一种氟苯尼考琥珀酸钠微晶体的制备方法
【专利摘要】一种氟苯尼考琥珀酸钠的制备方法，是氟苯尼考在丙酮中，用三甲基氯硅烷或三氟甲磺酸铜为催化剂，反应温度为0-50℃，与琥珀酸酐反应制得氟苯尼考琥珀酸单酯，氟苯尼考琥珀酸单酯在无水乙醇中，与氢氧化钠的乙醇溶液作用，反应温度为0-15℃，生成氟苯尼考琥珀酸钠。在0-10℃条件下，将含稳定剂的乙醇溶液滴入氟苯尼考琥珀酸钠的水溶液中，通过筛选合适的工艺条件，使氟苯尼考析出得到溶解性能好的氟苯尼考琥珀酸钠微晶体。所用原料氟苯尼考、三甲基氯硅烷（或三氟甲磺酸铜）、琥珀酸酐、氢氧化钠的摩尔比为1：0.01-0.03：1-2.5:1-1.1。所得氟苯尼考琥珀酸钠微晶体总收率75%，在水中的溶解度达到560mg/mL。本品可以制成注射液、水溶液、冻干粉针，可用于畜禽类疾病的防治。
【专利说明】一种氟苯尼考琥珀酸钠微晶体的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及氟苯尼考琥珀酸钠，具体涉及氟苯尼考琥珀酸钠微晶体的制备方法。技术背景
[0002]氟苯尼考(化学名:氟甲砜霉素丁二酸酯钠，俗名:氟甲砜霉素)是新一代氯霉素类动物专用广谱抗生素，它抗菌谱广，杀菌作用强大，治疗效果显著，安全高效，特别是无氯霉素类抗菌素的潜在的致再生障碍性贫血作用。目前，世界上已有20多个国家销售使用。在国内氟苯尼考已被批准用于猪、牛、禽、鱼多种动物，应用制剂主要有预混剂、注射剂和可溶性粉等。其饮水剂和注射剂可有效控制重症大肠杆菌引起的疾病，而预混剂仅用作预防用药或早期轻度感染治疗，可见它的水溶性对其生物利用度有较大影响。
[0003]为了提高氟苯尼考的溶剂性和生物利用度，通常是加入有机溶剂来获得期望的产品浓度。因此，目前市场上推出了许多氟苯尼考注射剂和口服专用溶剂，如NUFLOR在美国和加拿大标记为兽用氟苯尼考制剂。许多有机溶剂如二甲基甲酰胺、聚乙二醇等都在氟苯尼考制剂中被使用，以使氟苯尼考的溶解度达到300mg/mL满足临床要求。但有机溶剂的存在与水不兼溶，容易引起局部刺激和毒性反应，没有从根本上解决氟苯尼考的水溶性问题。
[0004]目前文献报道的提高氟苯尼考的方法有两大类:一是物理方法，二是化学方法。物理方法主要是制成氟苯尼考的包合物和固体分散剂，这类剂型溶剂速度慢、溶出度小，改善氟苯尼考水溶性的效果不佳。化学方法是将氟苯尼考制成前药，再在体内经代谢释放出原药而发挥氟苯尼考的作用。由于经过了化学修饰，在氟苯尼考的结构上引入了无毒的水溶性基团，大大改善了氟苯尼考的水溶性问题。
【发明内容】
[0005]本发明的目的在于提供一种收率高，可进一步提高氟苯尼考琥珀酸钠溶解度的氟苯尼考琥珀酸钠微晶体的制备方法。
[0006]为了实现上述发明目的，本发明所采用的技术方案如下:
本发明包含下述步骤:
步骤一:氟苯尼考琥珀酸单酯的合成
将氟苯尼考溶于有机溶剂中，控制氟苯尼考的终浓度为0.7^1.0mol/L，在催化剂作用下，反应温度为0-50°C，与琥珀酸酐反应制得氟苯尼考琥珀酸单酯；
步骤二:氟苯尼考琥珀酸钠的合成
将氟苯尼考琥珀酸单酯溶于无水乙醇中，控制氟苯尼考琥珀酸单酯的终浓度为0.6^0.8mol/L，与碱作用，反应温度为0_15°C，生成氟苯尼考琥珀酸钠；
步骤三:氟苯尼考琥珀酸钠微晶体粉末的析出
