一种以含氟基团修饰的苯环为中心的达比加群酯类似物及其合成方法
【专利摘要】本发明公开一种以含氟基团修饰的苯环为中心的达比加群酯类似物及其合成方法，即以含氟基团的对氨基苯氰类化合物为起始原料，经过系列反应最终合成本发明的一种以含氟基团修饰的苯环为中心的达比加群酯类似物。本发明的一种以含氟基团修饰的苯环为中心的达比加群酯类似物合成方法具有操作简单，所用试剂价廉易得、合成成本相对较低、合成过程中危险性降低，并且各合成步骤产率较高，合成时间短等优点。
【专利说明】—种以含氟基团修饰的苯环为中心的达比加群酯类似物及其合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种以含氟基团修饰的苯环为中心的达比加群酯类似物及其合成方法，属于化学合成领域。
【背景技术】
[0002]直接凝血酶抑制剂达比加群酯(dabigatrau etexilate,商品名为Pradaxa)由德国勃林格殷格翰公司开发，2008年4月在德国和英国率先上市，是一种新型、非肽类、竞争性、可逆的凝血酶抑制剂，口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群，其结构示意图如图1所示。
[0003]达比加群酯的结构示意图如图2所示，达比加群酯是继华法林之后50年第一个上市的新类别口服抗凝血药物，与华法林相比，达比加群酯具有可以口服、起效快、无需特殊用药监测、药物相互作用少等特点，体内、体外试验和临床各项研究均表明本品具有良好的疗效及药动学特性，具有较好的临床应用前景。
[0004]但达比加群酯作为直接凝血剂目前还存在如下缺陷:达比加群酯口服生物利用度较低。与其他各种抗凝药物类似，达比加群酯用于抗凝治疗过程中也不可避免会出现出血现象，尤其在高剂量使用时， 出血发生率更高。
[0005]进一步，由于氟原子具有很大的电负性，将氟原子引入到有机分子中后，往往会使原来分子的电子性质发生很大改变。从分子的水平来看，氟原子的引入，通常会引起分子亲脂性的变化，目标结构静电作用的变化及对一些代谢途径的抑制作用，提高药物的代谢稳定性；改善药物的作用时间；增强药效；消除活性代谢中间体，减少与蛋白的共价结合等。从生理学的水平看，含氟药物和一般的无氟药物相比，具有更好的生物穿透性，有更好的与目标器官作用的选择性，通常会使使用的剂量大大降低。
[0006]目前，达比加群存在生物利用度较低，用于抗凝治疗过程中常出现出血现象，尤其在高剂量使用时，出血发生率更高等的技术问题。并且其制备过程中，关键步骤一般使用易挥发且毒性较大的HC1，NH3等气体，因此制备成本较高，且制备过程的危险性很大，如CN200610082286.8在制备化合物3- ( {2-[(4-咪基-苯亚胺)-亚甲基]_1_亚甲基-1氢-苯并咪唑-5-羰基} - [4-氟苯]-2-亚胺)-丙酸乙酯的过程中，使用了易挥发且毒性较大的HC1，NH3等气体，增大了制备过程的危险性。
【发明内容】
[0007]本发明的目的之一是为了解决上述的达比加群酯生物利用度较低，用于抗凝治疗过程中出现的出血现象，尤其在高剂量使用时，出血发生率更高等的技术问题而提供一种生物利用度高的含氟基团修饰的苯环为中心的达比加群酯类似物。
[0008]本发明的目的之二是为了解决现有技术中含氟的达比加群酯类似物的制备过程中使用易挥发且毒性较大的HC1，NH3等气体从而增加了达比加群酯类似物的制备成本，并且制备过程的危险性增大等技术问题而提供一种安全可靠、合成过程简单、合成成本相对较低的一种以含氟基团修饰的苯环为中心的达比加群酯类似物的合成方法。
[0009]本发明的技术方案
一种以含氟基团修饰的苯环为中心的达比加群酯类似物，其结构式如图3所示，其中Ar为C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤素、硝基、C1-8硫代烷基、C1-8卤代烷基、苯基或杂环基；优选为C1-5烷基、C1-5烷氧基、卤素或杂环基，其中所述的杂环基为吡啶、吡嗪、嘧啶、噻唑、恶唑或喹啉；
R1 为 CF3-、CF3CH2-、CF3CH2O-、CF3O-、F-或 CF3CH2OOC-；
R2为C1-C2tl的烷基或含氣烷基等。
[0010]上述一种以含氟基团修饰的苯环为中心的达比加群酯类似物，其结构式中更优选为Ar为5-甲基-吡啶-2-基，Rl为-F ；R2为-CH30
[0011]上述一种以含氟基团修饰的苯环为中心的达比加群酯类似物的合成方法，即以环上不被取代或被取代的芳基或杂环基团的氨基化合物10为原料，依次经化合物I的合成、化合物2即3-硝基对溴苯甲酸的合成、化合物3即4-氨基-3-硝基苯甲酸的合成、化合物
4即3-硝基-4-氨基苯甲酰氯的合成、化合物5的合成、化合物6的合成、化合物7的合成、化合物8的合成和化合物9的合成等9个步骤，最终得到一种以含氟基团修饰的苯环为中心的达比加群酯类似物。
[0012]上述的一种以含氟基团修饰的苯环为中心的达比加群酯类似物的合成方法，其合成过程具体包括如下步骤:
(1)、化合物I的合成
将环上不被取代或被取代的芳基或杂环基团的氨基化合物10和丙烯酸乙酯溶于甲苯中，控制温度为100°c下反应6-24h得到反应液I经减压浓缩、硅胶柱层析纯化，即得到红褐色固体状的化合物I ;
