取代杂环的苯并环烯烃及其作为具有镇痛作用的物质的用途的制作方法

专利名称：取代杂环的苯并环烯烃及其作为具有镇痛作用的物质的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式Ⅰ的取代杂环的苯并环烯烃和其可药用的盐。
其中R1代表OH、C1-6-烷氧基或-O-(C3-7)-环烷基；R2代表C1-6-烷基；R3代表C1-6-烷基、-(CH2)1-2-芳基、-(CH2)1-2-杂环基、-CH2-CH=C(R6)2，或-CH2-(C3-7)-环烷基；R4和R5，相互相同或不同，代表H、Cl、F、CF3、C1-6-烷基、OH、C1-6-烷氧基、O-(C3-7)-环烷基、-(CH2)0-2-芳基、-O-(CH2)0-2-芳基、α,β-或β,γ-O-(CH2)1-2-O-、杂环基、α,β-或β,γ-苯并基，它们是未取代的，或被Cl、F、CF3、OH、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基，或-CON(R6R7)单或双取代；R6代表H或C1-6-烷基；R7代表H、C1-6-烷基、-(CH2)0-2-芳基或-CH2-(C3-C7)-环烷基，或R6和R7共同代表(-CH2-)5-7或(-CH2)2-O-(CH2)2-,X代表O、S、SO或SO2，和Y代表-(CH2)1-2-、-CH2-C(CH3)2-或-C(CH3)2-。
本发明也涉及生产它们的方法，以及它们用作为药物。
经典的阿片类如吗啡，对治疗严重或极度严重的疼痛是非常有效的。然而，因为它们所熟知的副作用，如呼吸抑制、呕吐、镇静和顽固性便秘，能产生耐受性，使它们的使用受到限制。另外，它们对神经病的偶发的疼痛无效，例如尤其对癌症患者所经受的疼痛无效。
阿片是通过与受体结合发挥它们的镇痛作用的，该受体位于细胞膜并且是组成称之为G-蛋白-偶联受体家族的一部分。这些受体亚型的生化及药理学特性现在已使人们产生希望，即亚型-特异性阿片可能表现出，例如吗啡的不同的作用和副作用的特性。当吗啡选择性地结合至称之为μ-受体时，该内源性脑啡肽已被鉴定为δ选择性肽。而在同时，进一步的药理学研究已表明它有可能是多种这些阿片受体的亚型，以(μ1、μ2、κ1、κ2、κ3、δ1和δ2)存在。
对于δ-受体-选择物质的生理意义的了解已经由于非-肽类拮抗剂naltrindol的发现从根本上拓宽了。因此在同时也确定了δ-激动剂具有自主的抗感受伤害的潜力。除了动物实验的多样性，对吗啡不再起镇痛效果的癌症患者使用肽的激动剂D-丙氨酸2-D-亮氨酸5-脑啡肽(DADL)也进行了研究。当鞘内给药时，DADL显示出了长效的镇痛效果。
关于它们与“内源性类阿片拮抗剂”缩胆囊肽(CCK)的相互作用，δ-和μ-激动剂有明显区别。
除了这个不同作用方面，δ-激动剂的副作用也不同于μ-激动剂，例如，较低程度的呼吸抑制。这些化合物用作镇痛剂在治疗上是有潜力的，或者，就极一般来说，对通常用δ-阿片受体治疗的所有病理条件具有潜在的用途。
因此本发明最根本的目的是检定出有镇痛作用的物质，其生物效力主要或部分来源于δ-阿片受体。
这些要求已由本发明的取代杂环的苯并环烯烃化合物完成。
本发明涉及通式Ⅰ的取代的杂环苯并环烯烃或其可药用的盐，
其中R1代表OH、C1-6-烷氧基或-O-(C3-7)-环烷基；R2代表C1-6-烷基；R3代表C1-6-烷基、-(CH2)1-2-芳基、-(CH2)1-2-杂环基、-CH2-CH=C(R6)2，或-CH2-(C3-7)-环烷基；R4和R5，各自相同或不同，代表H、Cl、F、CF3、C1-6-烷基、OH、C1-6-烷氧基、O-(C3-7)-环烷基、-(CH2)0-2-芳基、-O-(CH2)0-2-芳基、α,β-或β,γ-O-(CH2)1-2-O-、杂环基、α,β-或β,γ-苯并基，它们是未取代的，或被Cl、F、CF3、OH、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基，或-CON(R6R7)单或双取代；R6代表H或C1-6-烷基；R7代表H、C1-6-烷基、-(CH2)0-2-芳基或-CH2-(C3-C7)-环烷基，或R6和R7一起代表(-CH2-)5-7或(-CH2-)2-O-(CH2)2-,X代表O、S、SO或SO2，和Y代表-(CH2)1-2-、-CH2-C(CH3)2-或-C(CH3)2-。
