1-氯-4-苯基丁烷的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种1-氯-4-苯基丁烷的制备方法，其包含下列步骤：在干燥的过量1,4-二氯丁烷中，加入催化剂氯化铝，搅拌下慢慢滴加干燥的苯进行反应，经后处理回收没反应完的原料后减压精馏得产物，本发明的制备方法仅需一步反应即可完成，不需要格氏反应和苯丁醇，成本低，反应条件温和，操作方便，适于工业化。
【专利说明】1-氯-4-苯基丁烷的制备方法【技术领域】
[0001]本发明涉及一种药品中间体的制备方法，特别涉及一种1-氯-4-苯基丁烷的制备方法。
【背景技术】
[0002]1-氣-4-苯基丁烧(l-Chloro-4-phenylbutane),分子式为 CltlH13Cl，分子量为168.66, CAS 号为 4830-93-7，结构式为:
其为无色液体，它是新型抗哮喘药普仑司特的重要中间体。有关它的合成主要有二种方法:
A.格式反应方法，用苯基氯化镁或苄基氯化镁分别与1，4溴氯丁烷或1，3_溴氯丙烷偶合反应合，该法虽然收率高于85%，但成本较高，溶剂四氢呋喃回收后(含水)难以套用，详见有关文献:1.EP1369405 (2003) ； 2.Martin, Ruben; Fuerstner, Alois; AngewandteChemie, International Edition; vol.43; N0.30, p.3955 - 3957, (2004); 3.Xue,Fei; Zhao, Jin; Horj T.S.Andy; Dalton Transactions; vol.42， N0.14， p.5150-5159 (2013)；
B.苯丁醇氯化法，用氯化亚砜或氯化氢等与苯丁醇反应可得到收率60%的
1-氯-4-苯基丁烷。详见有关文献:1.US6342501; (2002) ; 2.DeTar; Weis; Journalof the American Chemical Society; vol.78; p.4296，4300, (1956)。虽然国内多家工厂已小规模工业化生产苯丁醇，但因苯丁醇是多步合成得到，卖价较高，用它来做起始原料合成1_氯_4_苯基丁烧成本很闻。
[0003]普仑司特专利已到期，已在多国生产销售，随着市场份额的增加，国内外对它的关键中间体1-氯-4-苯基丁烷需求也越来越大，因此研究出成本低的合成工艺很有工业价值，文献Ransley, D.L.; Journal of Organic Chemistry; vol.33; p.1517 - 1522(1968)简要报道了苯在三氯化铝催化下与1，4- 二氯丁烷的反应:
U-+ CXJ (1)
该文献并无操作过程，作者指出该反应的主要产物是四氢萘，1-氯-4-苯基丁烷是次要产物。因该反应的原料非常便宜且没反应完的苯和1，4-二氯丁烷可以回收套用，因此，如能将该反应优化，使1-氯-4-苯基丁烷成为主要产物将使它的合成成本大幅降低，因此，需要一种避免采用格氏反应和绕开价贵的苯丁醇的合成路线来制备1-氯-4-苯基丁烷的工艺。
[0004]
【发明内容】
[0005]为了克服上述缺陷，本发明提供了一种克服现有的1-氯-4-苯基丁烷的制备方法中成本闻的问题的1_氯_4_苯基丁烧的制备方法。
[0006]本发明为了解决其技术问题所采用的技术方案是:一种1-氯-4-苯基丁烷的制备方法，其包括以下步骤:在干燥的过量的1，4-二氯丁烷中，加入催化剂氯化铝，搅拌下慢慢将干燥的苯滴加入1，4- 二氯丁烷中进行反应。
[0007]作为本发明的进一步改进，所述的氧化铝为无水氯化铝，无水氯化铝与苯的摩尔比为 0.02-0.1，优选 0.05-0.06。
[0008]作为本发明的进一步改进，其反应温度为0-30 °G，优选0-5°C。
[0009]作为本发明的进一步改进，所述1，4_ 二氯丁烷过量与苯的摩尔比为4-10，优选5-6。
[0010]作为本发明的进一步改进，所述苯的滴加时间为4-8小时，优选5-6小时。
[0011]作为本发明的进一步改进，所述苯滴加完毕后反应时间为5~60分钟，优选8-15分钟。
[0012]作为本发明的进一步改进，所述反应结束后进行下述后处理:在冰水冷却下慢慢加入纯化水，搅拌30分钟后室温静置，分出含氧化铝的水层上层，水洗三次至PH6-7，有机层常压精馏回收少量苯，然后回收集1，4-二氯丁烷，中间馏分为四氢萘，然后水泵抽真空，收集产物1-氯-4-苯基丁烷。
