一种紫杉烷类化合物的制作方法
【技术领域】：
[0001] 本发明属于药物化学领域，涉及一种新的药物化合物，特别涉及一种紫杉焼类化 合物。
【背景技术】：
[000引 紫杉醇化clitaxel (PTX)，结构如下式：
[0003]
【主权项】
1. 一种紫杉烷类化合物，具有如下通式I的结构：
式中：R1 为-COR6, -COOR6, -CONR7aR7b ; R2为C1-C6烷烃，C1-C6烯烃，取代烃基，杂环，芳香环或取代芳香环； R3 为-OR6, -OCOOR6, -OCOSR6, -OCONR7aR7b ; R4 为-OR6, -OCOOR6, -OCOSR6, -OCONR7aR7b, H ; 其中R6为C1-C6烷烃，C1-C6烯烃，C1-C6炔烃，取代烃基或杂环；R7a， R7b为氢，经基，取代经基或杂环。
2. 如权利要求1所述的化合物，其中， R1选自苯甲酰基，叔丁基氧羰基，Ν，Ν' -二甲基甲酰基； R2选自苯基，
R3 选自 MeO, OCOOCH3, OCON(CH3)2, OCOSC2H5 ; R4 选自 MeO, OCOOCH3, OCON(CH3)2, OCOSC2H5, Η。
3. -种紫杉烷类化合物，具有如下通式II的结构：
式中：R1 为-COR6, -COOR6 ; R2为芳香环； R3 为-OR6 ; 其中R6为C1-C6烷烃，C1-C6烯烃，C1-C6炔烃，取代烃基或杂环。
4. 如权利要求3所述的化合物，其中， R1选自苯甲酰基，叔丁基氧羰基； R2选自苯基； R3选自MeO。
5. 如权利要求1~4任一所述的紫杉烷类化合物，选自如下结构的化合物：
6. 如权利要求1~4任一所述的紫杉烷类化合物，其中还包括和这些化合物相关的所 有异构体形式和异构体混合物形式。
7. 如权利要求1~4任一所述的紫杉烷类化合物，必要时可以形成的在药学上可接受 的非毒性的药用盐。
8. 如权利要求1~4任一所述的紫杉烷类化合物，也可以以溶剂化物的形式存在。
9. 含有如权利要求1~4任一所述的紫杉烷类化合物，或其药用盐或其溶剂化物作为 活性成分的抗肿瘤药物组合物。
10. 如权利要求8的药物组合物，其中所述的紫杉烷类化合物在组合物中的重量比为 0. 01~99. 99%，其余为药物可接受的载体。
11. 如权利要求1~4任一所述的紫杉烷类化合物、药用盐、溶剂化物及其作为活性成 分的组合物在制备口服抗肿瘤药物中的应用。
12. 如权利要求1~4任一所述的紫杉烷类化合物的制备方法，其特征在于，经过以下 步骤： 步骤1，五元环恶唑烷酸侧链前体的合成：采用乙醇酸先后经过苄基保护，叔丁基羰基 保护生成Boc保护的乙醇酸苄酯；不同的取代醛分别与（Sk)-叔丁基亚磺酰胺缩合，生成相 对应的烯胺化合物；Boc保护的乙醇酸苄酯和烯胺化合物在锂盐的作用下进行加成，再经 酸水解，得到重要的手性中间体，该中间体在对甲苯磺酸吡啶盐的催化作用下与1，Γ-(二 甲氧基甲基）对甲氧基苯发生羟醛缩合反应，生成的化合物中的氨基再经不同的取代基进 行取代，最后经过催化氢化得到最终的五元环侧链前体； 步骤2,紫杉烷类母核部分的合成：以10-去乙酰基巴卡亭III为起始原料，首先对C7 位羟基用硅基保护，ClO位羟基进行选择性的取代基保护，ClO位改造完成后，脱去C7位羟 基上的保护基，然后选用合适的取代基改造 C7位，最后得到最终的紫杉烷类母核； 步骤3,紫杉烷类母核部分与五元环恶唑烷酸侧链前体进行酯化反应，生成的产物经酸 水解脱去侧链保护基即得。