通式Ⅰ的优选的化合物是那些其中X代表O、S或SO,Y代表-(CH2)1-2和R1至R7具有根据通式Ⅰ定义的意义，或者X代表O,Y代表-(CH2)1-2-和R1至R7具有通式Ⅰ定义的意义，或R4和R5相同或各自独立地，代表-O-(CH2)0-2-芳基，-(CH2)0-2-芳基或杂环基和R1至R3、R6、R7、X和Y具有如上述定义的意义，或R1代表C1-6-烷氧基或O-(C3-7)-环烷基、R4和R5，各自相同或不同代表-(CH2)0-2-芳基或杂环基和R2、R3、R6、R7、X和Y具有如上述定义的意义，或R1代表OH或C1-6-烷氧基和R2至R7,X和Y具有如上述详细定义的意义，或Y代表-(CH2)1-2-,R2代表C1-6-烷基，和X,R1和R3至R7具有根据通式Ⅰ定义的意义，或Y代表-(CH2)1-2-,R1代表OH或C1-6-烷氧基，R2和R3代表C1-6-烷基，和X和R4至R7具有根据通式Ⅰ定义的意义，或
Y代表-(CH2)1-2-,R1代表OH,R2和R3代表C1-6-烷基，X代表O和R4至R7具有根据通式Ⅰ定义的意义。
本发明中，表述语“C1-6-烷基”表示包含有1-6个碳原子的直链或支链的烃基。其实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基和正己基。
在本

发明内容
中，表述语“C1-6-烷氧基”表示如上述定义的含1-6个碳原子的直链或支链的烃基，它们通过氧原子键连。
在本

发明内容
中，“芳基”为苯基，它未被取代或被OH、F、Cl、CF3、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C3-7-环烷基、C2-6-亚烷基、杂环基或苯基基团一次或多次取代。该表述也可以任意地表示萘基。
在本发明的内容中，应理解表述语“杂环基”是指衍生自5-或6-元环的，饱和的或不饱和的杂环化合物的基团，它可任意地与芳基系统相稠合，并且它含有选自氮、氧和/或硫一组中的1至2个杂原子。
衍生自饱和杂环基基团的实例化合物包括1,4-二噁烷、四氢呋喃、1,2-氧硫杂环茂烷、吡咯烷和哌嗪。
在本发明的内容中，包含非饱和杂环基的实例基团包含那些衍生自噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、1,3-噻唑、噁唑、异噁唑、咪唑、吡唑、γ-吡喃、γ-噻喃、pyradizine。吡嗪、1,4-噻嗪、喹啉、异喹啉和喹唑啉。
在本发明的内容中，表述“硅烷基化合物”应理解为那些衍生自用作羟基官能团保护基的三烷基，三芳基甲硅烷基或二芳基烷基硅烷基基团。实例包括三乙基甲硅烷基、三丙基甲硅烷基，二甲基苯基甲硅烷基，二叔丁基苯基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，二甲基异丙基甲硅烷基，二乙基异丙基甲硅烷基，二甲基己基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，三苄基甲硅烷基，三-对-二甲苯基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，二苯基-甲基甲硅烷基或丙基-二苯基甲硅烷基基团。
本发明也涉及制备通式(Ⅰ)的取代杂环的苯并环烯烃的方法，其特征是通过将通式Ⅱ的叔醇，

(Ⅱ式中R1至R7,X和Y有如在通式Ⅰ中同样的意义)，与一半浓缩的或浓缩的有机或无机酸(最优选地是甲酸和盐酸，)在温度0℃和100℃之间，优选地是+50℃反应，其中通式Ⅱ的叔醇是通过通式Ⅲ的曼尼氏碱与具如下通式Ⅳ的有机金属化合物反应，

式Ⅲ中，R2,R3,X和Y有如在通式Ⅰ中同样的意义，R8如R4所定义，和R9如R5所定义，除了存在的任一羟基是以苄氧基或硅烷氧基团保护的形式存在的之外，具有式Ⅳ的有机金属化合物中，

其中Z代表MgCl、MgBr、MgI或Li和R10具有如R1的意义，除了存在的任一羟基是以苄氧基或硅烷氧基团保护的形式存在之外，如叔丁二苯基甲硅烷氧基，生成式Ⅱa的化合物，

然后将通式Ⅱa化合物转变成通式Ⅱ的化合物。
化合物Ⅲ和Ⅳ的反应于温度介于-70℃和+60℃之间在例如乙醚和/或四氢呋喃的脂肪醚中进行。式Ⅳ化合物，其中Z代表锂原子，可从式Ⅳ化合物(其中Z代表Br或I)通过例如用正丁基锂在正己烷溶液中进行卤素-锂交换而获得。
将式Ⅱa的化合物反应生成式Ⅱ的化合物有多种可行的方法，取决于R8,R9和R10。
