喹啉；以溴丙酮和乙酰乙酸乙酯为原料合成3-乙氧羰基-2,5-己二酮，然后与苯胺通过Paal-Knorr吡咯合成反应得到2,5-二甲基-1-苯基吡咯-3-甲酸乙酯，然后水解得到2,5-二甲基-1-苯基-吡咯-3-甲酸；2,5-二甲基-1-苯基-吡咯-3-甲酸与6-(4-吗啉甲基)-2-氨基喹啉经过酰胺化反应即得。本方法易于操作、简便易得、成本低。
【专利说明】一种WNT信号通路抑制剂的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明属于医药化合物合成领域，具体地说涉及一种WNT信号通路抑制剂VU-WSl 13的合成方法。
【背景技术】
[0002]VU-WSl 13 (式I )是驱虫药Pyrvinium (式II )的结构类似物，是一种WNT信号通路的小分子抑制剂。在胚胎发育和组织的自我更新中，WNT信号控制着细胞的增值、分化和凋亡，因此WNT信号通路的突变常常会引起人类的生理缺陷、癌症及其他的疾病。在体外试验中VU-WS113同pyrvinium —样能够选择性的激活酪蛋白激酶I家族中的成员CKl α，抑
制肿瘤细胞的生长。
[0003]
【权利要求】
1.一种式(I)化合物的合成方法，其特征在于该方法包括如下步骤:
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于该方法包括如下步骤: a)以4-(4-氨基苄基)吗啉和乙氧基丙烯酰氯为起始原料，通过酰胺化和关环反应，得到化合物2 ； b)化合物2经过卤代反应或甲磺酰化反应得到化合物3;其中X为Cl、Br或CH3SO3-； c)化合物3经过叠氮化和还原反应得到化合物5-1； d)以溴丙酮和乙酰乙酸乙酯为原料合成化合物6; e)化合物6与苯胺通过Paal-Knorr批咯合成反应得到化合物7； f )化合物7经水解反应得到化合物8 ； g)化合物8与化合物5-1经过酰胺化反应得到式(I)化合物。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于在步骤a)中，4-(4-氨基苄基)吗啉和乙氧基丙烯酰氯先在有机碱存在下进行酰胺化反应，再在浓硫酸中进行关环反应；其中酰胺化反应中的有机碱选自三乙胺、吡啶或二异丙基乙胺，酰胺化反应溶剂选自三氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃或乙腈，酰胺化反应温度为-30°C~0°C ;所述浓硫酸为质量浓度为70%~98%的硫酸，关环反应温度为30°C~65°C。
4.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于在步骤b)中，化合物2与卤代试剂进行卤代反应或与甲磺酰化试剂进行甲磺酰化反应得到化合物3 ;其中所述卤代试剂选自三溴化磷、三溴氧磷、氯化亚砜或三氯氧磷，所述甲磺酰化试剂为甲磺酰氯；卤代或甲磺酰化反应的溶剂选自三氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃或乙腈，卤代或甲磺酰化反应温度为50°C~85?。
5.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于在步骤c)中，化合物3先在叠氮化试剂作用下进行叠氮化反应，再在还原剂作用下进行还原反应得到化合物5-1 ;其中所述叠氮化试剂为叠氮化钠，叠氮化反应温度为100°C~180°c;所述还原剂选自4与？(1/(:或者SnCl2.2H20，还原反应温度为60V~110°C。
6.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于在步骤d)中，溴丙酮和乙酰乙酸乙酯在碱作用下进行缩合反应，得到化合物6 ;其中缩合反应中的碱为醇钠，进一步为甲醇钠或乙醇钠，反应温度为20°C~30°C。
7.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于在步骤e)中，化合物6与苯胺在催化剂作用下进行Paal-Knorr吡咯合成反应得到化合物7 ;其中所述催化剂为对甲基苯磺酸，反应溶剂为甲苯，反应温度为100°C~115°C。
8.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于在步骤f)中，化合物7在碱作用下进行水解反应得到化合物8 ;其中水解反应中的碱为氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠,水解反应溶剂为甲醇、水或其混合物，水解反应温度为50°C~60°C。
9.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于在步骤g)中，化合物8先在催化剂作用下与酰化试剂进行酰化反应，再与化合物5-1和碱进行胺化反应，得到化合物8 ;其中酰化反应催化剂为DMF，所述酰化试剂为草酰氯或氯化亚砜，酰化反应溶剂为甲苯，酰化反应温度为_5°C~0°C ;胺化反应中的碱为三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺或DMAP，胺化反应溶剂为乙腈、DMF、四氢呋喃或1，2-二氯乙烷，胺化反应温度为20°C~30°C。
10.一种式(III)化合物的合成方法，其特征在于该方法包括如下步骤:以对取代甲基苯胺和乙氧基丙烯酰氯为起始原料，通过酰胺化和关环反应，得到化合物2 ;化合物2经过卤代反应或甲磺酰化反应得到化合物3 ;化合物3经过叠氮化和还原反应得到化合物III ；其反应路线为:
【文档编号】C07D401/12GK103539781SQ201310406902
【公开日】2014年1月29日 申请日期:2013年9月9日 优先权日:2013年9月9日
【发明者】李锐, 王义成, 吉民 申请人:苏州东南药业股份有限公司