一种维达列汀氧化杂质的制备方法
【专利摘要】本发明属于药物化学领域，公开了维达列汀氧化水解杂质的制备方法。维达列汀是一种口服二肽基肽酶（DPP-IV）抑制剂，对II-型糖尿病有较好的治疗效果。为了提高维达列汀原料药的质量以及寻找较优的药品储藏方法，对其在氧化剂存在条件下水解杂质进行研究。本发明提出一种维达列汀氧化水解杂质的制备方法，其包含以下过程：在氧化剂条件下，维达列汀结构中的氰基发生水解反应，得到氧化水解杂质。
【专利说明】一种维达列汀氧化杂质的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物化学领域，具体涉及维达列汀氧化水解杂质的制备方法。
【背景技术】
[0002]维达列汀(Vildagliptin)，化学名:(S)_l_[ [ (3_羟基_1_金刚烷基)氨基]乙酰基]-2-氰基四氢吡咯烧，是一种具有竞争性、可逆性、选择性二肽基肽酶(DPP-1V)抑制剂，可用来治疗I1-型糖尿病，单独使用或与二甲双胍等抗糖尿病药物联合用药均可有效控制血糖。最早于2008年2月获得欧盟委员会的批准正式在欧洲上市。为了提高原料药的质量和寻找较优的药物储藏条件，研究其氧化杂质具有重大意义。
[0003]临床研究表明，维格列汀对DPP-1V有很高的亲和性，可以改善II型糖尿病患者对血糖的控制，尤其是餐后血糖，口服吸收迅速，生物利用率约为85%。同时，DPP-1V抑制剂能够减少细胞凋亡，具有保护胰岛B细胞的功能。
[0004]原料药物储藏过程中性质和结构的变化将严重影响此药物的药理学活性。目前，对特异性DPP-1V抑制剂维达列汀的合成工艺已经有大量的报道，国内专利CN 102617434 A公开了一锅法制备维达列汀的方法，获得较好的效果。然而该化合物的储藏过程中的降解杂质研究报道较少，本发明专利公开了一种氧化剂存在条件下的结构变化，获得氧化水解杂质(I)，化学名为:(S)-1-[[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基]-2-酰胺四氢吡咯烷，结构如下:
【权利要求】
1.一种维达列汀氧化杂质的制备方法，具体过程如下: 以维达列汀为原料，氧化剂存在条件下，以水或其他有机溶剂为介质，固液质量体积比为不大于1:1，反应温度为0~100 °C，反应时间为0~3 d，更佳的为5~30 h ;原料与氧化剂添加质量体积比量不大于1:0.01，TLC跟踪反应进程，反应结束后旋转蒸发除去溶剂(0-80°C,-0.09、MPa)，得到淡蓝色油状液体，柱层析获得氧化水解杂质。
2.根据权利要求1所述的一种维达列汀氧化杂质的制备方法，其特征在于，所选用的氧化剂为双氧水、高锰酸钾、过氧乙酸中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的一种维达列汀氧化杂质的制备方法，其特征在于，以水或其他有机溶剂为介质，更佳的为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、丁酮或水中的一种或多种混合溶剂。
4.根据权利要求1所述的一种维达列汀氧化杂质的制备方法，其特征在于，固液质量体积比为不大于1:1，优选条件为1:5飞O。
5.根据权利要求1所述的一种维达列汀氧化杂质的制备方法，其特征在于，反应温度为0-100 °C，优选条件为25~80 °C。
6.根据权利 要求1所述的一种维达列汀氧化杂质的制备方法，其特征在于，反应时间为0-3 d，更佳的为5~30h。
7.根据权利要求1所述的一种维达列汀氧化杂质的制备方法，其特征在于，原料与氧化剂添加质量体积比量不大于1:0.01，氧化剂添加量优选1:0.5^2O
【文档编号】C07D207/16GK104016895SQ201410282513
【公开日】2014年9月3日 申请日期:2014年6月24日 优先权日:2014年6月24日
【发明者】李绍群, 翟富民, 郭夏 申请人:万特制药(海南)有限公司