如果R8、R9和/或R10代表苄氧基团，则反应可利用催化活化的氢进行还原性脱苄基反应，其中用作催化剂的铂或钯吸附支持物如活性碳上。反应在溶剂中如乙酸或C1-4烷基醇中，于1至100巴的压力以及+20℃至100℃的温度下进行，其中优选地用化合物Ⅱa的一种盐的形式。
如果R9和/或R10表示一个硅烷氧基团，则除去保护基是在-20℃，于一种惰性溶剂如四氢呋喃，二噁烷或乙醚中，将式Ⅱa相应的化合物与氟化四正丁基铵反应或用氯化氢甲醇的溶液处理来进行。
如果在式Ⅱa化合物中R8、R9和/或R10为甲氧基基团，则式Ⅱ化合物(其中R1代表羟基基团)可以在温度介于60℃和130℃之间，与氢化二异丁基铝在芳香烃如甲苯中反应而制得，也可直接通过与溴化氢在冰醋酸的溶液或与浓氢溴酸在回流加热下与Ⅱa反应得到式Ⅰ的类似化合物。
也可以按如上所述，通过将式Ⅰ的化合物(其中R1和/或R4或R5代表甲氧基)，与氢化二异丁基铝反应，得到式Ⅰ的化合物，其中R1和/或R4或R5类似地含有OH。通过在温度介于20℃和50℃之间与甲磺酸/甲硫氨酸反应，这也是可行的。
式Ⅰ的化合物(其中X代表SO或SO2基团)，可以从式Ⅰ化合物(其中X代表硫原子)，通过在20℃和+60℃温度之间，用过氧化氢(在水中重量比30％)和以醋酸为溶剂加以制备。
可将式Ⅰ的化合物以已知的方式，用生理学上相匹配的酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸和/或天冬氨酸，转化成它们的盐。盐的形成优选在溶剂中如乙醚、二异丙基醚、乙酸的烷基酯，丙酮和/或2-丁基酮中进行。三甲基氯硅烷在水溶液中是尤其适合的生产盐酸盐。
实施例以下实施例目的在于提供本发明的更详细的解释。
硅胶60(0.040-0.063mm)由E.Merck,Darmstadt提供，用作柱层析的固定相。
用E.Merck,Darmstadt提供的已制备成的硅胶60F254板进行薄层色谱研究。
所有色谱研究的流动相的混合比例总是以体积/体积给出。
表述语Tris-HCl表示三-(羟甲基)-氨基甲烷盐酸盐。
(w/v)=重量/体积实施例13-(4-二甲基氨基甲基-2,3-二氢-苯并[b]噻庚英-5-基)-苯酚盐酸盐第一步(RS)-4-二甲基氨基甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b]噻庚英-5-酮盐酸盐将32.1g的3,4-二氢-2H-苯并[b]噻庚英-5-酮在320ml乙腈的溶液，用16.9g N,N-二甲基亚甲基亚铵氯化物和三滴乙酰氯处理，并将此混合物在20℃搅拌72小时。然后将反应物用100ml乙醚稀释，并分离出晶体产品，用乙醚洗涤并在40℃真空干燥。得到44.1g(理论产率的90.0％)的标题化合物，为白色晶体形式。熔点183-185℃第二步(4RS,5RS)-5-〔3-叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-苯基〕-4-二甲基氨基甲基-2,3,4,5-四氢-苯并[b]噻庚英-5-醇
-40℃，将32.9g(3-溴苯氧基)-叔丁基-二苯基-硅烷在250ml无水四氢呋喃中在搅拌并在反应通入干燥氮气的同时，逐滴加入50ml的1.6摩尔正丁基锂在正己烷的溶液。加完后，将反应物在-40℃至-30℃再搅拌30分钟，然后向其中滴加入15.1g得自步骤1的游离碱产品在40ml无水四氢呋喃中的溶液。在此温度下将反应物再搅拌4小时，然后通过加入50ml的饱和氯化铵溶液分解。分离有机相，并用乙酸乙酯萃取水相两次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤并用硫酸钠干燥。过滤并真空下蒸发溶剂后，留下11.4g(理论产率31.3％)的标题化合物，为无色粘稠油状物。第三步(4RS,5RS)-4-二甲基氨基甲基-5-(3-羟基-苯基)-2,3,4,5-四氢-苯并[b]噻庚英-5-醇在5℃搅拌下，将11.4g得自步骤2的产物在200ml无水四氢呋喃的溶液用22ml的1M氟化四丁基铵的四氢呋喃液滴加处理。加完后，在20℃搅拌反应物3小时，用50ml饱和氯化铵溶液处理，并每次用50ml乙酸乙酯萃取三次。用饱和氯化钠溶液洗涤萃取液，硫酸钠干燥并真空下蒸发浓缩。用乙酸乙酯/甲醇(9/1)为洗脱剂通过柱层析色谱提纯剩余物。得到6g(理论的90.8％)的标题化合物，为白色晶体，熔点188-190℃。