上述反应中所用的环上不被取代或被取代的芳基或杂环基团的氨基化合物10和丙烯酸乙酯按摩尔比计算，即环上不被取代或被取代的芳基或杂环基团的氨基化合物10:丙烯酸乙酯为1:1~2优选为1:1.8;
(2)、化合物2即3-硝基对溴苯甲酸的合成
冰浴下，向对溴苯甲酸中控制滴加速率为3~4mL/min先滴加98%浓硫酸，升温至室温后，再控制滴加速率为2mL/min滴加体积比为1:1的98%浓硫酸与65~68%浓硝酸组成的混酸，然后于60°C下搅拌反应4-6h，得反应液2倒入冰块中冷却后，抽滤，所得的滤饼水洗至中性，粗品用水重结晶后得到淡黄色的化合物2即3-硝基对溴苯甲酸；
上述所用的对溴苯甲酸、浓度为98%的浓硫酸、浓度为65~68%的浓硝酸和浓度为98%的浓硫酸组成的混酸的量，按对溴苯甲酸:浓硫酸:浓度为65~68%的浓硝酸和浓度为98%的浓硫酸组成的混酸为Imol:500mL:200mL的比例计算；
(3)、化合物3即4-氨基-3-硝基苯甲酸的合成
将步骤(2)所得的化合物2即3-硝基对溴苯甲酸溶于甲胺或乙胺的水溶液中，搅拌加热回流反应5-8h，得到反应液3用冰乙酸调至pH为4~5时析出黄色固体，抽滤，所得的滤饼干燥后得到黄色固体化合物3即4-氨基-3-硝基苯甲酸；
上述反应所用的化合物2即3-硝基对溴苯甲酸与甲胺或乙胺的量按摩尔比计算，即化合物2即3-硝基对溴苯甲酸:甲胺或乙胺为1:5~20，优选为1:17.3 ;
(4)、化合物4即4-氨基-3-硝基苯甲酰氯的合成
将步骤(3)所得的化合物3即4-氨基-3-硝基苯甲酸溶于甲苯中，然后加入氯化亚砜和N，N- 二甲基甲酰胺(DMF)，控制温度为80~85°C下反应3_8h得到反应液4再控制温度为60~65°C，压力为0.09-0.1MPa下进行减压浓缩后所得黄色固体即为化合物4即4-氨基-3-硝基苯甲酰氯；
上述反应过程中所用的化合物3即4-氨基-3-硝基苯甲酸、甲苯、氯化亚砜和DMF的量按化合物3即4-氨基-3-硝基苯甲酸:甲苯:氯化亚砜:DMF为lmol:2~4L:2~5mol:0.01 ~0.05L 的比例计算，优选为 lmol:2.1L:4.69mol:0.035L;
(5)、化合物5的合成
将步骤(1)所得的化合物I和三乙胺溶于二氯甲烷中，然后将步骤(4)所得的化合物4即4-氨基-3-硝基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液滴入其中，滴加完后控制温度为20~25°C下搅拌反应I~5h，得到的反应液5用二氯甲烷萃取，所得的有机层依次经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，所得的滤液在温度为40~45°C，压力为0.09-0.1MPa下减压浓缩、硅胶柱层析 后得黄色固体化合物5;
上述所用的化合物1、三乙胺、二氯甲烷和化合物4即4-氨基-3-硝基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液的量，按化合物1:三乙胺:二氯甲烷:化合物4即4-氨基-3-硝基苯甲酰氯为Imol: 0.5 ~2mol: 2 ~3L:1mol 的比例计算，优选为 lmol: 1.46mol: 2.31L: Imol;
(6)、化合物6的合成
将步骤(5)所得的化合物5溶于无水乙醇中，然后加入10%Pd/C，氮气置换后通入氢气，于回流状态下反应3~6h得到反应液6。过滤，滤液在温度为40~45°C，压力为
0.09-0.1MPa下减压浓缩、剩余物经硅胶柱层析纯化后即得油状物即为化合物6;
上述反应过程中所用的化合物5、10%Pd/C按质量比计算，即化合物5:10%Pd/C为1:
0.3 ~0.5，优选为 I:0.3 ；
(7)、化合物7的合成
冰浴下将含氟基团的对氨基苯氰类化合物2- (4-氰基-2-氟-苯氨基)乙酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，1-羟基苯并三唑溶于由四氢呋喃(THF)和N，N- 二甲基甲酰胺(DMF)组成的混合液中，搅拌30min后升温至20~25 °C，然后将
0.45mol/L的步骤(6)所得的化合物6的四氢呋喃溶液控制滴加速率为2mL/min缓慢滴加入其中，滴加完毕后控制温度为20~25°C行反应12h，得到反应液7 ；
上述反应过程中所用的2- (4-氰基-2-氟-苯氨基)乙酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑、THF和DMF组成的混合液和化合物6的四氢呋喃溶液的量，按2- (4-氰基-2-氟-苯氨基)乙酸:1_乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐:1-羟基苯并三唑:THF和DMF组成的混合溶液:化合物6为1.23mol: 1.23mol: 1.23mol:4.9L: 1.0mol 的比例计算;
上述反应过程所用的THF和DMF组成的混合液中，按体积比计算，即THF =DMF优选为7:
I ;