13. 如权利要求11所述的紫杉烷类化合物的制备方法，其特征在于，其中， 步骤1中，不同的取代醛包括：C1-C6烃醛，C1-C6取代烃基醛，芳香醛，取代芳香醛，芳 杂醛；对于重要的中间体上的氨基进行取代时所涉及的反应是在碱性条件下，四氢呋喃，二 氯甲烷，二氧六环作为溶剂，室温至-70°C的温度下，与相应的酰氯进行反应；所述的催化 氢化反应是以钯碳，氢氧化钯为催化剂，常压或加压的条件下加入氢气，在醇、四氢呋喃或 二氯甲烷等溶液中进行； 步骤2中，对于C7, ClO位羟基进行取代基保护： ① 当R3, R4为-OR6时，所涉及的反应：先在四氢呋喃或二氯甲烷作为溶剂，室温到〇°C 的条件下，吡啶作为碱的作用下，与对甲苯磺酰氯反应，生成对甲苯磺酰酯，再与格式试剂 反应，生成相应的烃基醚-OR6; ② 当R3, R4为-OCOOR6, -OCONR7aR7b时，所涉及的反应：在碱性条件下，四氢呋喃作为溶 剂，室温至_7〇°C的温度下，与相应的酰氯进行反应； ③ 当R3, R4为-COSR6时，所涉及的反应：四氢呋喃作为溶剂的条件下，室温下，与 Ν，Ν' -羰基二咪唑进行反应，生成的产物再与硫醇进行取代反应； ④ 当R4为氢时，所涉及的反应：C7位羟基与Ν，Ν' -硫羰基咪唑在四氢呋喃溶液中，室 温的条件下生成黄原酸酯；生成的黄原酸酯在二氧六环/四氢呋喃混合溶液中，80~KKTC 的温度下，优选85°C，偶氮二异丁腈作为催化剂，正丁基氢化锡的作用下发生Barton脱氧 自由基反应； ⑤ 当C6, C7位形成双键时，所涉及的反应：C7位羟基与三氟甲磺酸酐在吡啶作为碱，二 氯甲烷溶液中生成磺酸酯C7-0Tf ;该磺酸酯C7-0Tf在KKTC下，二氧六环/四氢呋喃混合 溶液中，1，8-二氮杂二环[5.4.0] 十一碳-7-烯的作用下，发生消除反应，生成C6，C7位双 键结构。
14. 如权利要求12所述的紫杉烷类化合物的制备方法，其特征在于，其中， 步骤1中，所述对得到的重要中间体上的氨基进行取代时所涉及的反应，优选以六 甲基二硅基氨基锂作为碱，四氢呋喃作为溶剂，温度优选-40°C，所述酰氯包括R6COCl, R6OCOCl, R7aR7bNCOCl ;所述催化氢化反应，优选以氢氧化钯作为催化剂，20psi的条件下加入 氢气，优选在醇溶液中进行； 步骤2中，对于C7, ClO位羟基进行取代基保护： ①当R3, R4为-OR6时，优选二氯甲烷作为溶剂，温度为〇°C，所述格式试剂包括R6MgBr ; ② 当R3, R4为-OCOOR6, -OCONR7aR7b时，碱性条件优选六甲基二硅基氨基锂作为碱，温度 优选-40°C，所述酰氯包括 R6OCOCl，R7aR7bNCOCl ; ③ 当R3, R4为-COSR6时，所述硫醇包括R6SH。
【专利摘要】本发明提供一种具有式I及式II结构的紫杉烷类化合物，该类化合物的制备方法，以及该类化合物、其药用盐、溶剂化物及其作为活性成分的组合物在制备口服抗肿瘤药物中的应用。
【IPC分类】A61P35-02, A61P35-00, C07D405-12, C07D305-14, A61K31-4427, A61K31-337
【公开号】CN104650012
【申请号】CN201310595107
【发明人】周微, 景云荣, 王永峰, 王国成
【申请人】天士力控股集团有限公司
【公开日】2015年5月27日
【申请日】2013年11月22日
【公告号】WO2015074605A1