制备噻托溴铵的方法
【专利摘要】本发明涉及制备噻托溴铵的新方法，提供了一种用于制备噻托溴铵的方法，包括：i)使东莨菪醇草酸盐与二乙胺在惰性溶剂中反应以形成东莨菪醇；ii)使东莨菪醇与二(2-二噻吩基)羟乙酸甲酯(MDTG)在无机碱的存在下在惰性溶剂中反应以形成N-去甲噻托铵；iii)使N-去甲噻托铵与溴甲烷在惰性溶剂中反应以形成噻托溴铵；iv)使噻托溴铵在甲醇与丙酮的混合物中结晶；此后任选地，v)微粉化由此形成的噻托溴铵。
【专利说明】制备噻托溴铵的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及制备（Ια，2β，4β，5α，7β)-7-[(羟基二-2-噻吩基乙酰基）氧 基] -9,9_二甲基_3_氧杂_9_氣阳尚子二环[3. 3. 1. 0]2'4]壬烧漠化物 称为喔托漠 按的化合物的新方法，该方法包括下列步骤：a) (1 α，2 β，4 β，5 α，7 β ) _9_甲基_3_氧 杂-9-氮杂三环[3. 3. 1. Ο2'4]壬-7-醇草酸盐（也称为东莨菪醇草酸盐）与二乙胺反应以 制备（1α，2β，4β，5α，7β) 甲基氧杂氣杂二环[3. 3. 1. 02'4]壬醇（也 称为东莨菪醇）；b)东莨菪醇与二（2-二噻吩基）羟乙酸甲酯（也称为MDTG)和碳酸钾反 应以制备纯度始终高的9-甲基-3-氧杂-9-氮杂三环[3. 3. 1. 02'4]壬-7-基羟基（二噻 吩-2-基）乙酸酯（也称为N-去甲噻托铵或二-(2-噻吩基）羟乙酸东莨菪酯）；c)N-去 甲噻托铵与溴甲烷反应以制备噻托溴铵；d)将噻托溴铵粗品结晶以便始终如一地获得具 有高多晶型纯度的产物，和任选的e)将噻托溴铵微粉化以获得具有适于吸入的粒度的产 品，同时保持其多晶型形式。
[0002] 本发明涉及制备噻托溴铵的新方法，噻托溴铵是有效的抗胆碱药并已经用于治疗 呼吸系统疾病如哮喘或慢性阻塞性肺疾病（COPD)。
【背景技术】
[0003] 分子结构描述如下的化合物噻托溴铵⑴从欧洲专利申请EP0418716已知。
[0004]
【权利要求】
1. 制备噻托溴铵的方法，包括： i) 使东莨菪醇草酸盐与二乙胺在惰性溶剂中反应以形成东莨菪醇； ii) 使东莨菪醇与二（2-二噻吩基）羟乙酸甲酯（MDTG)在无机碱的存在下在惰性溶剂 中反应以形成N-去甲噻托铵； iii) 使N-去甲噻托铵与溴甲烷在惰性溶剂中反应以形成噻托溴铵； iv) 使噻托溴铵在甲醇与丙酮的混合物中结晶；此后任选地， v) 微粉化由此形成的噻托溴铵。
2. 根据权利要求1所述的方法，进一步包括： i) 通过过滤除去步骤i)中东莨菪醇草酸盐与二乙胺之间的反应所形成的二乙基铵 盐，并 ii) 交换反应溶剂。
3. 根据权利要求1或权利要求2所述的方法，进一步包括： i) 通过过滤去除步骤ii)中东莨菪醇与MDTG之间的酯交换反应过程中所形成的无机 盐；和 ii) 用水或盐水洗涤含有N-去甲噻托铵的溶液；和 iii) 浓缩所得有机溶液以结晶该产物，随后过滤并干燥该产物以获得具有通过HPLC 测得的大于99. 0%的纯度的N-去甲噻托铵。
4. 根据前述任一权利要求所述的方法，其中： i) 通过N-去甲噻托铵与溴甲烷之间的反应形成的噻托溴铵从反应混合物中沉淀，并 随后通过添加抗溶剂沉淀更多产物，并任选地 ii) 将由此形成的噻托溴铵在惰性溶剂与抗溶剂的混合物中再制浆；和 iii) 将噻托溴铵过滤并干燥以分离具有通过HPLC测得等于或大于99. 4%的纯度的产 物。
5. 根据前述任一权利要求所述的方法，其特征在于由甲醇和丙酮结晶获得的噻托溴铵 具有通过HPLC测得大于99. 5%的纯度并且是单一无水结晶形式。
6. 根据权利要求1所述的方法，其中步骤i)的惰性溶剂选自卤代烃如二氯甲烧，和酮 类如丙酮。
7. 根据权利要求6所述的方法，其中该溶剂是丙酮。
8. 根据权利要求1所述的方法，其中步骤i)的反应在大约30°C至大约45°C、优选在大 约40°C至45°C的温度下进行。