在0-10°C的结晶温度下,将含2-5mg/mL稳定剂的乙醇溶液滴入含70-150 mg/mL氟苯尼考琥珀酸钠的水溶液中，搅拌30min，使氟苯尼考琥珀酸钠慢慢析出形成混悬液，抽滤、干燥得到氟苯尼考琥珀酸钠微晶体粉末；其中所述催化剂选自三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷、三氟化硼、三氟甲磺酸铜、4-吡咯烷基吡啶或对甲苯磺酸；
所述有机溶剂选自丙酮、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；
所述的碱选自lmol/L的碱的乙醇溶液、Na2CO3或EtONa;
所述稳定剂选自羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、吐温-80或泊洛沙姆188的一种或一种以上的混合物；
步骤一中所述氟苯尼考、催化剂与琥珀酸酐的摩尔比为1:0.01-0.03:1-2.5 ；
步骤二中所述氟苯尼考琥珀酸单酯与碱的摩尔比为1:1-1.1。
[0007]进一步的，本发明步骤一中氟苯尼考、催化剂与琥珀酸酐的摩尔比为1:0.025:1。
[0008]进一步的，本发明所述催化剂为三甲基氯硅烷或三氟甲磺酸铜。
[0009]进一步的，本发明步骤二中氟苯尼考琥珀酸单酯与碱的摩尔比为1:1。
[0010]进一步的，本发明步骤三中所述氟苯尼考琥珀酸钠的水溶液中氟苯尼考琥珀酸钠的浓度为100mg/mL。
[0011]进一步的，本发明步骤三中所述稳定剂的乙醇溶液中稳定剂的浓度为3.5mg/mL。
[0012]进一步的，本发明步骤三中所述稳定剂为羟丙基甲基纤维素。
[0013]进一步的，本发明步骤三中所述乙醇溶液与水溶液的体积比为4:1。
[0014]进一步的，本发明步骤三中所述的结晶温度5°C。
[0015]本发明氟苯尼考琥珀酸钠微晶体的制备方法，所得氟苯尼考琥珀酸钠微晶体可以制成注射液、水溶液、冻干粉针，可用于畜禽类疾病的防治。
[0016]本发明的技术效果如下:
本发明提供了一种新的合成氟苯尼考琥珀酸钠途径，相较与已知的用吡啶作为催化剂的途径，具有收率高，反应条件温和，无不良味道的优势。
[0017]本发明在合成氟苯尼考琥珀酸钠的基础上，进一步制备氟苯尼考琥珀酸钠的微晶体，通过增大其比表面积，进一步增大了其溶解度。
【专利附图】
【附图说明】
[0018]图1为氟苯尼考琥珀酸钠注射后血浆中氟苯尼考药代动力学曲线。
【具体实施方式】
[0019]下面实施例用以说明本发明而非限制本发明。
[0020]实施例1
将氟苯尼考7.16g (20mmol)、琥拍酸酐2.4g (24mmol)加入25mL丙酮中，再加入三甲基氯硅烷0.054g (0.5mmol),室温搅拌反应3h,减压浓缩,残洛加入乙酸乙酯30mL溶解,洗漆，干燥，浓缩。粗品重 结晶，得到白色氟苯尼考琥珀酸单酯固体，收率95%。
[0021]将氟苯尼考琥拍酸单酯4.58g (IOmmol)溶于15mL无水乙醇，10°C下,加入0.4 g(I Ommo l)NaOH与I OmL的乙醇溶液，搅拌lh，再加入4倍量的无水乙醇，沉淀，得白色氟苯尼考琥珀酸钠固体，收率92%。
