一种布地奈德s异构体制备r异构体的方法
【专利摘要】本发明公开了一种由布地奈德S异构体制备R异构体的方法，取布地奈德，与醋酸酐进行酯化反应得到布地奈德醋酸酯，然后在强氧化剂的作用下氧化开环，得到16－α羟基泼尼松龙醋酸酯；正丁醛与16－α羟基泼尼松龙醋酸酯缩合得到布地奈德醋酸酯，水解，得到右布地奈德。本发明方法转化率高，回收率好，能够有效的将布地奈德的S异构体转化为R异构体。
【专利说明】一种布地奈德S异构体制备R异构体的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种利用布地奈德S异构体制备高活性R异构体的方法。
【背景技术】
[0002]布地奈德是瑞典AB Bofors研究开发的一种具有高效局部抗炎作用的糖皮质激素。布地奈德是由C-22位的两种同位异构体22R和22S以大约1:1的比例组成的消旋体，临床上局部用于治疗由炎症和过敏引起的皮肤或呼吸道症状(如皮肤病、哮喘和鼻炎)等。
[0003]右布地奈德(R异构体)属于肾上腺皮质激素类药物，是通过化学合成的方法制得的布地奈德C-22位的单一异构体，其局部抗炎活性(大鼠耳廓肿胀法)为布地奈德的1.4~1.7倍，为左布地奈德(S异构体)的1.6~2倍，为地塞米松的13倍；局部糖皮质激素效应(人体血管收缩试验)为布地奈德的1.5倍，为左布地奈德的1.8倍；其皮下给药的全身糖皮质激素效应(胸腺退化试验)为布地奈德的2.0倍，为左布地奈德的6.7倍，为地塞米松的1.7倍，为可的松的80倍。右布地奈德的这种较强的糖皮质激素效应归结于它与糖皮质激素受体具有较高的亲和力，其受体亲和力约为布地奈德的1.4倍，地塞米松的11.2倍，可的松的280倍。现上市的布地奈德是由C-22位的两种同位异构体22R和22S以大约1:1的比例组成的消旋体，
[0004]在现有文献及专利方法中，制备右布地奈德的过程中不可避免地会产生大量的副产物左布地奈德，如专利W087/05028、W092/11280等。文献报道的方法中，至少会产生15~20%的S异构体，且在精制的过程中会有大量的R异构体随S异构体一并被弃去。
【发明内容】
[0005]本发明的目的在于克服现有技术中所存在制备右布地奈德时产生大量的S异构体，影响产品的收率问题，提供一种利用布地奈德S异构体制备高活性R异构体的方法。
[0006]为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案:
[0007]一种由布地奈德S异构体制备R异构体的方法，取布地奈德，与醋酸酐进行酯化反应得到布地奈德醋酸酯，式II，然后在强氧化剂的作用下氧化开环，得到16 — α羟基泼尼松龙醋酸酯，式III;正丁醛与16 — α羟基泼尼松龙醋酸酯缩合得到布地奈德醋酸酯，式IV，水解，得到右布地奈德，式I。
[0008]
【权利要求】
1.一种由布地奈德S异构体制备R异构体的方法，取布地奈德，与醋酸酐进行酯化反应得到布地奈德醋酸酯，式II，然后在强氧化剂的作用下氧化开环，得到16 — α羟基泼尼松龙醋酸酯，式III;正丁醛与16 — α羟基泼尼松龙醋酸酯缩合得到布地奈德醋酸酯，式IV，水解，得到右布地奈德，式I，
2.如权利要求1所述由布地奈德s异构体制备R异构体的方法，其特征在于，布地奈德的酯化反应在非质子极性溶剂中进行。
3.如权利要求2所述由布地奈德S异构体制备R异构体的方法，其特征在于，所述溶剂为二氯甲烷或氯仿。
4.如权利要求1所述由布地奈德S异构体制备R异构体的方法，其特征在于，氧化开环反应，用强氧化剂进行开环反应，所述强氧化剂选自高锰酸钾、重铬酸钾、三氧化铬之一或混合物。
5.如权利要求1所述由布地奈德S异构体制备R异构体的方法，其特征在于，取布地奈德生产过程中回收的主要含S —布地奈德的混合布地奈德，溶解于二氯甲烷中，降温至o°c以下，滴加醋酸酐，保温反应10~60分钟；加碳酸氢钠水溶液洗涤除去未反应的酸酐，分层，有机层减压浓缩至干，得布地奈德醋酸酯。
6.如权利要求4或5所述由布地奈德S异构体制备R异构体的方法，其特征在于，将布地奈德醋酸酯溶于甲醇，加入甲酸，溶解完全后，降温至5-13°C，滴加强氧化剂，保温反应1~2小，过滤收集滤液，浓缩至干，得16 - α羟基泼尼松龙醋酸酯。
7.如权利要求6所述由布地奈德S异构体制备R异构体的方法，其特征在于，以高氯酸作为溶剂，氮气保护，-30~-10°C加入正丁醛，混均，加入16 — α羟基泼尼松龙醋酸酯，保温反应I~4小时，反应完毕后，加水，过滤，滤饼用乙醇重结晶，得到右布地奈德。
【文档编号】C07J71/00GK103694306SQ201410006875
【公开日】2014年4月2日 申请日期:2014年1月7日 优先权日:2014年1月7日
【发明者】骆均勇, 陶长戈 申请人:成都医路康医学技术服务有限公司