专利名称：一种制备更昔洛韦的方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及一种更昔洛韦的制备方法。
背景技术：
更昔洛韦[化学名9- ( 1，3- 二羟基-2-丙氧甲基)_鸟嘌呤]是核苷类抗病毒药鸟嘌呤核苷的衍生物(结构式如式I所示)，1980年由Syntex Research的JulienVerheyden和John Martin合成，比阿昔洛韦具有更强更广谱的抗病毒作用，是高效、低毒、选择性强的抗病毒化疗剂，在临床上已得到广泛应用。1986年美国Syntex公司获得独家生产经营权。1988年6月首次在英国批准上市，随后，法国、美国、日本、西德、意大利和加拿大等国也相继批准使用。1989年美国FDA正式批准它作为艾滋病并发致盲性巨细胞病毒(CMV)感染的 一线药物。
权利要求
1.一种制备更昔洛韦的方法，其特征在于它包括如下步骤
2.根据权利要求I所述的制备更昔洛韦的方法，其特征在于所述步骤a中1，3_二氯-2-丙醇[2]与多聚甲醛单体的摩尔比是I: f 1:5;加入多聚甲醛后的反应温度为80°C^llO0C ;反应时间为2飞小时；所述的醋酸酐是待前述反应体系冷却到0 °e 40°C后，直接加入到前述反应体系中一步反应制得1，3- 二氯-2-乙酰氧基甲氧基丙烷[4]，所述1，3- 二氯-2-丙醇[2]与醋酸酐的摩尔比是I: f 1:5，所述反应时间为41小时。
3.根据权利要求I所述的制备更昔洛韦的方法，其特征在于所述步骤a的催化剂是按催化剂量使用的无机酸，rs个碳的直链或支链烷基磺酸，6 7个碳的芳香烷基磺酸。
4.根据权利要求I所述的制备更昔洛韦的方法，其特征在于所述步骤b中的1，3-二氯-2-乙酰氧基甲氧基丙烷[4]与无水醋酸钾或无水醋酸钠的摩尔比为1:2 1:6;所述1，3_ 二氯-2-乙酰氧基甲氧基丙烷[4]与醋酸酐的摩尔比为1:0. 2 1:3;所述的反应温度为IOO0C 140oC ;所述的反应时间为18 30小时。
5.根据权利要求I所述的制备更昔洛韦的方法，其特征在于所述步骤b中的催化剂四烷基溴化铵优选为四甲基溴化铵或四丁基溴化铵。
6.根据权利要求I所述的制备更昔洛韦的方法，其特征在于所述步骤b中的有机溶剂是N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜，丙酮，甲醇，乙醇，乙腈或石油醚。
7.根据权利要求I所述的制备更昔洛韦的方法，其特征在于所述步骤c中2，9-双乙酰鸟嘌呤[6]与1，3-二乙酰氧基-2-乙酰氧基甲氧基丙烷[5]的摩尔比是I: f 1:6;所述的反应温度为120°C ^150°C ;所述的反应时间为2飞小时；所述2，9-双乙酰鸟嘌呤[6]与醋酸酐的摩尔比为1:0. 1-1:2。
8.根据权利要求I所述的制备更昔洛韦的方法，其特征在于所述步骤c的催化剂是按催化剂量使用的无机酸，rs个碳的直链或直链烷基磺酸，6 7个碳的芳香烷基磺酸。
9.根据权利要求I所述的制备更昔洛韦的方法，其特征在于所述步骤c中的有机溶剂是N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜，丙酮，甲醇，乙醇，乙腈，石油醚或二氧六环。
全文摘要
本发明涉及一种制备更昔洛韦的方法。它包括如下步骤a.在1,3-二氯-2-丙醇[2]中加入多聚甲醛，在催化剂作用下反应制得半缩甲醛[3]，然后与醋酸酐反应得到1,3-二氯-2-乙酰氧基甲氧基丙烷[4]；b.将1,3-二氯-2-乙酰氧基甲氧基丙烷[4]在有机溶剂介质中，于C1~C20的四烷基溴化铵催化剂和脱水剂醋酸酐存在下，和无水醋酸钾或无水醋酸钠反应制得1,3-二乙酰氧基-2-乙酰氧基甲氧基丙烷[5]；c.将1,3-二乙酰氧基-2-乙酰氧基甲氧基丙烷[5]于有机溶剂介质中，在催化剂和脱水剂醋酸酐作用下与2,9-双乙酰鸟嘌呤[6]缩合反应制得三乙酰更昔洛韦[7]；d.三乙酰更昔洛韦[7]经水解制得更昔洛韦[1]。该制备工艺简单可控，原料利用率高，成本低，制备得到的更昔洛韦产品收率高。
文档编号C07D473/18GK102702199SQ201210193869
公开日2012年10月3日 申请日期2012年6月13日 优先权日2012年6月13日
发明者殷超, 袁观华, 赵静 申请人:湖北葛店人福药业有限责任公司