[0022]将Ig的氟苯尼考琥拍酸钠溶于IOmL水中，制成100mg/mL浓度的氟苯尼考琥拍酸钠水溶液。再将140mg的轻丙基甲基纤维素加入到40mL无水乙醇中制成3.5mg/mL溶液。在5°C下，将羟丙基甲基纤维素的乙醇溶液慢慢滴入到上述氟苯尼考琥珀酸钠水溶液中，搅拌30min，氟苯尼考琥珀酸钠慢慢析出形成悬浮液，过滤，洗涤，干燥，得到氟苯尼考琥珀酸钠微晶体，收率86%。
[0023]在超声波震荡下，向1.0OOg氟苯尼考琥珀酸钠微晶体中连续加入IOOuL的蒸馏水，待大部分固体溶解后，连续等分加入IOOuL的蒸馏水，直到固体刚好溶解，测得的溶解度为 560mg/mL。
[0024]实施例2
将氟苯尼考7.16g (20mmol)、琥拍酸酐2.4g (24mmol)加入25mL 二甲基甲酰胺中，再加入三氟化硼0.034g (0.5mmol)，室温搅拌反应3h，减压浓缩，残渣加入乙酸乙酯3OmL溶解，洗涤，干燥，浓缩。粗品重结晶，得到白色氟苯尼考琥珀酸单酯固体，收率92%。
[0025]将氟苯尼考琥拍酸单酯4.58g (IOmmol)溶于15mL无水乙醇，5°C下,加入0.46 g(IOmmol) EtONa与IOmL的乙醇溶液，搅拌lh，再加入4倍量的无水乙醇，沉淀，得白色氟苯尼考琥珀酸钠固体，收率91%。
[0026]将Ig的氟苯尼考琥拍酸钠溶于IOmL水中，制成100mg/mL浓度的氟苯尼考琥拍酸钠水溶液。再将140mg的轻丙基甲基纤维素加入到40mL无水乙醇中制成3.5mg/mL溶液。在5°C下，将羟丙基甲基纤维素的乙醇溶液慢慢滴入到上述氟苯尼考琥珀酸钠水溶液中，搅拌30min，氟苯尼考琥珀酸钠慢慢析出形成悬浮液，过滤，洗涤，干燥，得到氟苯尼考琥珀酸钠微晶体，收率86%。
[0027]在超声波震荡下，向1.0OOg氟苯尼考琥珀酸钠微晶体中连续加入IOOuL的蒸馏水，待大部分固体溶解后，连续等分加入IOOuL的蒸馏水，直到固体刚好溶解，测得的溶解度为 529mg/mL。
[0028]实施例3
将氟苯尼考7.16g (20臟01)、琥珀酸酐2.48 (24mmol)加入25mL丙酮中，再加入三氟甲磺酸铜0.180g (0.5mmol),室温搅拌反应3h,减压浓缩,残洛加入乙酸乙酯30mL溶解,洗漆，干燥，浓缩。粗品重结晶，得到白色氟苯尼考琥珀酸单酯固体，收率89%。
[0029]将氟苯尼考琥拍酸单酯4.58g (IOmmol)溶于15mL无水乙醇，5°C下,加入1.06 g(IOmmol)无水Na2CO3与IOmL的乙醇悬浮液，搅拌lh，再加入4倍量的无水乙醇，沉淀，得白色氟苯尼考琥珀酸钠固体，收率88%。
[0030]将Ig的氟苯尼考琥拍酸钠溶于IOmL水中，制成100mg/mL浓度的氟苯尼考琥拍酸钠水溶液。再将160mg的PEG 6000加入到40mL无水乙醇中制成4mg/mL的溶液。在5°C下，将羟丙基甲基纤维素的乙醇溶液慢慢滴入到上述氟苯尼考琥珀酸钠水溶液中，搅拌30min，氟苯尼考琥珀酸钠慢慢析出形成悬浮液，过滤，洗涤，干燥，得到氟苯尼考琥珀酸钠微晶体，收率83%。
[0031]在超声波震荡下，向1.0OOg氟苯尼考琥珀酸钠微晶体中连续加入IOOuL的蒸馏水，待大部分固体溶解后，连续等分加入IOOuL的蒸馏水，直到固体刚好溶解，测得的溶解度为 513mg/mL。
[0032]实施例4