第四步3-(4-二甲基氨基甲基-(2,3-二氢-苯并[b]噻庚英-5-基)-苯酚盐酸盐将4.95g来自步骤3的化合物在50ml四氢呋喃的溶液，用150ml 6N盐酸处理，并将此混合物于20℃搅拌48小时然后于60℃搅拌24小时。用氢氧化钠水溶液将反应物碱化并每次用100ml乙酸乙酯萃取三次。将萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥并真空下蒸发浓缩。剩余4.44g(理论的95.0％)的标题化合物的游离碱，为白色固体(熔点217-219℃)，用三甲基氯硅烷/水在含有2-丁酮和四氢呋喃(1/2)的混合溶剂中将其转化成盐酸盐。熔点251-253℃。
实施例2使用在实施例1中所述的方法，但在步骤1中相应的环酮代替3,4-二氢-2H-苯并[b]噻庚英-5-酮，类似地得到如下物质。
2a:3-(8-氯-3-二甲基氨基甲基-2-苯并吡喃-4-基)-苯酚盐酸盐2b:3-(3-二甲基氨基甲基-2H-苯并[b]苯并吡喃-4-基-苯酚盐酸盐熔点232-235℃2c:3-(2-二甲基氨基甲基-3H-4-硫杂菲-1-基)-苯酚盐酸盐熔点246-248.5℃2d:3-(7-二甲氨基甲基-2,3-二氢-6H-1,4,5-三氧杂-菲-8-基)-苯酚盐酸盐熔点229-231℃2e:3-(4-二甲氨基甲基-2,3-二氢-苯并[b]噁庚英-5-基)-苯酚盐酸盐熔点235-237℃2f:3-(3-二甲氨基甲基-6-甲氧基-2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-4-基)-苯酚盐酸盐熔点217-219℃2g:3-(4-二甲氨基甲基-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b]噁庚英-5-基)-苯酚盐酸盐熔点206-208℃2h:3-(4-二甲氨基甲基-8-甲氧基-2,3-二氢苯并[b]噻庚英-5-基)-苯酚盐酸盐熔点232-235℃2i:3-(4-二甲氨基甲基-8-氟-2,3-二氢苯并[b]噻庚英-5-基)-苯酚盐酸盐熔点大于130℃分解2j:3-(4-二甲氨基甲基-8-氟-2,3-二氢苯并[b]噁庚英-5-基)-苯酚盐酸盐熔点245-247℃2k:3-(7-叔丁基-4-二甲氨基甲基-2,3-二氢苯并[b]噁庚英-5-基)-苯酚盐酸盐熔点264-266℃21:3-(7,8-二氯-4-二甲氨基甲基-2,3-二氢苯并[b]噁庚英-5-基)-苯酚盐酸盐熔点219-220℃2m:3-(4-二甲氨基甲基-9-甲氧基-2,3-二氢-苯并[b]噁庚英-5-基)-苯酚盐酸盐熔点194-196℃2n:3-(8-苄氧基-4-二甲氨基甲基-2,3-二氢-苯并[b]噁庚英-5-基)-苯酚盐酸盐熔点234-236℃。
实施例33-(4-二甲氨基甲基-1-氧代-2,3-二氢-1H-1λ4-苯并[b]噻庚英-5-基)-苯酚盐酸盐(消旋体和对映体)将1.74g自实施例1的产物，17ml冰醋酸和1.6ml过氧化氢水溶液(H2O2重量的30％)的混合物于20℃搅拌2小时。此后将反应物用50ml水稀释，并用氢氧化钠水溶液碱化至pH为9。每次用30ml乙酸乙酯将反应物萃取三次。用饱和的氯化钠溶液洗涤合并的萃取液，硫酸钠干燥并真空蒸发浓缩。如实施例1，步骤4中所述，将剩余物转化成盐酸盐，得到1.68g(理论的92.4％)的消旋的标题化合物，为白色晶体，在208-210℃熔化。通过在固定相上进行HPLC，用正己烷/异丙醇/二乙胺(950/50/1)洗脱，得到提纯的对映体。
实施例43-(4-二甲氨基甲基-1,1-二氧代-2,3-二氢-1H-1λ6-苯并[b]噻庚英-5-基)-苯酚盐酸盐于45℃将0.91g得自实施例3的产物在4.5ml冰醋酸与0.5ml过氧化氢的水溶液(H2O2占重量30％)搅拌24小时。如实施例2所述进行后处理之后，用乙酸乙酯/甲醇(5/1)为洗脱剂，将粗产物用柱层析色谱纯化，并将纯化的物质转化成盐酸盐，得到0.67g(理论的70.3％)白色晶体状的标题化合物，在263-266℃熔化。
