2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基]硫代]-1h-苯并咪唑的制备方法

2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基]硫代]-1h-苯并咪唑的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种雷贝拉唑钠中间体2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑的制备方法。2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑是雷贝拉唑钠合成工艺的关键中间体，本发明技术方案以一步法构建2位的氯甲基，缩短了反应步骤，雷贝拉唑钠关键中间体2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]-甲基]硫代]-1H-苯并咪唑的总收率提高至77.58％，降低了生产成本。
【专利说明】2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑的制备方法
【技术领域】:
[0001]本发明涉及一种雷贝拉唑钠中间体2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3_甲基吡啶-2-基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑的制备方法，属于医药【技术领域】。
【背景技术】:
[0002]雷贝拉唑钠用于治疗十二指肠溃疡与胃溃疡、反流性食管炎等消化系统疾病。由日本卫材公司开发，本品具有起效快、抑酸效果好等特点，临床上被广泛使用。
[0003]2-[[[4-(3_甲氧基丙氧基)-3_甲基吡啶-2-基]甲基]硫代]_1Η_苯并咪唑是雷贝拉唑钠合成工艺的关键中间体，其质量的好坏及制作成本的高低，直接影响到终产品的质量及制作成本。专利 CN1370771A、CN101497605A、EP0268956A2、W02009116072A2 中公
开的该中间体的制备方法，基本上采用如下的合成路线:
[0004]
【权利要求】
1.一种雷贝拉唑钠中间体2_[ [ [4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡唳-2-基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑的制备方法，其特征在于，第一步:碱性条件下，2，3- 二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物与3-甲氧基-1-丙醇反应，制备4- (3-甲氧基丙氧基)-2，3- 二甲基吡啶-N-氧化物，本步骤反应溶剂选自N，N- 二甲基甲酰胺，用碳酸钾控制溶液的碱性，反应温度为120-125°C ；第二步:第一步产物4-(3-甲氧基丙氧基)-2，3_ 二甲基吡啶-N-氧化物溶液在区域选择性催化剂存在下，与自由基引发剂、N-氯代邻苯二甲酰亚胺反应，制备2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-N-氧化物；其中自由基引发剂选自过氧化环己酮、过氧化二苯甲酰、叔丁基过氧化氢、偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈中的一种；区域选择性催化剂:三正丁胺，二异丙基乙胺，三乙胺中的一种，优选三正丁胺?’反应温度:10-50°C ；第三步第二步产物与2-巯基苯并咪唑缩合制备2-[[[4-(3_甲氧基丙氧基)-3-甲基-1-氧基吡啶-2-基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑，用甲醇做溶剂，用氢氧化钠控制溶液碱性;本步骤反应温度为40-50°C ；第四步第三步产物在甲醇溶液中，与活化锌粉、甲酸铵反应，制备2-[[[4-(3_甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]-甲基]硫代]-1H-苯并咪唑；本发明的合成路线如下:
2.权利要求1所述制备方法，其特征在于，第二步反应溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺。
3.权利要求1所述制备方法，其特征在于，第二步反应温度为25-30°C。
4.权利要求1所述制备方法，其特征在于，第二步反应自由基引发剂选自过氧化二苯甲酰。
【文档编号】C07D401/12GK103664886SQ201310692030
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2013年12月6日 优先权日:2013年12月6日
【发明者】鞠传平, 丛日刚, 刘璐, 肖川 申请人:威海迪素制药有限公司, 迪沙药业集团有限公司, 迪沙药业集团山东迪沙药业有限公司