将氟苯尼考7.16g (20臟01)、琥珀酸酐2.48 (24mmol)加入25mL丙酮中，再加入三氟甲磺酸铜0.180g (0.5mmol),室温搅拌反应3h,减压浓缩,残洛加入乙酸乙酯30mL溶解,洗漆，干燥，浓缩。粗品重结晶，得到白色氟苯尼考琥珀酸单酯固体，收率89%。
[0033]将氟苯尼考琥拍酸单酯4.58g (IOmmol)溶于15mL无水乙醇，5°C下,加入0.46 g(IOmmol) EtONa与IOmL的乙醇溶液，搅拌lh，再加入4倍量的无水乙醇，沉淀，得白色氟苯尼考琥珀酸钠固体，收率91%。
[0034]将Ig的氟苯尼考琥拍酸钠溶于8mL水中，制成100mg/mL浓度的氟苯尼考琥拍酸钠水溶液。再将200mg的吐温-80加入到40mL无水乙醇中制成5mg/mL的溶液。在5°C下，将羟丙基甲基纤维素的乙醇溶液慢慢滴入到上述氟苯尼考琥珀酸钠水溶液中，搅拌30min，氟苯尼考琥珀酸钠慢慢析出形成悬浮液，过滤，洗涤，干燥，得到氟苯尼考琥珀酸钠微晶体，收率81%。
[0035]在超声波震荡下，向1.0OOg氟苯尼考琥珀酸钠微晶体中连续加入IOOuL的蒸馏水，待大部分固体溶解后，连续等分加入IOOuL的蒸馏水，直到固体刚好溶解，测得的溶解度为 505mg/mL。
[0036]实施例5
将氟苯尼考7.16g (20mmol)、琥拍酸酐2.4g (24mmol)加入25mL 二甲基亚砜中，再加入三甲基氯硅烷0.054g (0.5mmol)，室温搅拌反应3h，减压浓缩，残渣加入乙酸乙酯30mL溶解，洗涤，干燥，浓缩。粗品重结晶，得到白色氟苯尼考琥珀酸单酯固体，收率95%。
[0037]将氟苯尼考琥拍酸单酯4.58g (IOmmol)溶于15mL无水乙醇，0°C下,加入0.46 g(IOmmol) EtONa与IOmL的乙醇溶液，搅拌lh，再加入4倍量的无水乙醇，沉淀，得白色氟苯尼考琥珀酸钠固体，收率91%。
[0038]将Ig的氟苯尼考琥拍酸钠溶于12mL水中，制成100mg/mL浓度的氟苯尼考琥拍酸钠水溶液。再将120mg的羟丙基甲基纤维素加入到40mL无水乙醇中制成3mg/mL的溶液。在10°C下，将羟丙基甲基纤维素的乙醇溶液慢慢滴入到上述氟苯尼考琥珀酸钠水溶液中，搅拌30min，氟苯尼考琥珀酸钠慢慢析出形成悬浮液，过滤，洗涤，干燥，得到氟苯尼考琥珀酸钠微晶体，收率80%。
[0039]在超声波震荡下，向1.0OOg氟苯尼考琥珀酸钠微晶体中连续加入IOOuL的蒸馏水，待大部分固体溶解后，连续等分加入IOOuL的蒸馏水，直到固体刚好溶解，测得的溶解度为 557mg/mL。
[0040]实施例6
将氟苯尼考7.16g (20臟01)、琥珀酸酐2.(^ (20mmol)加入25mL丙酮中，再加入三甲基氯硅烷0.022g (0.2mmol), 30°C搅拌反应3h，减压浓缩，残渣加入乙酸乙酯30mL溶解，洗漆，干燥，浓缩。粗品重结晶，得到白色氟苯尼考琥珀酸单酯固体，收率94%。
[0041]将氟苯尼考琥拍酸单酯4.58g (IOmmol)溶于15mL无水乙醇，5°C下,加入0.42 g(10.5mmol)NaOH与IOmL的乙醇溶液，搅拌lh，再加入4倍量的无水乙醇，沉淀，得白色氟苯尼考琥珀酸钠固体，收率87%。