实施例53-(3-二甲氨基甲基-2H-1,2-苯并硫吡喃-4-基)-苯酚盐酸盐第一步(3RS,4RS)-3-二甲氨基甲基-4-(3-甲氧基-苯基)-二氢苯并噻喃-4-醇从0.73g镁屑和5.61g 1-溴-3-甲氧基-苯在20ml无水四氢呋喃中于微沸下制备相应的格氏试剂。在+5至10℃逐滴向其中加入4.43g(RS)-3-二甲氨基甲基-二氢苯并噻喃-4-酮在10ml无水四氢呋喃的溶液。随后将反应在20℃搅拌6小时并然后用10ml饱和氯化铵溶液将其分解。将反应物用乙醚萃取三次，并将合并的萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤并用硫酸钠干燥。蒸发除去挥发性组分后，将剩余的粗产物用柱层析色谱纯化，以乙酸乙酯为洗脱剂，得到3.68g(理论的55.8％)的标题化合物。第二步3-(3-二甲氨基甲基-2H-1,2-苯并硫吡喃-4-基)-苯酚盐酸盐将3.3g得自步骤1的产物与90ml溴化氢在冰醋酸的溶液(33％HBr)于100℃至110℃搅拌8小时。然后将反应真空下蒸发浓缩并将剩余物溶于100ml水中。用碳酸钠将其碱化并每次用30ml二氯甲烷萃取三次。将萃取液用硫酸钠干燥并蒸发浓缩，并将剩余物用柱层析色谱提纯，以乙酸乙酯为洗脱剂。由此得到标题化合物的碱，用三甲基氯硅烷/水在2-丁酮中将其转化成盐酸盐。产率1.40g(理论的41.7％)。
熔点203-208℃。
实施例6〔4-(3-甲氧基-苯基)-2H-苯并吡喃-3-基甲基〕-二甲基胺第一步(3RS,4RS)-3-二甲氨基甲基-4-3-甲氧基-苯基)-苯并二氢吡喃-4-醇通过如在实施例5，步骤1中的方法，得到3.91g(理论的62.4％)的标题化合物，这包括将4.11g(RS)-3-二甲氨基甲基-1-苯并二氢吡喃-4-酮与从0.73g镁屑和5.61g 1-溴-3-甲氧基苯制得的格氏试剂反应，和类似的纯化。第二步〔4-(3-甲氧基-苯基)-2H-苯并吡喃-3-基甲基〕-二甲基胺将如在实施例1，步骤4中所述，将3.9g得自步骤1的产物在20ml乙醇的溶液与14.5ml 6N盐酸在20℃反应2小时。类似的后处理过程和以乙酸乙酯为洗脱剂用柱层析色谱纯化之后，得到2.1g(理论的57.1％)的标题化合物，为几乎无色的油状物，在4℃固化(熔点68-71℃)。
实施例73-(3-二甲氨基甲基-2H-苯并吡喃-4-基)-苯酚盐酸盐在N2气氛中，将0.59g得自实施例6的产物在10ml甲磺酸中的溶液与0.59g甲硫氨酸反应，于是生成棕色溶液。将该溶液在20℃搅拌1小时然后在冰水中振摇。向其中加于50ml乙酸乙酯，并用碳酸钠水溶液碱化此混合物。分离出有机相，并将水相用每次20ml乙酸乙酯萃取两次。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥并在真空下去除挥发性组分。用乙酸乙酯/甲醇(5/1)将剩余物用柱层析色谱纯化，如在实施例1，步骤4中所述的方法，转化所得的产物成盐酸盐。产率0.26g(理论的48.1％)熔点213-215℃。
实施例83-二甲氨基甲基-4-(3-羟基-苯基)-2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-醇盐酸盐第一步(3RS,4RS)-6-苄氧基-3-二甲氨基甲基-4-(3-羟基-苯基)-2,2-二甲基-苯并二氢吡喃-4-醇盐酸盐通过应用如实施例1，步骤1-3的反应顺序，及其所用的试验，除了使用6-苄氧基-2,2-二甲基苯并吡喃-4-酮代替3,4-二氢-2H-苯并[b]噻庚英-5-酮外，得到标题化合物的游离碱，然后如实施例1，步骤4中所述，将它转化成盐酸盐。熔点142-143℃第二步(3RS,4RS)-3-二甲氨基甲基-4-(3-羟基-苯基)-2,2-二甲基-苯并二氢吡喃-4,6-二醇盐酸盐溶解1.08g得自步骤1的产物于15ml无水甲醇中，用0.11g钯在活性碳(10％Pd)上将其催化氢化。滤除催化剂并真空下蒸发溶剂后，剩余0.83g的标题化合物，足够用于下一步反应。第三步3-二甲氨基甲基-4-(3-羟基-苯基)-2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-醇盐酸盐用20ml 6N盐酸处理0.83g得自步骤2的产物并在20℃搅拌所得溶液2小时。用稀释的氢氧化钠水溶液(pH8-9)碱化反应液并每次用20ml二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取液用硫酸钠干燥并于真空下蒸发浓缩。用乙酸乙酯/甲醇(5/1)为洗脱剂将剩余物用柱层析色谱纯化。用氯三甲基甲硅烷/水在2-丁酮中将产物转化成盐酸盐后，得到0.57g(理论的72.25)的标题化合物，为白色晶体，在195-198℃熔化。
