一种酪氨酸激酶抑制剂喹唑啉衍生物的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种酪氨酸激酶抑制剂喹唑啉衍生物的制备方法，其包括如下步骤：香草酸在浓硫酸催化剂作用下与醇发生酯化反应得到化合物1，化合物1和1,3-溴氯丙烷在碱作用下反应得化合物2，再经硝化剂硝化得化合物3，进一步在还原剂作用下还原得化合物4，然后在环化剂作用下经环化反应得化合物5；化合物5在氯化试剂和催化剂作用下经氯代反应得化合物6；2-氯-5-硝基苯甲醛在巯基乙酸乙酯关环下得化合物7；化合物7在还原剂作用下得化合物8；化合物8和化合物6反应得到化合物9；化合物9与二乙胺在催化剂作用下反应得到化合物Y-1。本法采用的是价廉易得的香草酸为起始原料，适合工业化大生产，能够显著降低合成成本。
【专利说明】一种酪氨酸激酶抑制剂喹唑啉衍生物的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种属于药物化合物制备【技术领域】，具体涉及到一种酪氨酸激酶抑制剂喹唑啉衍生物5-(7-(3-( 二乙氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-氨基)苯[b]并噻吩-2-甲酸乙酯的制备工艺。
【背景技术】
[0002]本发明涉及一种酪氨酸激酶抑制剂喹唑啉衍生物5-(7-(3-( 二乙氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-氨基)苯[b]并噻吩-2-甲酸乙酯(Y-1)的制备工艺，其结构式
如下:
[0003]
【权利要求】
1.一种式(Y-1)化合物5-(7-(3-( 二乙氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-氨基)苯[b]并噻吩-2-甲酸乙酯的制备方法，其特征在于包括如下步骤:
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于该制备方法包括如下步骤: a)香草酸在浓硫酸催化剂作用下与醇发生酯化反应得到化合物I; b)化合物I和1，3-溴氯丙烷在碱作用下反应得化合物2； c)化合物2经硝化剂硝化得化合物3； d)化合物3在还原剂作用下还原得化合物4； e)化合物4在环化剂作用下经环化反应得化合物5； f)化合物5在氯化试剂和催化剂作用下经氯代反应得化合物6； g)2-氯-5-硝基苯甲醛在环化试剂及碱作用下关环得到化合物7 ； h)化合物7在还原剂作用下得到化合物8； i)化合物6和化合物8反应得到化合物9； j)化合物9与二乙胺在催化剂作用下反应得到化合物Y-1。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于在步骤a中，所述浓硫酸的质量浓度为50%~98%，所述醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、苄醇中的一种或几种；其反应温度为40~210。。。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于在步骤b中，其反应溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或乙腈中的至少一种，所述碱选自无机碱和有机碱中的至少一种；其反应温度为50°C~90°C。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于在步骤c中，其反应溶剂为醋酸、醋酸酐、水、甲醇中的至少一种；所述硝化剂为浓硝酸、浓硝酸与醋酸酐混酸、浓硝酸与浓硫酸混酸中至少一种，其中所述浓硝酸的质量浓度为67%~68%，浓硫酸的质量浓度为98% ;其反应温度为-15°C~60°C。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于在步骤d中，其反应溶剂为甲醇、乙醇、水、冰醋酸、醋酸酐中的至少一种；所述还原剂为铁粉、氯化亚锡、氢气、钯碳或亚硫酸钠；其反应温度为20°C~70°C。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于在步骤e中，所述环化剂为甲酰胺、醋酸甲脒、醋酸已脒、甲酸中的至少一种；其反应温度为78°C~180°C。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于在步骤f中，其反应溶剂为氯化亚砜、三氯甲烷、二氯甲烷中的至少一种，所述氯化试剂为三氯氧磷或氯化亚砜，所述催化剂为N, N-二甲基甲酰胺；其反应温度为30°C~80°C。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于在步骤g中，关环反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，关环反应中的碱选自无机碱和有机碱中的至少一种，所述环化试剂为S8或巯基乙酸乙酯，关环反应温度为-20°C~110°C ;在步骤h中，还原反应溶剂为甲醇、乙醇、水、冰醋酸、醋酸酐中的至少一种；所述还原剂为铁粉、氢氧化氧铁/水合肼、氯化亚锡、氢气、钯碳或亚硫酸钠；还原反应温度为20°C~90°C。
10.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于在步骤i中，其反应溶剂为异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、二甲基亚砜中的至少一种，反应温度为80°C~100°C ;在步骤j中，其反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、二甲基亚砜中的至少一种，所述催化剂为碘化钾或碘化钠，其反应温度为80°C~100°C。
【文档编号】C07D409/12GK103539789SQ201310406667
【公开日】2014年1月29日 申请日期:2013年9月9日 优先权日:2013年9月9日
【发明者】吉民, 杨素勤, 李锐 申请人:苏州东南药业股份有限公司