使用有机酸作为助溶剂的4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-n-[5-(4-甲基-1h ...的制作方法
【专利摘要】本发明涉及尼罗替尼（nilotinib）或其药学可接受盐的可溶性药物组合物，其使用一或多种有机酸作为助溶剂，提高了尼罗替尼的生物利用度并抑制与尼罗替尼的某些组合物有关的食物效应。该药物组合物为固体口服剂型的形式，包括胶囊及片剂。
【专利说明】使用有机酸作为助溶剂的4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N- [5- (4-甲基-1 H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺的修饰释放制剂
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种药物组合物，其包含以增溶或非晶形态存在的治疗化合物尼罗替尼(nilotinib)(式I)。该药物组合物还包含至少一种有机酸作为助溶剂，以提高尼罗替尼的生物利用度并抑制与尼罗替尼的某些组合物有关的食物效应。
[0002]发明背景
[0003]尼罗替尼是4-甲基-3-[[4-(3_吡啶基)-2_嘧啶基]氨基]-N_[5_(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺。尼罗替尼的一种特别有效的盐是尼罗替尼盐酸盐单水合物。这些治疗化合物可用作Bcr-Abl的蛋白酪胺酸激酶(TK)活性的抑制剂。可用这样的治疗化合物治疗的病症的实例包括(但不限于)慢性骨髓性白血病及胃肠道间质瘤。
[0004]需要将尼罗替尼及下文揭示的其他治疗化合物配制成药物组合物，尤其是固体口服剂型，由此可将这些化合物的治疗益处传递给有需要的患者。提供这样的包括尼罗替尼的组合物的一个问题是尼罗替尼的生理化学性质，因为尼罗替尼及其盐是难溶于水的化合物且难以配制及递送(即，在口服摄入时是生物可利用的)。
[0005]发明概述
[0006]本发明提供尼罗替尼或其药学可接受盐的增溶或非晶形的药物组合物，其使用一或多种有机酸作为助溶剂，以提高尼罗替尼的生物利用度并抑制与尼罗替尼的某些组合物有关的食物效应。该药物组合物为口服剂型形式，较佳为固体口服剂型，包括胶囊、片剂和多颗粒剂。
[0007]本发明的各个方面、有利特性及优选实施方式分别单独或组合概述于以下有关本发明的项目中:
[0008]一种非晶形的4-甲基-3- [ [4- (3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N- [5_ (4_甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐。
[0009]一种剂型，其包含非晶形的4-甲基-3-[[4-(3_吡啶基)-2_嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐。
[0010]如项目2的剂型，其包含4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)_2_嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐和至少一种有机酸。
[0011]如项目2或3的剂型，其包含4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐和至少一种有机酸，且具有超过市售TasignaTM硬明胶胶囊130%的空腹态生物利用度。
[0012]如项目3至5中任一项的剂型，其包含4-甲基-3-[[4-(3_吡啶基)_2_嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐和至少一种有机酸，且AUC和/或Cmax的餐后/空腹比为0.8-1.5。
[0013]如项目3至6中任一项的剂型，其中所述至少一种有机酸选自:乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、已二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、谷氨酸、天冬氨酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环已羧酸、金刚烷羧酸、苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、邻苯二甲酸、苯乙酸、杏仁酸、肉桂酸、甲-或乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-1，2- 二磺酸、苯磺酸及抗坏血酸。
[0014]该剂型，其中所述有机酸为柠檬酸。
[0015]该剂型，其中所述有机酸为乳酸。
[0016]该剂型，其中所述有机酸为乙酸。
[0017]该剂型,其还包含表面活性剂或阴离子聚合物。
[0018]该剂型，其中所述表面活性剂或阴离子聚合物为CYP3A4或Pg-P抑制剂。
[0019]该剂型，其中所述表面活性剂为泊洛沙姆(Poloxamer)407和/或维生素E TPGS0