实施例9用在实施例3中所述的方法并用得自实施例2h和2i的产物代替得自实施例1的产物，可类似地得到如下物质9a:3-(4-二甲氨基甲基-8-甲氧基-1-氧代-2,3-二氢-1H-1-2-4-苯并[b]噻庚英-5-基)-苯酚盐酸盐熔点从222℃开始伴随分解9b:3-(4-二甲氨基甲基-8-氟-1-氧代-2,3-二氢-1H-1λ4-苯并[b]噻庚英-5-基)-苯酚盐酸盐熔点从198℃开始伴随分解实施例10应用在实施例4中所述的方法并使用得自实施例9a的产物代替得自实施例3中的产物，类似地得到以下物质3-(4-二甲氨基甲基-8-甲氧基-1,1-二氧代-2,3-二氢-1H-1λ6-苯并[b]噻庚英-5-基)-苯酚盐酸盐熔点253-256℃实施例11应用在实施例7中所述的方法并使用得自实施例2g或2h的产物代替得自实施例6的产物，类似地得到以下物质
11a:4-二甲氨基甲基-5-(3-羟基-苯基)-2,3-二氢-苯并[b]噁庚英-8-醇盐酸盐熔点从103℃开始伴随分解11b:4-二甲氨基甲基-5-(3-羟基-苯基)-2,3-二氢-苯并[b]噻庚英-8-醇盐酸盐熔点从117℃开始伴随分解实施例124-二甲氨基甲基-5-(3-羟基-苯基)-2,3-二氢-苯并[b]噁庚英-7-羧酸-二乙基酰胺盐酸盐第一步7-溴-3,4-二氢-2H-苯并[b]噁庚英-5-酮，为亚乙基缩醛将24.1g 7-溴-3,4-二氢-2H-苯并[b]噁庚英-5-酮，8.5ml 1,2-亚乙基二醇和0.35g对甲苯磺酸单水合物的混合物，在配置有分水器的装置中回流加热24小时。反应的水已被分离后，向反应混合物中加入4g碳酸钾粉末，并于20℃搅拌反应一小时。之后，过滤除去盐并于真空下蒸发浓缩滤液。剩余27g的标题化合物，为棕色油。
第二步5-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b]噁庚英-7-羧酸，为亚乙基缩醛于-50℃在搅拌和反应通氮气的同时，将27g得自步骤1的产物在280ml无水四氢呋喃的溶液逐滴地用62ml的1.6摩尔正丁基锂在正己烷的溶液处理。滴毕，将反应物再搅拌30分钟，然后在-40℃至-50℃向溶液中通入二氧化碳直到达到饱和。将反应物在3小时内温热至20℃，加入50ml饱和氯化铵溶液分解，分离有机相，并将水相每次用50ml乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤并用硫酸钠干燥。将真空下蒸发得到的剩余物以乙酸乙酯为洗脱剂通过柱层析色谱纯化。由此得到16.4g(理论的69.1％)的标题化合物，为油状物。
第三步5-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b]噁庚英-7-羧酸-二乙基酰胺，为亚乙基缩醛，于20℃在N2气氛中，将16.1g得自步骤2的产物的40ml环己烷和25ml亚硫酰氯的溶液搅拌2小时。然后小心地在真空下蒸发挥发性组分。之后将剩余的粗品羧酸酰氯溶解于70ml四氢呋喃中并在搅拌和冰水冷却的同时，将该溶液逐滴加入至8.7ml二乙胺的150ml四氢呋喃的溶液中。此后，在20℃再搅拌反应2小时。抽滤除去固体并彻底地用四氢呋喃洗涤，并于真空下蒸发浓缩滤液。用乙酸乙酯/正己烷(3/1)为洗脱剂，通过柱层析色谱提纯剩余物，得到8.9g(理论的45.5％)的标题化合物，为油状物。
第四步5-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b]噁庚英-7-羧酸-二乙基酰胺于20℃将8.7g得自步骤3的产物，15ml四氢呋喃和30ml 1N盐酸的混合物搅拌20小时。然后将反应物用乙酸乙酯萃取三次。用饱和氯化钠溶液洗涤萃取液，硫酸钠干燥并真空蒸发浓缩。剩留7.37g(理论的98.9％)的标题化合物为微黄，粘稠油状物。
第五步(RS)-4-二甲氨基甲基-5-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b]噁庚英-7-羧酸-二乙基酰胺盐酸盐如在实施例1，步骤1中所述，将7.2g得自步骤4的产物与2.7g的N,N-二甲基亚甲基亚铵氯化物反应。由此得到8.8g(理论的90.1％)的标题化合物，为白色晶体，在178-180℃熔化。