将上述所得的反应液7蒸去四氢呋喃，所得残余物加入二氯甲烷使其溶解后用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后过滤，所得的滤液在温度为40~45°C，压力为0.09-0.1MPa下减压浓缩，所得的浓缩物加入为其质量10~15倍的冰乙酸，加热回流反应2~3h，得到的反应液8冷却至20~25 °C后用浓氨水调至pH为7~8，搅拌30min后用二氯甲烷萃取，所得二氯甲烷层依次用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后过滤，所得的滤液在温度为40~45°C，压力为0.09-0.1MPa下减压浓缩、硅胶柱层析纯化，即得黄色油状物化合物7 ； (8)、化合物8的合成
将步骤(7)所得的化合物7溶于无水乙醇中，加入盐酸羟胺和N，N- 二异丙基乙胺，回流反应3~5h,得到反应液9 ；
上述反应过程所用的化合物7、盐酸羟胺和N，N- 二异丙基乙胺的量，按摩尔比计算，即化合物7:盐酸羟胺:N，N- 二异丙基乙胺为1:2~3:2~3，优选为1:2:2 ;
上述所得的反应液9减压蒸去乙醇，残余物用醋酸溶解，然后再加入甲酸胺和Pd/C，氮气保护下，回流反应4~8h，得到的反应液10过滤除掉Pd/C，所得的滤液在温度为40~45°C，压力为0.09-0.1MPa下进行减压浓缩，浓缩所得的粗品经硅胶柱进行层析纯化，即得淡黄色固体化合物8 ；
上述反应过程中加入的甲酸胺和Pd/C的量按其相对于化合物7的质量比计算，即化合物 7:甲酸胺:Pd/C 为 1:0.4 ~2:0.2 ~0.8，优选为 1:0.4:0.2 ；
(9)、化合物9的合成
室温下将步骤(8)所得的化合物8溶于按体积比计算即四氢呋喃:水为5:1的比例而组成的四氢呋喃和水的混合液中，加入氢氧化钠或氢氧化钾，然后在温度为20~25°C,转速为500~800r/min下控制滴加速率为1.0 mL/min将氯甲酸正己酯缓慢滴加入其中，滴加完毕继续控制温度为20~25°C反应I~3h，得到的反应液11依次经减压浓缩，硅胶柱层析纯化，即得白色固体状的化合物9，即以含氟基团修饰的苯环为中心的达比加群酯类似物；
上述反应过程所用的化合物8、氢氧化钠或氢氧化钾和氯甲酸正己酯的量，按摩尔比计算，即化合物8:氢氧化钠或氢氧化钾:氯甲酸正己酯为1:2~5:1.2，优选为1:2:1.2。
[0013]本发明的有益效果
本发明的一种以Ar为C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤素、硝基、C1-8硫代烷基、C1-8卤代烷基、苯基或杂环基所取代，并在其基础上进行含氟基团修饰的达比加群酯化合物，由于具有与达比加群酯类似的结构，因此能够有效的与凝血酶的活性位点结合，是一种直接凝血酶抑制剂类化合物。
[0014]进一步，本发明的一种以含氟基团修饰的苯环为中心的达比加群酯化合物，由于含氟基团的加入，使得修饰后的化合物分子的脂溶性得到增加，药物代谢速率降低，因此可以解决达比加群酯生物利用度较低，用于抗凝治疗过程中不可避免会出现出血现象，尤其在高剂量使用时，出血发生率更高的技术问题。
[0015]进一步，本发明的一种以含氟基团修饰的苯环为中心的达比加群酯化合物的合成方法中，特别是其中步骤8中的化合物8的合成使用了固体的盐酸羟胺以及液体的N，N- 二异丙基乙胺或三乙胺等代替了现有技术中的HC1，NH3气体，从而降低了反应的难度以及危险性。因此本发明的合成方法具有操作简单，所用试剂价廉易得、合成成本相对较低，合成过程中危险性降低，并且各合成步骤产率较高，合成时间短等优点。【专利附图】
【附图说明】
[0016]图1、达比加群的结构示意图；
图2、达比加群酯的结构示意图；
图3、一种以含氟基团修饰的苯环为中心的达比加群酯类似物结构示意图；
图4、以含氟基团修饰的苯环为中心的达比加群酯类似物的合成反应过程示意图。
【具体实施方式】
[0017]下面通过具体的实施例并结合附图对本发明进一步进行阐述，但并不限制本发明。
[0018]本发明所用的原料、试剂为市售AR、CP级。
[0019]本发明所得目标产物采用核磁共振仪(Avance I Π 500M,瑞士 Bruker公司)进行检测。
[0020]实施例1
一种以含氟基团修饰的苯环为中心的达比加群酯类似物，即图3中的Ar为-5-甲基-吡唆;Ri为_F ；R2为-CH3,即3-[ [ [2-[ [ [4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]-2-氟-苯基]氨基]甲基]-1 -甲基-LY-苯并咪唑-5-基]羰基]-(5-甲基-批唳_2_基)-氨基]丙酸乙酯。
[0021]上述一种以含氟基团修饰的苯环为中心的达比加群酯类似物，即3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]2-氟-苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](5-甲基-吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的合成方法。即以2-氨基-5-甲基吡啶为原料，经过9步反应合成得到3- [ [ [2- [ [ [4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]2-氟-苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](5-甲基-吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，每步合成反应具体如下:
(I )、化合物I即3-[ (5-甲基-吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的合成在圆底烧瓶中加入环上带取代的芳基或杂环基团的氨基化合物10即2-氨基-5-甲基吡啶(5.4g，50.0mmol)，丙烯酸乙酯(9.0g, 90.0mmol)，甲苯为溶剂(100.0 mL)，100°C下反应24h得到反应液I ;
上述反应中所用的2-氨基-5-甲基吡啶和丙烯酸乙酯按摩尔比计算，即2-氨基-5-甲基吡啶:丙稀酸乙酷为1:1.8 ;
所得的反应液I在温度为50~60°C，压力为0.09~0.1MPa条件下浓缩，浓缩后所得的粗品经硅胶柱进行层析纯化，纯化过程中用乙酸乙酯:石油醚为1:5~1:3作为洗脱剂进行洗脱，收集1:4的流出品，旋干得到红褐色固体化合物I即为3-[ (5-甲基-吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(7.Sg，75%);
(2)、化合物2即3-硝基对溴苯甲酸的合成
冰浴下，控制滴加速率为3~4mL/min向对溴苯甲酸(6.0 g，0.03mol)中缓慢滴加浓度为98%的浓硫酸(15.0mL)，升温至20°C，然后控制滴加速率为2mL/min向其中滴加由浓度为65~68%的浓硝酸(3.0 mL)和浓度为98%的浓硫酸(3.0 mL)组成的混酸，滴加完毕后控温于60°C搅拌反应5h得到反应液2 ；上述反应过程中所用的对溴苯甲酸、浓度为98%的浓硫酸、浓度为65~68%的浓硝酸和浓度为98%的浓硫酸组成的混酸的量，按对溴苯甲酸:浓硫酸:浓度为65~68%的浓硝酸和浓度为98%的浓硫酸组成的混酸为lmol:500mL:200mL计算；
将所得的反应液2倒入IOOmL冰水中，抽滤，所得的滤饼用水洗至中性，抽滤得粗品用水重结晶，得淡黄色针状晶体即为化合物2即3-硝基对溴苯甲酸(5.54g, 75%)；
(3)、化合物3即3-硝基-4-甲氨基苯甲酸的合成
将化合物2即3-硝基对溴苯甲酸(5.73g，0.023mol)溶于质量百分比浓度为40%的甲胺水溶液(50mL，0.398mol)中，搅拌加热回流反应6h得反应液3 ；
上述反应所用的化合物2即3-硝基对溴苯甲酸、质量百分比浓度为40 %的甲胺水溶液的量按摩尔比计算，即化合物2即3-硝基对溴苯甲酸:甲胺为1:17.3 ;
将上述所得的反应液3用冰乙酸调至pH为4~5，析出黄色固体，抽滤，所得的滤饼控制温度为80~85°C干燥后得到黄色固体化合物3即为3-硝基-4-甲氨基苯甲酸(3.32g，68% )；
(4)、化合物4即3-硝基-4-甲氨基 苯甲酰氯的合成
将化合物3即3-硝基-4-甲氨基苯甲酸(2.8g, 14.3mmol)溶于甲苯(30.0mL)中，然后加入氯化亚砜(12.0mL,67mmol)和0.5mL的DMF，控制温度80°C反应3h得到反应液4 ；
上述反应过程中所用的3-硝基-4-甲氨基苯甲酸、甲苯、氯化亚砜和
DMF按摩尔比计算，即3-硝基-4-甲氨基苯甲酸:甲苯:氯化亚砜:DMF为1mmol:
2.1mL: 4.BQmmo1: 0.035mL;
将上述所得的反应液4在温度为60~65°C，压力为0.09~0.1MPa下减压浓缩得黄色固体化合物4即为4-甲氨基-3-硝基苯甲酰氯(2.48g, 81% )；
(5)、化合物5即3-{[(4_甲胺基-3-硝基)苯甲酰基](5-甲基-吡啶-2-基)氨基}丙酸乙酯的合成
将步骤(1)所得的化合物I即3-[(5-甲基-吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(2.70g，
0.013mol)和三乙胺(1.5mL, 0.019mol)溶于二氯甲烷(30.0mL)中，控制滴加速率为3mL/min将步骤(4)所得的化合物4即3-硝基-4-甲氨基苯甲酰氯(2.79g, 0.013mol)的二氯甲烷溶液滴加入其中，滴加完后于控制温度为20~25°C，转速为500~800r/min进行反应2h得到反应液5 ；
上述反应过程中所用的化合物I即3-[ (5-甲基-吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯、三乙胺、二氯甲烷和化合物4即3-硝基-4-甲氨基苯甲酰氯的量，按化合物I即3-[(5_甲基-吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯:三乙胺:二氯甲烷:化合物4即3-硝基-4-甲氨基苯甲酸氯为 lmol: 1.46mol: 2.31L: lmol 计算；
将上述所得的反应液5用二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后过滤，滤液在温度为40~45°C，压力为0.09~0.1MPa下浓缩，浓缩后所得的粗品经硅胶柱层析纯化，纯化过程中用乙酸乙酯:石油醚为1:4~1:2作为洗脱剂进行洗脱，收集洗脱剂为1:2的流出品，旋干黄色固体化合物5即为3- {[ (4-甲胺基-3-硝基)苯甲酰基](5-甲基-吡啶-2-基)氨基}丙酸乙酯(3.7g, 74% );