9. 根据权利要求1所述的方法，其中步骤ii)中用于酯交换反应的溶剂选自烃类如正 庚烷与酰胺类如二甲基甲酰胺的混合物。
10. 根据权利要求9所述的方法，其中该溶剂是正庚烷与二甲基甲酰胺的混合物。
11. 根据权利要求10所述的方法，其中用于酯交换反应的溶剂是10体积的正庚烷与1 体积的二甲基甲酰胺的混合物。
12. 根据权利要求1所述的方法，其中步骤ii)中的无机碱是无水碳酸钾、无水碳酸铯 或叔丁醇钾，优选无水碳酸钾。
13. 根据权利要求1所述的方法，其中步骤ii)的酯交换反应在大约80°C至大约 110°C、优选大约85°C至大约10(TC、更优选大约90°C至大约95°C的温度下进行。
14. 根据权利要求3所述的方法，其中在步骤ii)中在水或盐水洗涤后获得的有机溶液 用活性炭处理以脱色。
15. 根据权利要求1所述的方法，其中步骤iii)中用于甲基化反应的溶剂选自酰胺类 如二甲基甲酰胺、环状醚如四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃、腈类如乙腈，以及丙酮与四氢呋 喃的混合物和乙酸乙酯与四氢呋喃的混合物。
16. 根据权利要求15所述的方法，其中该溶剂是二甲基甲酰胺。
17. 根据权利要求1所述的方法，其中步骤iii)的甲基化反应在大约0°C至大约5°C、 接着在大约l〇°C至大约15°C、接着在20至25°C的温度下进行。
18. 根据权利要求1所述的方法，其中步骤iv)中噻托溴铵的结晶如下进行：在甲醇和 丙酮中在大约45°C至大约60°C的温度下溶解产物，接着冷却到大约0°C至大约-5°C的温 度，接着通过过滤分离产物并将其干燥。
19. 根据权利要求18所述的方法，其中从甲醇/丙酮结晶中分离的湿噻托溴铵在真空 下在大约45至大约55°C的第一温度下干燥，接着在大约100°C至大约125°C的第二温度下 干燥。
20. 根据权利要求18所述的方法，其中噻托溴铵的结晶如下进行：（i)在环境温度（室 温）下在甲醇中溶解产物，（ii)在真空下浓缩该甲醇溶液，（iii)在保持溶液温度为大约 35°C至大约60°C的同时加入丙酮，（iv)将该溶液冷却至大约0°C至大约_5°C的温度，和（v) 过滤分离该产物并将其干燥。
21. 根据权利要求1所述的方法，其中在步骤v)的微粉化之前，将噻托溴铵悬浮在其不 溶于其中的溶剂中。
22. 根据权利要求21所述的方法，其中该溶剂是烃类如庚烷，或乙酸乙酯，或丙酮，或 此类溶剂的两种或更多种的混合物。
23. 根据权利要求1所述的方法，其中步骤v)中的微粉化通过在研磨设备中的空化和 /或颗粒对颗粒的碰撞和/或剪切应力来实现。
24. 根据权利要求23所述的方法，其中空化和/或颗粒对颗粒的碰撞和/或剪切应力 通过使悬浮液穿过以几何形状为特征的小通道来促进，所述几何形状选自：（i) "Z"型单狭 缝或多狭缝几何形状和/或（ii) "Y"型单狭缝或多狭缝几何形状。
25. 根据权利要求23或24所述的方法，其中压力提高至2000巴并随后压降。
26. 根据前述任一权利要求所述的方法，进一步包括分离粉末形式的噻托溴铵的步骤。
27. 根据权利要求26所述的方法，其中该分离步骤包括过滤和在烘箱中干燥或喷雾干 燥。
28. 根据权利要求27所述的方法，其中喷雾干燥步骤采用高于大约90°C的干燥温度进 行。
29. 根据权利要求1所述的方法，其中获自步骤iv)中的结晶过程的噻托溴铵的结晶形 式在微粉化步骤v)的过程中保持不变。
30. 根据权利要求29所述的方法，其中噻托溴铵的结晶形式是无水的。
31. 根据权利要求29或30所述的方法，其中获自微粉化步骤v)的结晶形式在分离步 骤过程中保持不变。
【文档编号】C07D451/10GK104144928SQ201380008885
【公开日】2014年11月12日 申请日期:2013年2月8日 优先权日:2012年2月10日
【发明者】路易斯·索布拉尔, 马尔西奥·特姆特姆, 拉斐尔·安图尼斯, 布鲁纳·努涅斯 申请人:好利安国际有限公司