专利名称：一种曲司氯铵合成工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及药品，是一种曲司氯铵合成工艺。
背景技术：
曲司氯铵化学名为氯化-3- 二苯乙醇酰基去甲莨菪烷-8-螺-I-吡咯烷，主要用于治疗各种逼尿肌功能不稳定或逼尿肌功能亢进引起的尿频、尿急和尿失禁药物，曲司氯铵合成工艺目前主要有两类一类是二苯羟乙酸用N，N-羰基二咪唑活化制得中间体二苯基羟乙酰咪唑，去甲托品醇采用乙酰基对N原子进行保护，与中间体二苯基羟乙酰咪唑反应生成酯，然后脱保护，最后和1，4-二氯丁烷反应制得曲司氯铵。
权利要求
1.一种曲司氯铵合成工艺，其特征在于包括下述步骤 ①制备二苯羟乙酰氯取二苯羟乙酸与氯化亚砜置入反应瓶中，反应制取二苯羟乙酰氯，二苯羟乙酸与氯化亚砜的重量比为I :2. 6-3 ； ②制备去甲托品醇将α-托品醇置入高压反应釜中，α-托品醇采用Pd/C催化剂催化氢化脱去甲基，Pd/C催化剂的用量为α -托品醇重量的1% I. 5% ； ③制备氯化(3α -去甲托品醇)_8_螺-I-卩比咯铵盐将去甲托品醇、1，4- 二氯丁烧和三乙胺置入反应瓶中进行反应，其中，去甲托品醇与1，4-二氯丁烷的摩尔配比为3. 3 .3. 6，三乙胺的用量为去甲托品醇的摩尔量的2. 25 2. 27倍，反应后得到氯化(3 α -去甲托品醇)-8-螺-I-吡咯铵盐； ④制备曲司氯铵取二苯羟乙酰氯、氯化(3α -去甲托品醇)-8-螺-I-吡咯铵盐进行缩合得到曲司氯铵，二苯羟乙酰氯与氯化(3 α -去甲托品醇)-8-螺-I-吡咯铵盐的摩尔比为 I. I I. 2:1。
2.根据权利要求I所述的一种曲司氯铵合成工艺，其特征在于步骤②中所述的催化氢化脱去甲基的过程中通过氮气置换，然后通氢气。
3.根据权利要求I所述的一种曲司氯铵合成工艺，其特征在于步骤③中所述的反应温度为45-50°C，反应时间为10小时。
4.根据权利要求I所述的一种曲司氯铵合成工艺，其特征在于步骤④中的缩合过程中，加热回流3小时，降至室温再搅拌3小时。
5.根据权利要求I所述的一种曲司氯铵合成工艺，其特征在于具体步骤如下 ①制备二苯羟乙酰氯将二苯羟乙酸50g、氯化亚砜130g，加入反应瓶中，回流反应5小时，减压回收未反应的SOCl2，然后加入正己烷重结晶，得二苯羟乙酰氯49g ； ②制备去甲托品醇在高压釜中，加入α-托品醇100g，溶于甲醇500mL，加入10%Pd/C.lg、盐酸50g，通氮气置换，然后通氢气至latm，升温至60°C，保温反应2小时，降至室温，卸压后过滤出催化剂，减压蒸干溶剂，得到去甲托品醇33g ； ③制备氯化(3α -去甲托品醇)-8_螺-I-吡咯铵盐在反应瓶中加入去甲托品醇33g，三乙胺60g，I, 4-二氯丁烷120g，在45-50°C下加入乙腈300mL，搅拌反应10小时后，出现白色固体，停止搅拌，过滤，固体用乙腈洗涤，干燥得氯化(3 α -去甲托品醇)-8-螺-I-吡咯铵盐40g ； ④制备曲司氯铵在反应瓶中加入二苯羟乙酰氯50g，乙腈500mL，无水K2CO325g,氯化(3 α -去甲托品醇)-8-螺-I-吡咯铵盐40g，加热回流3小时，降至室温再搅拌3小时，过滤，干燥得白色固体，再用异丙醇用重结晶的方法精制，烘干后得到曲司氯铵50g。
全文摘要
本发明提供了一种曲司氯铵合成工艺，包括下述步骤①制备二苯羟乙酰氯；②制备去甲托品醇；③制备氯化(3α-去甲托品醇)-8-螺-1-吡咯铵盐；④制备曲司氯铵取二苯羟乙酰氯、氯化(3α-去甲托品醇)-8-螺-1-吡咯铵盐进行缩合得到曲司氯铵。本发明的优点在于反应步骤短，原子经济性强，收率高，生产成本低，同时采用Pd/C催化氢化脱去甲基的方法，可使催化剂多次套用，用量少，减少了污染。无繁琐的反应后处理过程等。
文档编号C07D451/00GK102718760SQ20121019415
公开日2012年10月10日 申请日期2012年6月13日 优先权日2012年6月1日
发明者夏艳, 宋伟国, 田梅, 甲宗青, 董良军 申请人:寿光富康制药有限公司