(6)、化合物6即3-{[(3-氨基-4-甲胺基)苯甲酰基](5-甲基-吡啶-2-基)氨基}丙酸乙酯的合成将化合物5即3- {[ (4-甲胺基-3-硝基)苯甲酰基](5-甲基-吡啶-2-基)氨基}丙酸乙酯(6.96g，0.018mol)溶于50mL无水乙醇中，然后再加入10%Pd/C ( 2.1g )，氮气置换后通入氢气，回流状态下反应约4h得到反应液6 ；
上述反应过程中所用的化合物5即3-{[(4-甲胺基-3-硝基)苯甲酰基](5-甲基-吡啶-2-基)氨基}丙酸乙酯、10%Pd/C的量，按化合物5即3-{[(4-甲胺基-3-硝基)苯甲酰基](5-甲基-吡啶-2-基)氨基}丙酸乙酯:10%Pd/C为1.0g:0.3g计算；
将上述所得的反应液6过滤，滤液在温度为40~45°C，压力为0.09~0.1MPa下进行减压浓缩，浓缩所得的粗品经硅胶柱进行层析纯化，纯化过程中用乙酸乙酯:石油醚为1:2~1:1作为洗脱剂进行洗脱，收集洗脱剂为1:1的流出品，旋干所得油状物化合物6即为3-{ [ (3-氨基-4-甲胺基)苯甲酰基](5-甲基-吡啶-2-基)氨基}丙酸乙酯(4.75g, 74%)；
(7)、化合物7即3-[[[2_[[(4_氰基-2-氟-苯基)氨基]甲基]-1-甲基-\H_苯并咪唑-5-基]羰基](5-甲基-吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的合成
冰浴下将2_ (4_氛基_2_氣-苯氛基)乙酸(3.1g,0.016mol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(3.07g,0.016mol )、1-羟基苯并三唑(2.16g, 0.016mol)溶于由四氢呋喃(THF) (56.0mL)和N，N- 二甲基甲酰胺(DMF) (8.0mL)组成的THF和DMF的混合液中，搅拌30min，然后升温至25°C，控制滴加速率为2mL/min将20mL溶有化合物6即3- {[(3-氨基-4-甲胺基)苯甲酰基](5-甲基-吡啶-2-基)氨基}丙酸乙酯(4.7g，
0.013mol)的四氢呋喃溶液缓慢滴加入其中，滴加完毕后控制温度为25°C下反应12h得到反应液7 ；
上述反应过程中所用的2- (4-氰基-2-氟-苯氨基)乙酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑`、四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺组成的混合液和化合物6即3- { [ (3-氨基-4-甲胺基)苯甲酰基](5-甲基-吡啶-2-基)氨基}丙酸乙酯的四氢呋喃溶液的量，按2- (4-氰基-2-氟-苯氨基)乙酸:1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐:1_羟基苯并三唑:四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺组成的混合液:化合物6即3- { [ (3-氨基-4-甲胺基)苯甲酰基](5-甲基-吡啶-2-基)氨基}丙酸乙酯为 1.23mol: 1.23mol: 1.23mol: 4.9L: 1.0mol 的比例计算;
然后将上述所得的反应液7蒸去四氢呋喃，所得残余物加入二氯甲烷使其溶解，并用饱和盐水洗涤、经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩至干，所得的浓缩物中加入50mL冰乙酸，加热回流反应2h得到反应液8 ；
将上述所得的反应液8冷却至25°C后用质量百分比浓度为25~28%的浓氨水调至溶液PH为7~8，并搅拌30min，所得的溶液用二氯甲烷萃取，饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液在温度为40~45°C，压力为0.09~0.1MPa下浓缩至干，所得的浓缩物经硅胶柱进行层析纯化，纯化过程中用二氯甲烷:甲醇为30:1~20:1作为洗脱剂进行洗脱，收集25:1的流出品，旋干后得黄色油状化合物7即3- [ [ [2- [ [ (4-氰基-2-氟-苯基)氨基]甲基]-1-甲基-LY-苯并咪唑-5-基]羰基](5-甲基-吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(5.35g, 80%)；
(8)、化合物8即3-[[[2_[[(4_脒基-2-氟-苯基)氨基]甲基]-1-甲基-\?-苯并咪唑-5-基]羰基](5-甲基-吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的合成将化合物7即3-[[[2-[[(4-氰基-2-氟-苯基)氨基]甲基]-1-甲基-\H-苯并咪唑-5-基]羰基](5-甲基-吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(5.35 g, 0.01Omol)溶于40.0mL无水乙醇中，加入盐酸羟胺(1.53g, 0.020mol)和三乙胺(3.0mL, 0.020mol),回流反应约3h得到反应液9 ；
