一种氘标记西他列汀的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种氘标记西他列汀的制备方法，该方法以水合肼为起始原料，乙二胺-D4为氘标记起始物，经八步反应合成得到氘标记的西他列汀-D4。本发明通过大量实验筛选出最优的制备步骤和反应条件，整个工艺设计合理，可操作性强，本发明制备得到的氘标记西他列汀，纯度可达98%以上，收率可达70%以上，并且同位素丰度>99%。本发明制备得到的氘标记西他列汀可为西他列汀的代谢机理研究提供供试样品，具有重要的应用价值。
【专利说明】一种氘标记西他列汀的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及同位素标记药物合成【技术领域】，具体涉及一种氘标记西他列汀的制备方法。
【背景技术】
[0002]西他列汀的药用形式为磷酸西他列汀一水合物，白色到类白色结晶性非吸湿性粉末。化学名称为(3R) -3-氨基-1-[3- ( 二氟甲基)-5, 6，7，8-四氢-1，2，4- 二唑并[4，3_a]吡嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁 -1-酮，分子量是407.32，分子式为C16H15F6N50,
结构式如下:
[0003]
【权利要求】
1.一种氘标记西他列汀的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: (1)取水合肼，在极性非质子溶剂中，首先与三氟乙酸乙酯进行胺解反应得到三氟乙酰肼，然后再与氯乙酰氯反应制得化合物I，其结构式为；
2.根据权利要求1所述的氘标记西他列汀的制备方法，其特征在于，步骤(1)中水合肼与三氟乙酸乙酯进行胺解反应温度为1°C至25°C，质量用量比为I~1.5:5 ;所述的三氟乙酰肼与氯乙酰氯反应温度为0°C至20°C，反应的摩尔用量比为I~1.5:2。
3.根据权利要求1所述的氘标记西他列汀的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的极性非质子溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或它们的混合溶剂。
4.根据权利要求1所述的氘标记西他列汀的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的化合物I在三氯氧磷中关环的反应温度为10~120°C。
5.根据权利要求1所述的氘标记西他列汀的制备方法，其特征在于，步骤(3)化合物II与乙二胺-D4反应的温度为-50°C至25°C ;所述的非极性溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚或异丙醚。
6.根据权利要求1所述的氘标记西他列汀的制备方法，其特征在于，步骤(3)中化合物II与乙二胺-D4反应的质量比为1.5~2:1。
7.根据权利要求1所述的氘标记西他列汀的制备方法，其特征在于，步骤(6)化合物IV与化合物V反应时间为2小时，反应温度为10~120°C。
8.根据权利要求1所述的氘标记西他列汀的制备方法，其特征在于，步骤(6)中化合物IV与化合物V的摩尔用量比为1:1~1:10。
9.根据权利要求1所述的氘标记西他列汀的制备方法，其特征在于，步骤(7)化合物VI的质量与浓氨水的体积比为1:0.1~1:2。
10.根据权利要求1所述的的氘标记西他列汀的制备方法，其特征在于，步骤(7)中化合物νπ在甲醇中用还原 剂还原为化合物珊，其中还原剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠。
【文档编号】C07B59/00GK103923087SQ201410162232
【公开日】2014年7月16日 申请日期:2014年4月21日 优先权日:2014年4月21日
【发明者】杨石, 张池, 刘春 , 朱军 申请人:南京靖龙药物研发有限公司