[0013]本发明的有益效果是:本发明的1-氯-4-苯基丁烷的制备方法，即避免采用格氏反应和绕开价贵的苯丁醇的合成路线来制备1-氯-4-苯基丁烷，本发明的制备方法仅需一步反应即可完成，不需要溶剂，考虑回收套用没反应完的原料后收率达71%，成本低，反应条件温和，操作方便，适于工业化。
[0014]
【具体实施方式】
[0015]为了加深对本发明的理解，下面将结合实施例对本发明作进一步详述，该实施例仅用于解释本发明，并不构成对本发明保护范围的限定。
[0016]下述各实施例中，所述的室温是指1(T30°C。
[0017]实施例一:
在一个2000毫升的四口瓶中，投入1，4_ 二氯丁烷(1000g，7.87mol, 6.0eqv.),氮气保护下加无水氯化铝(8.7g，0.065mol, 0.05eqv.)，机械搅拌，冰水冷却，于3&开始滴加苯(102.5g，1.31mol), 5小时加完，然后继续搅拌10分钟，用8分钟滴加150克纯水，搅拌30分钟后室温静置，分出上层(水层，含氯化铝)，水洗三次至pH6~7，有机层常压精馏(塔高100cm)，回收少量苯(21克，经分子筛干燥后可套用，含广2%的1，4_ 二氯丁烷不影响套用，bp.77~80°g)，然后收集第二馏分1，4-二氯丁烷(828克，bp.152~154oC,经分子筛干燥后可套用)，然后收集的馏分为四氢萘(14克，bp.203^206 oC),降温至油浴温度为145 °e左右，接水泵抽真空，收集沸点为12扩136 °C/22mmHg的产物1-氯_4_苯基丁烷162克，收率71%，考虑回收后计算)。
[0018]在该实施例一所述的工艺条件(物料配比、反应温度、滴加方式、反应时间等)下，获得了最高收率71%，如下所述的(实施例二至实施例九)工艺条件的改变不会提高收率，除实施例五的收率也为71%外，其它实施例都会降低收率。
[0019]实施例二:
无水氯化铝17.3g( 0.13mol, 0.1Oeqv.)，其它操作同实施例一，收率69%。
[0020]实施例三:
1，4_ 二氯丁烷500g( 3.94mol，3.0eqv.),其它操作同实施例一，收率64%。
[0021]实施例四:
1，4_ 二氯丁烷666g( 5.24mol，4.0eqv.),其它操作同实施例一，收率67%。
[0022]实施例五: 1，4_ 二氯丁烷1331g( 10.48mol, 8.0eqv.),其它操作同实施例一，收率71%。
[0023]实施例六:
苯的滴加时间为2小时，其它操作同实施例一，收率65%。
[0024]实施例七:
苯的滴加时间为7小时，其它操作同实施例一，收率68%。
[0025]实施例八:
苯滴加完毕后继续搅拌60分钟，其它操作同实施例一，收率64%。
[0026]实施例九:
25 oC滴加苯，其它操作同实施例一，收率67%。
【权利要求】
1.一种1-氯-4-苯基丁烷的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤:在干燥的过量的1，4- 二氯丁烷中，加入催化剂氯化铝，搅拌下慢慢将干燥的苯滴加入1，4- 二氯丁烷中进行反应；反应结束后水洗除氯化铝，常压精馏回收没反应完的苯和1，4-二氯丁烷，然后分馏除副产物，最后减压分馏出产物1-氯-4-苯基丁烷。
2.根据权利要求1所述的1-氯-4-苯基丁烷的制备方法，其特征在于:所述的氧化铝为无水氯化铝，无水氯化铝与苯的摩尔比为0.02-0.1。
3.根据权利要求1所述的1-氯-4-苯基丁烷的制备方法，其特征在于:其反应温度为0-30°Co
4.根据权利要求1所述的1-氯-4-苯基丁烷的制备方法，其特征在于:所述1，4-二氯丁烷过量与苯的摩尔比为4-10。
5.根据权利要求1所述的1-氯-4-苯基丁烷的制备方法，其特征在于:所述苯的滴加时间为4-8小时。
6.根据权利要求1所述的1-氯-4-苯基丁烷的制备方法，其特征在于:所述苯滴加完毕后反应时间为5~60分钟。
7.根据权利要求1所述的1-氯-4-苯基丁烷的制备方法，其特征在于:所述反应结束后进行下述后处理:在冰水冷却下慢慢加入纯化水，搅拌30分钟后室温静置，分出含氯化铝的水层上层，水洗三次至PH6-7，有机层常压精馏回收少量苯，然后回收集1，4-二氯丁烷，中间馏分为四氢萘，然后水 泵抽真空，收集产物1-氯-4-苯基丁烷。
【文档编号】C07C17/266GK103539630SQ201310504958
【公开日】2014年1月29日 申请日期:2013年10月24日 优先权日:2013年10月24日
【发明者】陈发普, 高朋, 何大宇, 吴俊飞 申请人:昆山力田医化科技有限公司