上述反应过程所用的化合物7即3- [[ [2- [[ (4-氰基-2-氟-苯基)氨基]甲基]-1-甲基-W-苯并咪唑-5-基]羰基](5-甲基-吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯、盐酸羟胺和三乙胺的量，按化合物7即3_[ [ [2-[ [ (4-氰基-2-氟-苯基)氨基]甲基]-1-甲基-\?-苯并咪唑-5-基]羰基] (5-甲基-吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯:盐酸羟胺:三乙胺的摩尔比为1:2:2 ;
上述所得的反应液9减压蒸去乙醇，残余物用20.0mL醋酸溶解，然后再加入甲酸胺(2.14g)和Pd/C (1.07 g)，氮气保护下，回流反应约5h得到反应液10 ;
上述反应过程中加入的甲酸胺和Pd/C的按其与化合物7即3-[[[2-[[(4_氰基-2-氟-苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1"-苯并咪唑-5-基]羰基](5-甲基-吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的质量比计算，即化合物7即3-[ [ [2-[ [ (4-氰基-2-氟-苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1"-苯并咪唑-5-基]羰基](5-甲基-吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯:甲酸胺:Pd/C为1.0:0.4:0.2 ；
上述所得的反应液10过滤掉Pd/C，滤液在温度为60~65°C，压力为0.09~0.1MPa下进浓缩，浓缩所得的粗品经硅胶柱进行层析纯化，纯化过程中用二氯甲烷:甲醇为20:1~10:1作为洗脱剂进行洗脱，收集10:1的流出品，旋干得淡黄色固体化合物8即3-[[[2-[[(4_脒基-2-氟-苯基)氨基]甲基]-1-甲基-LY-苯并咪唑-5-基]羰基](5-甲基-吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(3.2g, 60% )；
(9 )、化合物9即3- [ [ [2- [ [ [4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]-2-氟-苯基]氨基]甲基]-1-甲基-LY-苯并咪唑-5-基]羰基]-(5-甲基-吡啶-2-基)-氨基]丙酸乙酯的合成
将化合物8即3-[[[2-[[(4-脒基-2-氟-苯基)氨基]甲基]-1-甲基-\?-苯并咪唑-5-基]羰基](5-甲基-吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(250mg，0.47mmol)溶于由四氢呋喃(5.0 mL)和水(1.0mL)而组成的四氢呋喃和水的混合液中，加入氢氧化钠(37.6mg,
0.94mmol)，然后在温度为20~25°C，转速500~800r/min下，控制滴加速率为1.0 mL/min将氯甲酸正己酯(92.8 mg, 0.56mmol)加入其中，滴加完毕继续控制温度为20~25°C反应约Ih得到反应液11 ；
上述反应过程所用的化合物8即3- [[ [2- [[ (4-脒基-2-氟-苯基)氨基]甲基]-1-甲基-W-苯并咪唑-5-基]羰基](5-甲基-吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯、氢氧化钠和氯甲酸正己酯的量，按摩尔比计算，即化合物8即3-[ [ [2-[ [ (4-脒基-2-氟-苯基)氨基]甲基]-1-甲基-LY-苯并咪唑-5-基]羰基](5-甲基-吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯:氢氧化钠:氯甲酸正己酯为1.0mol: 2.0mol: 1.2mol ；
将上述所得的反应液11在温度为40~45°C，压力为0.09~0.1MPa条件下进行浓缩，所得的粗品经硅胶柱进行层析纯化，纯化过程中用二氯甲烷:甲醇为40:1~10:1作为洗脱剂进行洗脱，收集20:1的流出品，旋干即得白色固体化合物9 (195.3mg, 63%)。
[0022]上述所得的白色固体状化合物9经核磁共振仪检测，结果如下:1H NMR (DMS0-1/6； 500MHz) δ:0.96 (t, 3H) , 1.3(t, 3H)，2.32 (s, 3H) , 1.29-
1.55 (m, 8H)，2.55 (t, 2H)，3.59 (t, 2H)，3.63 (s, 3H)，4.01 (t, 1H)，4.12 (q,2H), 4.16 (t, 2H) , 4.32 (d, 2H), 6.40 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 7.1 (s, 1H) ,7.2 (d, 1H)7.38 (d, 1H)，7.88 (d, 1H)，7.95 (d, 1H)，8.09 (s, 1H)，8.39 (s, 1H)，8.50 (brs, 1H)，