[0020]该剂型，其中所述聚合物为Eudragid L100-55。
[0021]该剂型，其中所述剂型的水含量低于10%w/w，优选低于5%w/w，尤其低于2%w/w。
[0022]该剂型，其还包含用于使该剂型固化的赋形剂。
[0023]该剂型，其中所述剂型为固体。
[0024]该剂型，其中所`述剂型为片剂。
[0025]该剂型，其中所述剂型为胶囊。
[0026]一种制备非晶形的4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2_嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐的方法，其包括添加至少一种有机酸的步骤。
[0027]一种制备包含非晶形的4-甲基-3-[[4-(3_吡啶基)_2_嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐和至少一种有机酸的剂型的方法，其包括熔融挤出4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐及所述至少一种有机酸的步骤。
[0028]一种方法，其中将4-甲基-3-[[4-(3_吡啶基)_2_嘧啶基]氨基]-N_[5_(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐与至少一种有机酸混合并一起熔融挤出。
[0029]一种制备包含4-甲基-3-[[4-(3_吡啶基)-2_嘧啶基]氨基]-N_[5_(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐和至少一种有机酸的剂型的方法，其包括喷雾干燥至少部分溶解的4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐及添加所述至少一种有机酸的步骤。
[0030]该方法，其中所述4-甲基-3-[[4-(3_吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N_[5_(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐及所述至少一种有机酸共同呈喷雾干燥用溶液或悬浮液形式。
[0031]如上述项目中任一项的方法，其还包括添加表面活性剂或阴离子聚合物的步骤。
[0032]该方法，其中所述表面活性剂或阴离子聚合物为CYP3A4或Pg-P抑制剂。[0033]该方法，其中所述表面活性剂为泊洛沙姆407和/或维生素E TPGS0
[0034]该方法，其中所述聚合物为Eudragid L100-55。
[0035]该方法，其还包括获得固体剂型的步骤。
[0036]该方法，其中所述固体剂型为片剂或胶囊。
[0037]有机酸的用途，其用于提高尼罗替尼的生物利用度。
[0038]有机酸的用途，其用于抑制与包含尼罗替尼或其药学可接受盐的药物组合物有关的食物效应。
[0039]如上述项目中任一项的剂型，其用作药物。
[0040]该剂型，其中所述药物为于2至8°C下冷藏储存。
[0041]附图简述
[0042]图1概述尼罗替尼乳酸制剂的溶解曲线。
[0043]图2概述在狗中测试的尼罗替尼乳酸制剂的Cmax数据。
[0044]图3概述在狗中测试的尼罗替尼乳酸制剂的AUC数据。
[0045]图4概述尼罗替尼柠檬酸中间体的X-射线衍射(XRD)数据。
[0046]图5概述尼罗替尼柠檬酸中间体的差示扫描量热分析数据。
[0047]图6概述尼罗替尼柠檬酸中间体的热重量分析数据。
[0048]图7概述尼罗替尼柠檬酸中间体的热重量分析数据。
[0049]图8概述尼罗替尼柠檬酸制剂于环境条件下储存6个月后的XRD数据。
[0050]图9概述尼罗替尼柠檬酸制剂的两步骤溶解曲线。
[0051]图10概述尼罗替尼柠檬酸MR片剂(缓慢)的两步骤溶解曲线。
[0052]图11概述在狗中测试的尼罗替尼柠檬酸制剂的Cmax数据。
[0053]图12概述在狗中测试的尼罗替尼柠檬酸制剂的AUC数据。
[0054]发明详述
[0055]本发明提供尼罗替尼或其药学可接受盐的增溶或非晶形的药物组合物，其使用一或多种有机酸作为助溶剂，以提高尼罗替尼的生物利用度并抑制与尼罗替尼的某些组合物有关的食物效应。
[0056]然后，将尼罗替尼的可溶性固体剂型封装至硬明胶胶囊中、压缩成片剂或填充进药囊中，以形成固体口服剂型。
[0057]如本文所使用，尼罗替尼是指式I的4-甲基-3- [ [4- (3-吡啶基)_2_嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺:
[0058]
【权利要求】
1.一种非晶形的4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐。
2.一种剂型，其包含非晶形的4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐。
3.如权利要求2的剂型，其包含4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐和至少一种有机酸。