第六步(4RS,5RS)-5-〔3-(叔丁基-二甲基)-硅烷基氧)-苯基〕-4-二甲基-氨基甲基-5-羟基-2,3,4,5-四氢-苯并[b]噁庚英-7-羧酸-二乙基酰胺用在实施例1，步骤2中所述的方法，将9.5g(3-溴苯氧基)-叔丁基-二苯基-硅烷，20.2ml的1.6摩尔正丁基锂在正己烷的溶液和7.8g得自步骤5的产物作为游离碱进行反应。后处理和以乙酸乙酯/甲醇(5/1)柱层析色谱纯化后，得到8.29g(理论的64.3％)的标题化合物，为微黄油状物。
第七步(4RS,5RS)-4-二甲氨基甲基-5-羟基-5-(3-羟基-苯基)-2,3,4,5-四氢-苯并[b]噁庚英-7-羧基-二乙基酰胺在20℃将8.2g的得自步骤6的产物和50ml 6N盐酸搅拌48小时。用氢氧化钠水溶液碱化反应液后，每次用乙酸乙酯30ml将其萃取三次。用饱和氯化钠洗涤萃取液，用硫酸钠干燥并于真空下蒸发浓缩。用乙酸乙酯/甲醇(3/1)为洗脱剂通过柱层析色谱提纯剩余物，给出5.32g(理论的82.8％)的标题化合物。
第八步4-二甲氨基甲基-5-(3-羟基-苯基)-2,3-二氢-苯并[b]噁庚英-7-羧酸-二乙基酰胺盐酸盐将5.6g得自步骤7的产物，为盐酸盐形式，与70ml甲酸在浴温110℃加热并搅拌2小时。冷却后，用氢氧化钠和碳酸钾(pH=9)水溶液将反应物碱化并用二氯甲烷萃取三次。用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥并真空下蒸发浓缩。通过三甲基氯甲硅烷/水的2-丁酮将其处理，从剩余物制备盐酸盐。由此得到4.91g(理论的91.3％)的标题化合物，为白色晶体，从234℃熔化伴随分解。
实施例133-{4-[(甲基-苯乙基-氨基)甲基]-2,3-二氢-苯并[b]噁庚英-5-基}-苯酚盐酸盐第一步(RS)-〔(甲基-苯乙基-氨基)-甲基〕-3,4-二氢-2H-苯并[b]噁庚英-5-酮于100℃将24.4g 3,4-二氢-2H-苯并[b]噁庚英-5-酮，17.2g N-甲基-2-苯乙基胺盐酸盐和3.0g多聚甲醛在200ml冰醋酸的混合物加热3小时。之后真空下蒸发溶剂并将剩余物溶于200ml水中。每次用100ml乙醚将产物萃取三次。用碳酸钾碱化水相并每次用100ml二氯甲烷萃取三次。用饱和氯化钠溶液洗涤萃取液后，用硫酸钠干燥并真空下蒸发浓缩，然后剩留23.9g(理论的77.2％)的标题化合物，为黄色油状物。
最后步骤3-{4-[(甲基-苯乙基-氨基)甲基]-2,3-二氢-苯并[b]噁庚英-5-基}-苯酚盐酸盐用在实施例1，步骤2-4中所述的方法，将得自步骤1的产物进一步反应。从而得到白色晶体的标题化合物，从135℃开始熔化同时分解。
实施例143-{4-[(环丙基-甲基-氨基)-甲基]-2,3-二氢-苯并[b]噁庚英-5-基}-苯酚盐酸盐如在实施例13，步骤1中，使用N-(环丙基甲基)-甲基胺盐酸盐，并进一步通过如实施例1，步骤2-4中所述的方法得到的产物反应，可类似地得到标题化合物，为白色晶体，在216-218℃熔化。δ-阿片受体结合研究测定按本发明的式Ⅰ化合物对δ-阿片受体亲合力的研究，是用脑膜均浆进行的(来自雄性Wistar大鼠的大鼠脑均浆，不包含大脑，脑桥和延髓)，而该受体是镇痛特性的关键先决条件。式Ⅰ选择的化合物是用于检测δ-阿片受体性质的。
为此目的，新鲜制备的大鼠脑是在冰冷却下在50mmoles/lTris-HCl(pH:7.4)均浆化的，并在5000g离心10分钟。滗去和弃去上清液，并重新在50mmoles/l Tris-HCl(pH:7.4)中处理并将膜沉积物均浆化之后，随之在4℃于20,000g下将匀浆液离心20分钟。再一次重复该洗涤步骤。然后，滗去上清液并于冷的50mmoles/lTris-HCl,20％甘油(w/v),0.01％杆菌肽(w/v)(pH7.4)中将膜沉积物匀浆化并分成等分试样冻直到进行测试。
对于受体结合试验，融化等分样品并用结合试验缓冲液以1∶10稀释。
结合试验所用的缓冲液包含50mmoles/l Tris-HCl,5mmoles/lMgCl(pH7.4)，补充有0.1％(w/v)小牛血清白蛋白。1nmole/l(3H)-2-D-Ala-deltorpin Ⅱ是用做放射配体。在10mmoles/纳络酮存在下测定非特异结合的比例。
