制备手性化合物的方法
【专利摘要】本发明涉及一种制备式(V)化合物，尤其是泊沙康唑的方法，其中所述方法包括如下步骤：(1)提供包含式(IV)化合物、质子性溶剂体系和合适碱的混合物；以及(2)将(1)的混合物加热而得到包含式(V)化合物的混合物。
【专利说明】制备手性化合物的方法
[0001]本发明涉及一种制备式(V)化合物,尤其是泊沙康唑(Posaconazole)的方法:
[0002]
【权利要求】
1.一种制备式(V)化合物的方法:
2.根据权利要求1的方法，其中在(2)中将所述混合物加热至40-140°C，优选50-120°C，更优选60-100°C，更优选70-85°C的温度。
3.根据权利要求1或2的方法，其中在(2)中将所述混合物加热0.1-10小时，优选1-8小时，更优选2-6小时的时间。
4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中所述质子性溶剂体系包含水和/或醇以及任选至少一种其他有机溶剂，所述至少一种其他有机溶剂优选为酮。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中所述质子性溶剂体系包含水和醇，优选由水和醇构成，或者包含水和酮，优选由水和酮构成。
6.根据权利要求4或5的方法，其中所述醇包含1-5个碳原子且优选选自甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇，以及其中所述酮包含3-9个碳原子且优选选自丙酮和甲基异丁基酮(MIBK)。
7.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中所述质子性溶剂体系包含水，其中所述质子性溶剂体系的水含量为至多25体积％。
8.根据权利要求1-7中任一项的方法，其中所述质子性溶剂体系为水和异丙醇的混合物，其中水相对于异丙醇的体积比为1:12-3:1，优选1:5-1:1，更优选1:4-1:3。
9.根据权利要求1-8中任一项的方法，其中所述合适碱具有的pKb小于7，优选至多3，更优选至多O。
10.根据权利要求1-9中任一项的方法，其中所述合适碱为至少一种氢氧化物，或至少一种碳酸盐，或至少一种醇盐,或至少一种氢氧化物和至少一种碳酸盐的混合物,或至少一种氢氧化物和至少一种醇盐的混合物，或至少一种碳酸盐和至少一种醇盐的混合物，或至少一种氢氧化物、至少一种碳酸盐和至少一种醇盐的混合物。
11.根据权利要求10的方法，其中所述氢氧化物选自碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物，优选碱金属氢氧化物，更优选氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂；其中所述碳酸盐选自碱金属碳酸盐和碱土金属碳酸盐，优选碱金属碳酸盐，更优选碳酸钠、碳酸钾；其中所述醇盐选自碱金属醇盐和碱土金属醇盐，优选碱金属醇盐，更优选钠醇盐、钾醇盐、锂醇盐。
12.根据权利要求10或11的方法，其中所述醇盐选自甲醇盐、乙醇盐、异丙醇盐和正丁醇盐。
13.根据权利要求1-12中任一项的方法，其中在(I)中所提供的所述混合物中，所述合适碱相对于式(IV)化合物的摩尔比为0.1:1-3:1，优选0.75:1-1.5:1，更优选0.95:1-1.05:1。
14.根据权利要求1-13中任一项的方法，其中将(I)的混合物加热的步骤(2)在不存在双-三甲基甲硅烷基乙酰胺(BSA)和三甲基甲硅烷基卤(TMS)，优选三甲基甲硅烷基碘(TMSI)和/或三甲基甲硅烷基氯(TMSCl)，更优选三烷基甲硅烷基卤下，优选在不存在甲硅烷基化剂下进行。
15.根据权利要求1-14中任一项的方法，其中X2为式(X2)的基团:
16.根据权利要求15的方法，其中R1为具有1-4个碳原子，优选I或2个碳原子，最优选2个碳原子的烷基，尤其是乙基，以及其中-R’为-0-R，其中-R为-H或选自-Si (CH3) 3和苄基的羟基保护基团，优选-H。
17.根据权利要求1-16中任一项的方法，其中X1为式(Xl)的基团:
18.根据权利要求1-17中任一项的方法，其中基团X2为:
19.根据权利要求1-18中任一项的方法，其中式(IV)化合物和/或式(IV’ )化合物为优选结晶的式(IVa)化合物或其盐:
20.在权利要求19从属于权利要求18的情况下根据权利要求19的方法，其中式(IV’)化合物为式(IVd)化合物，所述方法进一步包括: (0.5)分离式(IV’ )化合物，优选通过结晶分离，更优选作为式(IV’ )化合物:咪唑:DCM的结晶加合物分离。
21.根据权利要求1-20中任一项的方法，进一步包括: (3)由⑵中得到的混合物结晶式(V)化合物； (4)任选分离结晶的化合物。
22.根据权利要求21的方法，其中在(2)之后且在(3)之前不对式(V)化合物进行萃取步骤。
23.根据权利要求21或22的方法，其中在(3)中使式(V)化合物在酮，优选丙酮存在下结晶。
24.根据权利要求21-23中任一项的方法，其中在(3)中使式(V)化合物在水和醇，优选异丙醇存在下结晶。
25.根据权利要求21-24中任一项的方法，其中在(3)中使式(V)化合物晶种存在下结晶。
26.根据权利要求25的方法，其中式(V)化合物为式(Vb)化合物:
27.根据权利要求21-26中任一项的方法，其中在(3)中的结晶在35°C或更低，优选0-20°C，更优选10-15°C的温度以及5-14，优选5-9，更优选6_8的pH下进行。
28.根据权利要求21-27中任一项的方法，其中由(3)或(4)得到的结晶化合物不进行随后的层析提纯步骤。
29.根据权利要求21-28中任一项的方法，其中将由(3)或(4)得到的结晶化合物，尤其是式(Vb)化合物再结晶:
30.一种包含式(V)化合物的混合物:
31.根据权利要求30的混合物，含有: -至多5重量ppm，优选至多I重量ppm，所述混合物尤其不含双-三甲基甲硅烷基乙酰胺(BSA)和/或三甲基甲硅烷基卤(TMS)，优选三甲基甲硅烷基碘(TMSI)和/或三甲基甲硅烷基氯(TMSC1)，优选BSA和/或三烷基甲硅烷基卤，更优选甲硅烷基化剂；和/或 -至多5重量ppm，优选至多I重量ppm，所述混合物尤其不含一种或多种选自三乙胺、1，8- 二氮杂双环[5.4.0] 十一碳-7-烯(DBU)和磷腈碱的化合物。
32.根据权利要求30或31的混合物，其中式(V)化合物为式(Vf)化合物:
33.根据权利要求32的混合物，其中式(V)化合物为式(Vb)化合物:
34.一种包含优选结晶的式(Va)的手性化合物或其盐的组合物:
35.根据权利要求34的组合物，其可以由根据权利要求21-29中任一项的方法得到或者由根据权利要求21-29中任一项的方法得到。
36.一种用于治疗真菌侵染的药物组合物，包含抗真菌有效量的根据权利要求34或35的组合物和用于此的可药用添加剂。
37.根据权利要求34或35的组合物，用作药物。
38.根据权利要求34或35的组合物，用于一种在需要治疗或预防真菌侵染的哺乳动物中治疗或预防该类侵染的方法中。
39.质子性溶剂体系，优选包含水和/或醇的质子性溶剂体系在使用式(IV)化合物作为原料制备式(V)化合物中的用途:
【文档编号】C07D249/08GK103635465SQ201280029519
【公开日】2014年3月12日 申请日期:2012年6月14日 优先权日:2011年6月16日
【发明者】T·威赫尔姆, M·朗奈尔 申请人:桑多斯股份公司