4.如权利要求2或3的剂型，其包含4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐和至少一种有机酸，且具有超过包含4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺的硬明胶胶囊130%的空腹态生物利用度。
5.如权利要求1至4中任一项的剂型，其包含4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐和至少一种有机酸，且AUC和/或Cmax的餐后/空腹比为0.8-1.5。
6.如权利要求3至5中任一项的剂型，其中所述至少一种有机酸选自:乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、已二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、谷氨酸、天冬氨酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环已羧酸、金刚烷羧酸、苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、邻苯二甲酸、苯乙酸、杏仁酸、肉桂酸、甲-或乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-1，2- 二磺酸、苯磺酸及抗坏血酸。
7.如权利要求3、5或6的剂型，其中所述有机酸为柠檬酸。`
8.如权利要求3、5或6的剂型，其中所述有机酸为乳酸。
9.如权利要求3、5或6的剂型，其中所述有机酸为乙酸。
10.如权利要求3至9中任一项的剂型，其还包含表面活性剂或阴离子聚合物。
11.如权利要求10的剂型，其中所述表面活性剂或阴离子聚合物为CYP3A4或Pg-P抑制剂。
12.如权利要求10或11的剂型，其中所述表面活性剂为泊洛沙姆(Poloxamer)407和/或维生素E TPGS。
13.如权利要求10或11的剂型，其中所述聚合物为EudragidL100-55。
14.如权利要求1至13中任一项的剂型，其中所述剂型的水含量低于10%w/w，优选低于5%w/w,尤其低于2%w/w。
15.如权利要求1至14中任一项的剂型，其还包含用于使该剂型固化的赋形剂。
16.如权利要求1至15中任一项的剂型，其中所述剂型为固体。
17.如权利要求16的剂型，其中所述剂型为片剂。
18.如权利要求16的剂型，其中所述剂型为胶囊。
19.一种制备非晶形的4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐的方法，其包括添加至少一种有机酸的步骤。
20.一种制备包含非晶形的4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐和至少一种有机酸的剂型的方法，其包括熔融挤出4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐及所述至少一种有机酸的步骤。
21.如权利要求20的方法，其中将所述4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)_2_嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐和至少一种有机酸混合并一起熔融挤出。
22.—种制备包含4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]_N-[5_(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐和至少一种有机酸的剂型的方法，其包括喷雾干燥至少部分溶解的4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐及添加所述至少一种有机酸的步骤。
23.如权利要求22的方法，其中所述4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐及所述至少一种有机酸共同呈用于喷雾干燥的溶液或悬浮液形式。
24.如权利要求20至23中任一项的方法，其还包括添加表面活性剂或阴离子聚合物的步骤。
25.如权利要求24的方法，其中所述表面活性剂或阴离子聚合物为CYP3A4或Pg-P抑制剂。
26.如权利要求24或25的方法，其中所述表面活性剂为泊洛沙姆407和/或维生素ETPGS。
27.如权利要求24或25的方法，其中所述聚合物为EudragidL100-55。
28.如权利要求20至27中任一项的方法，其还包括获得固体剂型的步骤。
29.如权利要求28的方法，其中所述固体剂型为片剂或胶囊。
30.有机酸的用途，其用于提高尼罗替尼的生物利用度。
31.有机酸的用途，其用于抑制与包含尼罗替尼或其药学可接受盐的药物组合物有关的食物效应。
32.如权利要求1至20中任一项的剂型，其用作药物。
33.如权利要求32的剂型，其中所述药物为于2至8°C下冷藏储存。
【文档编号】C07D401/14GK103608342SQ201280029595
【公开日】2014年2月26日 申请日期:2012年6月13日 优先权日:2011年6月14日
【发明者】李守峰, S·库马尔, N·J·卡维曼丹, 卢恩先 申请人:诺华股份有限公司