一种维达列汀碱水解杂质的制备方法
【专利摘要】本发明属于药物化学领域，公开了维达列汀碱水解杂质的制备方法。维达列汀是一种口服二肽基肽酶抑制剂（DPP-IV），能有效治疗II型糖尿病。为了提高维达列汀原料药的质量以及改进药品储藏方法，对其碱性条件下水解杂质进行研究。本发明提出一种维达列汀碱水解杂质快速制备方法，其包含以下过程：在碱性条件下，维达列汀结构中的肽键发生断裂，得到碱水解杂质A和碱水解杂质B。为维达列汀分析方法的建立提供理论依据。
【专利说明】一种维达列汀碱水解杂质的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物化学领域，具体涉及维达列汀碱水解杂质的制备方法。
【背景技术】
[0002]I1-型糖尿病又叫成人发病型糖尿病，以胰岛素抵抗或胰岛素分泌不足为特征，表现为胰岛B细胞进行性衰竭，从而导致患者体内的胰岛素相对缺乏。目前，主要的治疗方式是口服降糖药物或胰岛素类药物进行治疗，二肽基肽酶(DPP-1V)抑制剂的问世给二型糖尿病的治疗带来重大突破。
[0003]2008年，诺华公司最早推出一种有效且可逆的特异性DPP-1V抑制剂——维达列汀。该化合物通过与靶酶DPP-1V结合形成复合物，从而抑制该酶活性，并阻断DPP-1V对GLP-1的降解。在提高GLP-1浓度、促使胰岛B细胞产生胰岛素的同时，降低胰高血糖素浓度，从而降低血糖。随后各国对DPP-1V抑制剂进行大量的研究。
[0004]药物储藏过程中性质和结构的变化严重影响此药物的药理学活性。目前，对特异性DPP-1V抑制剂维达列汀的合成工艺已经有大量的报道，国内专利CN 102617434 A公开了一锅法制备维达列汀的方法，减少了工艺过程，获得较好的收率。然而该化合物的储藏过程中的降解杂质研究报道较少，本发明专利公开了一种在碱性条件下维达列汀的结构变化(肽键发生断裂)，获得碱性条件下的水解杂质A和碱水解杂质B，结构为下式:
【权利要求】
1.一种维达列汀碱水解杂质的制备方法，具体过程如下: 以维达列汀为原料，以无机碱或有机碱提供碱性条件，以水或有机溶剂为反应介质，固液质量体积比不大于1:1，反应温度为5~100 °C，反应时间为0~3 d，碱浓度为小于5 M ；TLC跟踪反应进程，反应结束后旋转蒸发除去溶剂(0-80 V, -0.09、MPa)，得到淡黄色油状液体，柱层析获得碱水解杂质A和碱水解杂质B。
2.根据权利要求1所述的一种维达列汀碱水解杂质的制备方法，其特征在于，以无机碱或有机碱提供碱性条件，优选氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的一种维达列汀碱水解杂质的制备方法，其特征在于，以水或有机溶剂为反应介质，更佳的为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、丁酮或水中的一种或多种混合溶剂。
4.根据权利要求1所述的一种维达列汀碱水解杂质的制备方法，其特征在于，固液质量体积比为不大于1:1，优选条件为1:5~100。
5.根据权利要求1所述的一种维达列汀碱水解杂质的制备方法，其特征在于反应温度为0-100 °C，优选条件为25~80 °C。
6.根据权利要求1所述的一种维达列汀碱水解杂质的制备方法，其特征在于反应时间为0~3 d，更佳的为5~30 h。
7.根据权利要求1所述的一种维达列汀碱水解杂质的制备方法，其特征在于碱浓度为小于5 M，优选条件为0.1 mlTl M0
【文档编号】C07C227/18GK104016896SQ201410282514
【公开日】2014年9月3日 申请日期:2014年6月24日 优先权日:2014年6月24日
【发明者】李绍群 申请人:万特制药(海南)有限公司