一种改进的他达拉非制备方法
【专利摘要】本发明属于化学原料药的制备领域，更具体的说涉及一种磷酸二酯酶5抑制剂他达拉非的改进制备方法。具体合成路线如下图所示，以D-色氨酸甲酯盐酸盐和胡椒醛为起始反应物，经Pictet-Spengler环化反应、氯乙酰氯酰化制得中间产物，中间产物不经纯化直接进行后继反应，通过“一锅反应法”制备中间体1-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-2-(氯乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-B]吲哚-3-羧酸甲酯，再经柱层析纯化得到单一的顺式异构体，最终与甲胺盐酸盐在无机碱存在下反应得到他达拉非。
【专利说明】一种改进的他达拉非制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于化学原料药的制备领域，更具体的说涉及一种磷酸二酯酶5抑制剂他达拉非的制备方法。
【背景技术】
[0002]他达拉非(Tadalafil )是一种5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂，由葛兰素史克公司(GSK)最初研发，并随后转让给ICOS公司，后由ICOS和礼来(EliLillv)联合开发， 2003年经FDA批准，作为治疗男性勃起功能障碍(MED)的药物在美国上市。
[0003]目前报道的制备他达拉非的的合成大都是以D-色氨酸甲酯与胡椒醛为原料进行的，存在的差别主要在中间体顺式-(IR，3R)-1-(1, 3-苯并二氧戊环-5-基)-2-(氯乙酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-B]吲哚_3_羧酸甲酯(式D)的制备方法上，由于该中间体的制备方法不同，因此他达拉非合成方法存在如下两种情况:
方法1:
【权利要求】
1.一种改进的他达拉非制备方法，其特征在于:以D-色氨酸甲酯盐酸盐(式A) ^COOMo
2.根据权利要求1所述的他达拉非的制备方法，其特征在于:制备中间体1_(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-2-(氯乙酰基)-2，3,4, 9-四氢-1H-吡啶并[3，4-B]吲哚_3_羧酸甲酯(式C)采用“一锅反应法”，由Pictet-Spengler环化反应制备的中间产物不经分离纯化，直接滴加氯乙酰氯进行酰基化反应。
3.根据权利要求2所述的“一锅反应法”其特征在于:采用的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃等溶剂。
4.根据权利要求2所述的“一锅反应法”其特征在于:反应过程中以三乙胺、吡唆、4-二甲氨基吡啶(DMAP)等单一有机碱或两种以上混合物为催化剂，优选三乙胺与DMAP的混合物。
5.根据权利要求4所述的催化剂三乙胺与DMAP的加入方法，其特征在于:三乙胺、 DMAP与起始原料D-色氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比分别为2:1与0.01:1。
6.根据权利要求1所述的所述的他达拉非的制备方法，其特征在于:由顺式_ (IR, 3R)-1-(1, 3-苯并二氧戍环-5-基)-2-(氯乙酰基)-2，3, 4，9-四氢-1H-批P定并 [3，4-B]吲哚-3-羧酸甲酯(式D)与甲胺盐酸盐在无机碱机碱存在下的反应是在甲醇、乙醇、四氢呋喃等有机溶剂中进型的，优选四氢呋喃。
7.根据权利要求6所述的所述的合成方法，其特征在于:所选用的无机碱，为碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钠等试剂，优选碳酸氢钠。
8.根据权利要求6所述的所述的合成方法，其特征在于:所加入的无机碱与甲酸铵盐酸盐相比应过量，碳酸氢钠与甲酸铵盐酸盐的摩尔比优选(1.5^2.0):1。
【文档编号】C07D471/14GK103554108SQ201310518973
【公开日】2014年2月5日 申请日期:2013年10月29日 优先权日:2013年10月29日
【发明者】陈国祥, 王鹏飞, 吴锡凤, 杨欣怡, 邵凤 申请人:安徽万邦医药科技有限公司