[0042] 将0.7g的氟苯尼考琥珀酸钠溶于IOmL水中，制成70mg/mL浓度的氟苯尼考琥珀酸钠水溶液。再将80mg的羟丙基甲基纤维素加入到40mL无水乙醇中制成2mg/mL溶液。在0°C下，将羟丙基甲基纤维素的乙醇溶液慢慢滴入到上述氟苯尼考琥珀酸钠水溶液中，搅拌30min，氟苯尼考琥珀酸钠慢慢析出形成悬浮液，过滤，洗涤，干燥，得到氟苯尼考琥珀酸钠微晶体，收率83%。[0043]在超声波震荡下，向1.0OOg氟苯尼考琥珀酸钠微晶体中连续加入IOOuL的蒸馏水，待大部分固体溶解后，连续等分加入IOOuL的蒸馏水，直到固体刚好溶解，测得的溶解度为 537mg/mL。
[0044]实施例7
将氟苯尼考7.16g (20mmol)、琥拍酸酐3.0g (30mmol)加入25mL 二甲基甲酰胺中，再加入三甲基氯硅烷0.032g(0.3mmol)，50°C搅拌反应3h，减压浓缩，残渣加入乙酸乙酯30mL溶解，洗涤，干燥，浓缩。粗品重结晶，得到白色氟苯尼考琥珀酸单酯固体，收率84%。
[0045]将氟苯尼考琥拍酸单酯4.58g (IOmmol)溶于15mL无水乙醇，0°C下，加入0.44g(I lmmo l)NaOH与I OmL的乙醇溶液，搅拌lh，再加入4倍量的无水乙醇，沉淀，得白色氟苯尼考琥珀酸钠固体，收率88%。
[0046]将1.2g的氟苯尼考琥拍酸钠溶于IOmL水中，制成120mg/mL浓度的氟苯尼考琥拍酸钠水溶液。再将160mg的轻丙基甲基纤维素加入到40mL无水乙醇中制成4mg/mL溶液。在10°C下，将羟丙基甲基纤维素的乙醇溶液慢慢滴入到上述氟苯尼考琥珀酸钠水溶液中，搅拌30min，氟苯尼考琥珀酸钠慢慢析出形成悬浮液，过滤，洗涤，干燥，得到氟苯尼考琥珀酸钠微晶体，收率80%。
[0047]在超声波震荡下，向1.0OOg氟苯尼考琥珀酸钠微晶体中连续加入IOOuL的蒸馏水，待大部分固体溶解后，连续等分加入IOOuL的蒸馏水，直到固体刚好溶解，测得的溶解度为 549mg/mL。
[0048]实施例8
将氟苯尼考7.16g (20mmol)、琥拍酸酐5.0g (50mmol)加入25mL丙酮中，再加入三甲基氯硅烷0.065g (0.6mmol), 10°C搅拌反应3h，减压浓缩，残渣加入乙酸乙酯30mL溶解，洗漆，干燥，浓缩。粗品重结晶，得到白色氟苯尼考琥珀酸单酯固体，收率95%。
[0049]将氟苯尼考琥拍酸单酯4.58g (IOmmol)溶于15mL无水乙醇，7°C下，加入0.40g(I Ommo l)NaOH与I OmL的乙醇溶液，搅拌lh，再加入4倍量的无水乙醇，沉淀，得白色氟苯尼考琥珀酸钠固体，收率92%。
[0050]将1.5g的氟苯尼考琥拍酸钠溶于IOmL水中，制成150mg/mL浓度的氟苯尼考琥拍酸钠水溶液。再将200mg的轻丙基甲基纤维素加入到40mL无水乙醇中制成5mg/mL溶液。在:TC下，将羟丙基甲基纤维素的乙醇溶液慢慢滴入到上述氟苯尼考琥珀酸钠水溶液中，搅拌30min，氟苯尼考琥珀酸钠慢慢析出形成悬浮液，过滤，洗涤，干燥，得到氟苯尼考琥珀酸钠微晶体，收率81%。
[0051]在超声波震荡下，向1.0OOg氟苯尼考琥珀酸钠微晶体中连续加入IOOuL的蒸馏水，待大部分固体溶解后，连续等分加入IOOuL的蒸馏水，直到固体刚好溶解，测得的溶解度为 543mg/mL。
[0052]实施例9