I1.30 (brs, 1H)。
[0023]上述的检测结果表明，上述所得的白色固体状化合物9，即图3中的结构式中，当Ar为5-甲基-吡唳-2-基,R1为-F ；R2为CH3所表不的3_[ [ [2_[ [ [4_[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]-2-氟-苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1//-苯并咪唑-5-基]羰基]-(5-甲基-吡唳_2_基)-氨基]丙酸乙酯是一致的。
[0024]上述内容仅为本发明构思下的基本说明，而依据本发明的技术方案所作的任何等效变换，均应属于本发明的保护范围。
【权利要求】
1.一种以含氟基团修饰的苯环为中心的达比加群酯类似物，其特征在于其结构式如下:
2.如权利要求1所述的一种以含氟基团修饰的苯环为中心的达比加群酯类似物，其特征在于所述的Ar为C1-5烷基、C1-5烷氧基、卤素或杂环基，其中所述的杂环基为吡啶、批嗪、嘧啶、噻唑、恶唑或喹啉。
3.如权利要求2所述的一种以含氟基团修饰的苯环为中心的达比加群酯类似物，其特征在于所述的Ar为5-甲基-吡啶-2-基，Rl为-F ；R2为_CH3。
4.如权利要求1、2或3所述的一种以含氟基团修饰的苯环为中心的达比加群酯类似物的合成方法，其特征在于具体包括如下步骤: (1)、化合物I的合成 在容器中加入芳基或杂环基团的氨基化合物10和丙烯酸乙酯，甲苯作溶剂，控制温度为100°C下反应24h得到的反应液I依次经减压浓缩、硅胶柱层析纯化，得到化合物I ; 上述反应所用的芳基或杂环基团的氨基化合物10和丙烯酸乙酯，按摩尔比计算，即芳基或杂环类的氨基化合物10:丙烯酸乙酯为1:1~2 ; (2)、化合物2即3-硝基对溴苯甲酸的合成 冰浴下，先向对溴苯甲酸中控制滴加速率为3~4mL/min滴加浓度为98%的浓硫酸后升温至20°C，再控制滴加速率为2mL/min滴加由浓度为65~68%的浓硝酸和浓度为98%的浓硫酸按体积比计算为1:1组成的混酸，然后于60°C搅拌反应4~6h，得到的反应液2倒入冰水中，抽滤，所得的滤饼用水洗至中性，抽滤得粗品用水重结晶，得淡黄色针状晶体化合物2即3-硝基对溴苯甲酸； 上述反应过程中所用的对溴苯甲酸、浓度为98%的浓硫酸、浓度为65~68%的浓硝酸和浓度为98%的浓硫酸组成的混酸的量，按对溴苯甲酸:浓硫酸:浓度为65~68%的浓硝酸和浓度为98%的浓硫酸组成的混酸为Imol:500mL:200mL的比例计算； (3)、化合物3即4-氨基-3-硝基苯甲酸的合成 将步骤(2)所得的化合物2即3-硝基对溴苯甲酸溶于甲胺或乙胺的水溶液中，搅拌加热回流反应5~8h得到的反应液3用冰乙酸调至pH为4~5时析出黄色固体，抽滤，所得的滤饼干燥后得到黄色固体化合物3即4-氨基-3-硝基苯甲酸； 上述反应所用的化合物2即3-硝基对溴苯甲酸与甲胺或乙胺的量按摩尔比计算，即化合物2即3-硝基对溴苯甲酸:甲胺或乙胺为1:5~20 ; (4)、化合物4即3-硝基-4-甲胺基苯甲酰氯的合成 将步骤(3)所得的化合物3即4-氨基-3-硝基苯甲酸溶于甲苯中，然后加入氯化亚砜和N，N- 二甲基甲酰胺，控制温度为80~85°C下反应3~8h得到的反应液4经减压浓缩，得黄色固体即为化合物4即4-甲胺基-3-硝基苯甲酰氯； 上述所用的化合物3即4-氨基-3-硝基苯甲酸、甲苯、氯化亚砜和N，N- 二甲基甲酰胺的量按化合物3即4-氨基-3-硝基苯甲酸:甲苯:氯化亚砜:N，N- 二甲基甲酰胺为Imol: 2 ~4L: 2 ~5mol: 0.01 ~0.05L 的比例计算; (5)、化合物5的合成 将步骤(1)所得的化合物I和三乙胺溶于二氯甲烷中，然后将步骤(4)所得的化合物4即4-甲胺基-3-硝基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液滴加入其中，滴加完后控制温度为20~25°C搅拌反应I~5h，得到的反应液5用二氯甲烷萃取，所得的有机层依次经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、减压浓缩、硅胶柱层析纯化后得黄色固体化合物5 ； 上述反应过程中所用的化合物1、三乙胺、二氯甲烷和化合物4即4-甲胺基-3-硝基苯甲酰氯的量，按化合物1:三乙胺:二氯甲烷:化合物4即4-甲胺基-3-硝基苯甲酰氯为Imol: 0.5 ~2mol:2 ~3L: Imol 的比例计算； (6)、化合物6的合成 将步骤(5)所得的化合物5溶于无水乙醇中，然后再加入10%Pd/C氮气置换后通入氢气，回流状态下反应3~6h，得到的反应液6 ； 过滤，滤液浓缩至干，剩余物经硅胶柱层析纯化得油状物即为化合物6 ； 上述反应过程中所用的化合物5、10%Pd/C，按质量比计算，即化合物5:10% Pd/C为1:0.3 ~0.5 ; (7)、化合物7的合成 