将根据本发明的化合物加入至一系列浓度的另一批反应物中并测定从其特异结合位点上置换出的放射活性配体。将相应的三批在37℃孵育90分钟并随后通过用玻璃纤维滤器(GF/B)过滤收集用于测定结合到膜匀浆的放射活性配体。在配置有闪烁器的β-计数器上测量玻璃纤维滤饼的放射活性。
根据质量作用原理采用非线性回归的方法，计算本发明的化合物对δ-阿片受体的亲合力并以IC50表示。表1中给出的K值是±于从三次相互独立试验中的标准偏差的平均值。
权利要求
1．通式Ⅰ的杂环的苯并环烯烃衍生物或其可药用的盐
其中R1代表OH、C1-6-烷氧基或-O-(C3-7)-环烷基；R2代表C1-6-烷基；R3代表C1-6-烷基、-(CH2)1-2-芳基、-(CH2)1-2-杂环基、-CH2-CH=C(R6)2，或-CH2-(C3-7)-环烷基；R4和R5，各自相同或不同，代表H、Cl、F、CF3、C1-6-烷基、OH、C1-6-烷氧基、O-(C3-7)-环烷基、-(CH2)0-2-芳基、α,β-或β,γ-O-(CH2)1-2-O-、-O-(CH2)0-2-芳基、杂环基、α,β-或β,γ-苯并基，它们是未取代的，或被F、Cl、CF3、OH、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基，或-CON(R6R7)单或双取代；R6代表H或C1-6-烷基；R7代表H、C1-6-烷基、-(CH2)0-2-芳基或-CH2-(C3-C7)-环烷基，或R6和R7共同代表(-CH2-)5-7或(-CH2-)2-O-(CH2)2-,X代表O、S、SO或SO2，和Y代表-(CH2)1-2-、-CH2-C(CH3)2-或-C(CH3)2-。
2．根据权利要求1的化合物，其特征在于，X代表O、S或SO,Y代表-(CH2)1-2-和R1至R7具有如权利要求1中的定义。
3．根据权利要求1的化合物，其特征在于，X代表O,Y代表-(CH2)1-2-和R1至R7具有如权利要求1中的定义。
4．根据权利要求1的化合物，其特征在于，R4和R5，各自相同或独立地代表-O-(CH2)0-2-芳基，-(CH2)0-2-芳基或杂环基，和R1至R5、R6、R7、X和Y具有如权利要求1中的定义。
5．根据权利要求1的化合物，其特征在于，R6代表C1-6-烷氧基或O-(C3-7)-环烷基，R4和R5，各自相同或不同，代表-(CH2)0-2-芳基或杂环基，和R2、R3、R6、R7、X和Y具有如权利要求1中的定义。
6．根据权利要求1的化合物，其特征在于，R1代表OH或C1-6-烷氧基和R2至R7,X和Y具有如权利要求1中的定义。
7．根据权利要求1的化合物，其特征在于，Y代表-(CH2)1-2-,R2代表C1-6-烷基，和X、R1和R3至R7具有如权利要求1中的定义。
8．根据权利要求1的化合物，其特征在于，Y代表-(CH2)1-2-,R1代表OH或C1-6-烷氧基，R2和R3代表C1-6-烷基，和X和R4至R7具有根据权利要求1中的定义。
9．根据权利要求1的化合物，其特征在于，Y代表-(CH2)1-2-,R1代表OH,R2和R3代表C16-烷基，X代表O和R4至R7具有根据权利要求1中的定义。
10．一种用于生产通式Ⅰ的杂环的苯并环烯烃衍生物的方法
式Ⅰ中R1至R7,X和Y具有根据权利要求1的定义，该方法的特征在于，通式Ⅱ的三级醇在0℃-100℃温度范围内与酸反应
Ⅱ式中R1至R7,X和Y具有如在式Ⅰ中同样的定义，而通式Ⅱ的三级醇是通过首先通式Ⅲ的曼尼氏碱与通式Ⅳ的有机金属化合物反应，
通式Ⅲ中R2,R3,X和Y具有根据通式Ⅰ的定义，R8如R4所定义，和R9如R5所定义，除了存在的任何羟基功能团是以苄氧基或硅烷氧基的保护形式存在的之外，
式Ⅳ的有机金属的化合物中，Z代表MgCl,MgBr,MgI或Li，和R10有如R1相同的意义，除了可能存在的任何羟基官能团是以苄氧基或硅烷氧基基团保护形式存在以外，生成通式Ⅱa的化合物，
然后再将后者转化成通式Ⅱ的化合物。
11．根据权利要求1的通式Ⅰ的化合物作为药物活性成分的用途。
12．根据权利要求11的用途，其特征在于药物是镇痛剂。
全文摘要
本发明涉及通式Ⅰ的取代的杂环苯并环烯烃或其可药用的盐,涉及它们的制备方法和它们作为镇痛剂的用途。
文档编号C07D313/08GK1221743SQ98125318
公开日1999年7月7日 申请日期1998年12月11日 优先权日1997年12月13日
发明者O·齐默尔, W·恩尔伯格, W·施特拉斯布格, B·-Y·克格尔, C·皮茨 申请人:格吕伦塔尔有限公司