一种四取代烯烃及其吡唑衍生物的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种经由硫代多取代烯烃制备吡唑衍生物和治疗乳腺癌临床药物四取代烯烃(Z)-Tamoxifen的方法。在回流温度下，以易制备、具有结构多样性和多反应中心的α-羰基单硫缩烯酮为原料与亲核试剂肼进行缩合环化反应制备吡唑衍生物；在50℃与钯催化条件下，以α-羰基二硫缩烯酮为原料与芳基硼酸进行偶联反应制备四取代烯烃(Z)-Tamoxifen。与已报道的吡唑衍生物和(Z)-Tamoxifen的制备方法相比较，本发明产物区域选择性和立体选择性好、原料易得、操作简便、制备反应条件温和以及效率高。
【专利说明】一种四取代烯烃及其吡唑衍生物的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种制备吡唑衍生物和治疗乳腺癌临床药物四取代烯烃(Z)-Tamoxifen的方法。在回流温度下，以易制备、具有结构多样性和多反应中心的α-羰基单硫缩烯酮为原料与亲核试剂肼进行缩合环化反应制备吡唑衍生物；在50°C与钯催化条件下，以α -羰基二硫缩烯酮为原料与芳基硼酸进行分步偶联反应制备四取代烯烃(Z)-Tamoxifen。与已报道的吡唑衍生物和(Z)-Tamoxifen的制备方法相比较,本发明产物区域选择性和立体选择性好、原料易得、操作简便、制备反应条件温和以及效率高。
【背景技术】
[0002]吡唑是一类重要的具有潜在生物活性和药用活性的五元N-杂环化合物。其结构单元广泛存在于天然产物和药物分子中，它们作为重要的有机合成结构单元和配体正受到人们的密切关注。研究表明，1，5-二芳基吡唑衍生物是一类重要的环氧化酶-2 抑制剂(Penning, T.D.; Talley, J.J.;Bertenshaw, S.R.; Carter, J.S.J.Med.Chem.1997, 40, 1347)。迄今为止，常用的吡唑衍生物制备方法包括:(I) 1，3_ 二酮与餅的缩合环化反应(Armstrong, A.; Jones, L.H.; Knight, J.D.; Kelsey, R.D.0rg.Lett.2005, 7, 713 ；Heller, S.T.;Natarajan, S.R.0rg.Lett.2006, 8, 2675) ； (2)块经和偶氮化合物的 1，3-偶极环加成反应(Mohanan, K.; Martin, A.R.; Toupet, L.; Smietana,Μ.; Vasseur, J.-J.Angew.Chem.1nt.Ed.2010, 49, 3196 ；0kitsu, T.; Sato, K.; ffada, A.0rg.Lett.2010, 12，3506) ; (3) α，β -不饱和酮与肼的缩合反应(Grotjahn，D.B.; Van, S.; Combs, D.; Lev, D.A.; Schneider, C.; Rideout, M.; Meyer, C.; Hernandez, G.; Me jorado, L.J.0rg.Chem.2002, 67, 9200 ；Bishop, B.C.; Brands, K.M.J.; Gibb, A.D.;Kennedy, D.J.Synthesis2004, 43) ; (4)其它反应(Matsumura, N.;Kunugihara, A.; Yoneda, S.Tetrahedron Lett.1983, 24, 3239 ；ffang, X.-J.; Tan, J.; Grozinger, K.TetrahedronLett.2000，41，4713)。然而，受原料分子结构的限制，上述方法能制备的吡唑衍生物的分子结构也受到了限制，而且所得吡唑衍生物常常是区域异构体的混合物，因此大大限制了所制备吡唑衍生物的应用。本发明利用易制备、具有结构多样性和多反应中心的α-羰基单硫缩烯酮3和肼4发生缩合环化反应，通过调控3中R1和R2取代基以及肼4中R3取代基，高效制备了系列不同结构的吡唑衍生物I。
[0003]Tamoxifen(他莫昔芬)为激素类及抗激素类抗肿瘤药物，顺式(即Z型)构型具有强抗雌激素作用。他莫昔芬进入细胞后可与激素受体竞争结合，形成受体复合物，抑制雌激素发挥作用，从而抑制乳腺癌细胞增殖。(Z) -Tamoxifen—般是由相应的烧烃脱氢(HungarianPatantl78253, 1979)或相应的醇脱水(Nemeth, G.;Kapiller-Dezsofi, R.; Lax, G.; Simig，G.Tetrahedronl996, 52，12821)制备，但是生成产物的立体选择性较差，得到的是(Z)和(E)构型的混合产物,需要多次重结晶才能得到(Z)-Tamoxifen。Miller和Itami应用炔基硅烷的碳金属化反应，分别立体专一'I"生地制备了(Z)-Tamoxifen及其衍生物,但制备路线繁冗(最多九步)，反应条件苛刻，原料难得(Miller, R.B.; Al-Hassan, Μ.1.J.0rg.Chem.1985,50, 2121;Kamei, Τ.; Itami，Κ.; Yoshda, J.Adv.Synth.Catal.2004，346，1824)。本发明利用易制备、具有结构多样性和多反应中心的α -羰基二硫缩烯酮5a和芳基硼酸6a和6b的分步偶联反应，高效制备了(Z)-Tamoxifen(2)。
[0004]
【权利要求】
1.一种四取代烯烃(Z)-Tamoxifen (2)的制备方法，
2.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于: α -羰基二硫缩烯酮5a和中间产物A分别与芳基硼酸6a和6b的反应，其最佳催化剂为 Pd(PPh3)4 和 Pd(PPh3)2Cl2 之一，用量为 5 或 A 的 0.05-0.10 当量； α -羰基二硫缩烯酮5a和中间产物A分别与芳基硼酸6a和6b的反应，其最佳反应用碱为Cs2CO3和K2CO3之一，用量为5或A的1-2当量； α -羰基二硫缩烯酮5a和中间产物A分别与芳基硼酸6a和6b的反应，其最佳反应用铜试剂为CuI和CuTC之一，用量为5或A的1-2当量； α -羰基二硫缩烯酮5a和中间产物A分别与芳基硼酸6a和6b的反应，其最佳反应用配体为(±) BINAP和dppe之一，用量为5或A的0.05-0.10当量； α -羰基二硫缩烯酮5a和中间产物A分别与芳基硼酸6a和6b的反应最好在非质子性溶剂四氢呋喃、1，4-二氧六环和甲苯之一中进行。
3.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于:α-羰基二硫缩烯酮5a和中间产物A分别与芳基硼酸6a和6b反应时，其最优摩尔比皆为1: 1.5 ；5a和A的摩尔浓度为.0.05-1.0M,以 0.1M 最优。
4.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于:α-羰基二硫缩烯酮5a和中间产物A分别与芳基硼酸6a和6b反应时，最佳反应时间是12-24小时。
5.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于:α-羰基二硫缩烯酮5a和中间产物A分别与芳基硼酸6a和6b反应的最佳温度为70-110°C。
6.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于:中间产物B的羰基还原所用最佳还原剂为氢化锂招(LiAlH4),反应在室温四氢呋喃中进行。
7.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于:α-羰基二硫缩烯酮为5a’(即R4=Et(乙基))时，制备(Z)-Tamoxifen的效果最佳；
【文档编号】C07D401/04GK103613541SQ201310518573
【公开日】2014年3月5日 申请日期:2011年1月28日 优先权日:2011年1月28日
【发明者】余正坤, 金伟伟 申请人:中国科学院大连化学物理研究所