制备托法替布的方法
【专利摘要】本发明属于医药【技术领域】，特别涉及一种制备托法替布的方法。该制备托法替布的方法，以结构式如（Ⅰ）所示的化合物为原料，其特征在于：化合物Ⅰ和结构式如（Ⅴ）所示的化合物或结构式如（Ⅵ）所示的化合物制备得到结构式如（Ⅲ）所示的化合物，化合物Ⅲ在添加脱水剂的条件下，脱水反应得到结构式如（Ⅳ）所示的托法替布产品。本发明通过两条新的合成路线制备托法替布，原料廉价易得，操作过程简单，中间体易于纯化，总体收率高，生产成本低，适合工业放大生产。
【专利说明】制备托法替布的方法
[0001](一）【技术领域】 本发明属于医药【技术领域】，特别涉及一种制备托法替布的方法。
[0002] (二）【背景技术】 枸橼酸托法替布（Tofacitinib)(tofacitinibcitrate)的化学系统名称为3_{(3R, 4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-1-基]-3-氧代-丙腈 枸橼酸盐，结构式如图1，为美国辉瑞公司（Pfizer)研发的的一种Janus激酶抑制剂。2012 年11月6日，美国食品药品（FDA)批准该物质为药品上市，用于治疗对甲氨蝶呤治疗反应 不足或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎（RA)成人患者的治疗。
[0003] 现有文献描述出以下几种制备托法替布（Tofacitinib)的工艺路线： 最早涉及制备托法替布（Tofacitinib)文献为专利W0 2001042246,指向美国专 利US6956041，中国专利ZL00816941. 1。在该专利广泛保护化合物中涵盖托法替布 (Tofacitinib)结构，虽然制备实施例子没有直接制备托法替布（Tofacitinib)，就实施例 子，推理可以得到一般性制备托法替布（Tofacitinib)制备路线，只是没有明确其制备方 法，如图2所示。
[0004] 专利文献W02010123919提出一种制备托法替布（Tofacitinib)的制备方法，但对 哌啶环上N基的上羰基丙腈的制备，没有深入阐述，如图3所示。
[0005] 专利文献W0 2003048162完整提出了一种制备枸橼酸托法替布（Tofacitinib)的 方法，如图4所示。
[0006]文献OrganicLetters, 11(9)，2003-2006; 2009 及TO2007012953 提出 了一种 制备枸橼酸托法替布（Tofacitinib)的方法，如图5所示。
[0007] 从以上制备路线可以看出，这些制备方法均使用N-甲基-N-[(3R，4R)_4-甲基哌 啶-3-基]-7-H-吡咯[2, 3-d]嘧啶-4-胺为原料，与氰乙酸酯类化合物在碱性催化条件下 一步反应制备托法替布（Tofacitinib)，文献报道该制备方法的收率均低于60%，且反应时 间长，形成副产物较多，需柱层析纯化，不利于工业化生产；更需引起注意的是，使用N-甲 基-N-[(3R，4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7-H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺与氰乙酸酯类化合物 一步反应制备托法替布（Tofacitinib)的合成路线已得到国际和国内专利保护，妨碍了今 后枸橼酸托法替布（Tofacitinib)的国内工业化生产；所以，开发新的适合工业生产的合 成路线，形成企业独立的自有知识产权，变得尤为重要。
[0008] (三）
【发明内容】
本发明为了弥补现有技术的不足，提供了一种操作过程简单、中间体易纯化、总体收率 高的制备托法替布的方法。
[0009] 本发明是通过如下技术方案实现的： 一种制备托法替布的方法，以结构式如（I)所示的N-甲基-N-[(3R，4R)-4-甲基哌 啶-3-基]-7-H-吡咯[2, 3-d]嘧啶-4-胺为原料，其特征在于：化合物I和结构式如（V) 所示的丙二酸二酯类化合物反应，得到结构式如（II)所示的3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲 基-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）氨基]哌啶-1-基} -3-氧代丙酸烷基酯类化合物， 化合物II经氨解反应得到结构式如（III)所示的3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯 并[2, 3-d]嘧啶-4-基）氨基]哌啶-1-基} -3-氧代丙酰胺；或者化合物I和结构式如 (VI)所示的3-氨基-3-氧代丙酸烷基酯一步反应，制备得到化合物III，化合物III在添加脱 水剂的条件下，脱水反应得到结构式如(IV)所示的托法替布产品；所述合成路线如下：
【权利要求】
1. 一种制备托法替布的方法，以结构式如（I )所示的N-甲基-N-[(3R, 4R)-4-甲基哌 啶-3-基]-7-H-吡咯[2, 3-d]嘧啶-4-胺为原料，其特征在于：化合物I和结构式如（V) 所示的丙二酸二酯类化合物反应，得到结构式如（II)所示的3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲 基-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙酸烷基酯类化合 物，化合物II经氨解反应得到结构式如(III)所示的3- {(3R，4R) -4-甲基-3-[甲基-(7H-吡 咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）氨基]哌啶-1-基} -3-氧代丙酰胺；或者化合物I和结构式 如（VI)所示的3-氨基-3-氧代丙酸烷基酯一步反应，制备得到化合物III，化合物III在添加 脱水剂的条件下，脱水反应得到结构式如（IV)所示的托法替布产品；所述合成路线如下：
2. 根据权利要求1所述的制备托法替布的方法，其特征在于：所述化合物I和化合物 V在碱性催化下进行酯的氨解反应，得到化合物II，化合物B经溶剂溶解后，与氨水反应得 到化合物III ;其中，化合物V的Rp R2代表1-4个碳原子的直链或支链烷基。
3. 根据权利要求1所述的制备托法替布的方法，其特征在于：所述化合物I和化合物 VI在碱性催化下反应，得到化合物III，其中，化合物见的R3代表1-4个碳原子的直链或支链 烧基。
4. 根据权利要求1所述的制备托法替布的方法，其特征在于：所述脱水剂为氯化亚砜、 三氯氧磷、三氟乙酸酐、三聚氯化氰和五氧化二磷中的一种。
5. 根据权利要求2或3所述的制备托法替布的方法，其特征在于：所述碱性催化剂为 三乙胺、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、吡啶和N，N-二异丙基乙胺中的一种；溶剂为甲醇、 乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺中的一种，反应温度为20-80°C。
6. 根据权利要求5所述的制备托法替布的方法，其特征在于：所述碱性催化剂为三乙 胺、溶剂为甲醇或乙醇，反应温度为溶剂的回流温度。
【文档编号】C07D487/04GK104387392SQ201410416305
【公开日】2015年3月4日 申请日期:2014年8月22日 优先权日:2014年8月22日
【发明者】赵春涛, 李金姑, 杨龙, 冉东升 申请人:山东潍坊制药厂有限公司