将实施例1方法所得的氟苯尼考琥珀酸钠56g溶解于IOOmL蒸馏水中，无菌过滤、分装，制成注射剂，注射给3头体重为10-15kg的猪,剂量大约6.6mg/kg重。给药后收集血衆，通过HPLC/MS测定氟苯尼考的血药浓度。由图1可见，血药浓度迅速增加，表明氟苯尼考琥珀酸钠进入血液后，迅速分解为氟苯尼考。
【权利要求】
1.一种氟苯尼考琥珀酸钠微晶体的制备方法，其特征在于包含下述步骤: 步骤一:氟苯尼考琥珀酸单酯的合成 将氟苯尼考溶于有机溶剂中，控制氟苯尼考的终浓度为0.7^1.0mol/L，在催化剂作用下，反应温度为0-50°C，与琥珀酸酐反应制得氟苯尼考琥珀酸单酯； 步骤二:氟苯尼考琥珀酸钠的合成 将氟苯尼考琥珀酸单酯溶于无水乙醇中，控制氟苯尼考琥珀酸单酯的终浓度为0.6^0.8mol/L，与碱作用，反应温度为0_15°C，生成氟苯尼考琥珀酸钠； 步骤三:氟苯尼考琥珀酸钠微晶体粉末的析出 在0-10°C的结晶温度下,将含2-5mg/mL稳定剂的乙醇溶液滴入含70-150 mg/mL氟苯尼考琥珀酸钠的水溶液中，搅拌30min，使氟苯尼考琥珀酸钠慢慢析出形成混悬液，抽滤、干燥得到氟苯尼考琥珀酸钠微晶体粉末； 其中所述催化剂选自三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷、三氟化硼、三氟甲磺酸铜、4-吡咯烷基吡啶或对甲苯磺酸； 所述有机溶剂选自丙酮、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜； 所述的碱选自lmol/L的氢氧化钠的乙醇溶液、Na2CO3或EtONa ； 所述稳定剂选自羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、吐温-80或泊洛沙姆188的一种或一种以上的混合物； 步骤一中所述氟苯尼考、催化剂与琥珀酸酐的摩尔比为1:0.01-0.03:1-2.5 ； 步骤二中所述氟苯尼考琥珀酸单酯与碱的摩尔比为1:1-1.1。
2.根据权利要求1所述氟苯尼考琥珀酸钠微晶体的制备方法，其特征在于步骤一中氟苯尼考、催化剂与琥珀酸酐的摩尔比为1:0.025:1。
3.根据权利要求1或2所述氟苯尼考琥珀酸钠微晶体的制备方法，其特征在于所述催化剂为三甲基氯硅烷或三氟甲磺酸铜。
4.根据权利要求1所述氟苯尼考琥珀酸钠微晶体的制备方法，其特征在于步骤二中氟苯尼考琥珀酸单酯与碱的摩尔比为1:1。
5.根据权利要求1所述氟苯尼考琥珀酸钠微晶体的制备方法，其特征在于步骤三中所述氟苯尼考琥珀酸钠的水溶液中氟苯尼考琥珀酸钠的浓度为100mg/mL。
6.根据权利要求1所述氟苯尼考琥珀酸钠微晶体的制备方法，其特征在于步骤三中所述稳定剂的乙醇溶液中稳定剂的浓度为3.5mg/mL。
7.根据权利要求1所述氟苯尼考琥珀酸钠微晶体的制备方法，其特征在于步骤三中所述稳定剂为羟丙基甲基纤维素。
8.根据权利要求1所述氟苯尼考琥珀酸钠微晶体的制备方法，其特征在于步骤三中所述乙醇溶液与水溶液的体积比为4:1。
9.根据权利要求1所述氟苯尼考琥珀酸钠微晶体的制备方法，其特征在于步骤三中所述的结晶温度5°C。
【文档编号】C07C317/32GK104003917SQ201410094540
【公开日】2014年8月27日 申请日期:2014年3月14日 优先权日:2014年3月14日
【发明者】张宝华, 史兰香, 陈东 申请人:河北润普兽药有限公司