冰浴下将2- (4-氰基-2-氟-苯氨基)乙酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，1-羟基苯并三唑溶于由四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺组成的混合液中，搅拌30min后升温至20~25°C，然后将浓度为0.45mol/L的化合物6的四氢呋喃溶液控制滴加速率为2mL/min滴加入其中，滴加完毕后控制温度为20~25°C进行反应12~24h，得到的反应液7蒸去四氢呋喃，所得残余物加入二氯甲烷使其溶解后用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后过滤，所得滤液进行减压浓缩，所得的浓缩物加入为其质量10~15倍的冰乙酸，加热回流反应2~3h，得到的反应液8冷却至20~25°C后用浓氨水调至pH为7~8并搅拌30min后用二氯甲烷萃取，所得二氯甲烷层依次经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩、硅胶柱层析纯化，即得黄色油状物化合物7 ； 上述反应过程中所用的2- (4-氰基-2-氟-苯氨基)乙酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑、四氢呋喃和N，N- 二甲基甲酰胺组成的混合液和化合物6的四氢呋喃溶液的量，按2- (4-氰基-2-氟-苯氨基)乙酸:1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐:1_羟基苯并三唑:四氢呋喃和N，N- 二甲基甲酰胺组成的混合液:化合物 6 为 1.23mol: 1.23mol: 1.23mol: 4.9L: 1.0mol 比例计算； (8)、化合物8的合成 将步骤(7)所得的化合物7溶于无水乙醇中，加入盐酸羟胺和N，N- 二异丙基乙胺或三乙胺，回流反应3~5h得到的反应液9减压蒸去乙醇，残余物用醋酸溶解，然后再加入甲酸胺和Pd/C，氮气保护下，回流反应4~8h，得到的反应液10过滤除掉Pd/C，所得的滤液进行减压浓缩、硅胶柱层析纯化得淡黄色固体化合物8 ； 上述反应过程所用的化合物7、盐酸羟胺和N，N-二异丙基乙胺或三乙胺的量，按摩尔比计算，即化合物7:盐酸羟胺:N，N- 二异丙基乙胺或三乙胺为1:2~3:2~3 ; 所用的甲酸胺和Pd/C的量按其与化合物7的质量比计算，即化合物7:甲酸胺:Pd/C为1:0.4:0.2 ； (9)、化合物9的合成 室温下将步骤(8)所得的化合物8溶于按体积比计算，即四氢呋喃:水为5:1的比例而形成的四氢呋喃和水的混合液中，加入氢氧化钾或氢氧化钠，然后在温度为20~25°C,转速为500~800r/min下控制滴加速率为1.0 mL/min将氯甲酸正己酯滴加入其中，滴加完毕继续控制温度为20~25V反应I~3h，得到的反应液11经减压浓缩、硅胶柱层析纯化得到白色固体状化合物9，即以含氟基团修饰的苯环为中心的达比加群酯类似物； 上述反应过程所用的化合物8、氢氧化钠或氢氧化钾和氯甲酸正己酯的量，按摩尔比计算，即化合物8:氢氧化钠或氢氧化钾:氯甲酸正己酯为1:2~5:1.2。
5.如权利要求4所述的一 种以含氟基团修饰的苯环为中心的达比加群酯类似物的合成方法，其特征在于: 步骤(1)中反应所用的芳基或杂环基团的氨基化合物10和丙烯酸乙酯按摩尔比计算，即芳基或杂环基团的氣基化合物10:丙稀酸乙酷为1:1.8 ; 步骤(3)反应所用的化合物2即3-硝基对溴苯甲酸与甲胺或乙胺的量按摩尔比计算，即化合物2即3-硝基对溴苯甲酸:甲胺或乙胺为1:17.3 ; 步骤(4)所用的化合物3即4-氨基-3-硝基苯甲酸、甲苯、氯化亚砜和DMF的量，按化合物3即4-氨基-3-硝基苯甲酸:甲苯:氯化亚砜:DMF为lmol:2.1L:4.69mol:0.035L的比例计算； 步骤(5)反应过程中所用的化合物1、三乙胺、二氯甲烷和化合物4即4-甲胺基-3-硝基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液的量，按化合物1:三乙胺:二氯甲烷:化合物4即4-甲胺基-3-硝基苯甲酰氯为lmol: 1.46mol:2.31L:lmol的比例计算; 步骤(6)反应过程中所用的化合物5、10% Pd/C的量，按质量比计算，即化合物5:Pd/C为 1:0.3 ; 步骤(8)中反应过程所用的化合物7、盐酸羟胺和N，N-二异丙基乙胺或三乙胺的量，按摩尔比计算，即化合物7:盐酸羟胺:N，N-二异丙基乙胺或三乙胺为1:2:2 ; 步骤(8)反应过程中加入的甲酸胺和Pd/C的量按其与化合物7的质量比计算，即化合物 7:甲酸胺:Pd/C 为 1:0.4:0.2; 步骤(9)反应过程所用的化合物8、氢氧化钠或氢氧化钾和氯甲酸正己酯的量，按摩尔比计算，即化合物8:氢氧化钠或氢氧化钾:氯甲酸正己酯为1:2:1.2。
6.如权利要求5所述的一种以含氟基团修饰的苯环为中心的达比加群酯类似物的合成方法，其特征在于:步骤(7)所用的四氢呋喃和N，N- 二甲基甲酰胺组成的混合液，按体积比计算，即四氢呋喃:N，N-二甲基甲酰胺为7:1。
【文档编号】C07D401/12GK103694224SQ201310691195
【公开日】2014年4月2日 申请日期:2013年12月17日 优先权日:2013年12月17日
【发明者】任玉杰, 李美霖, 王庆伟 申请人:上海应用技术学院