造影剂中间体三碘异酞酰氯的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种造影剂中间体三碘异酞酰氯的制备方法。其包括以下步骤：将5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸，二氯亚砜和DMF加入到乙酸异丁酯中，加热反应完毕，冷却将反应液倒入冰水中，加入饱和碳酸氢钠溶液至pH到11-13，析出黄色固体并过滤，用乙酸异丁酯重结晶提纯、干燥，得到5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯。本方法简便易于操作，总体产率和产品纯度较原有方法大大提高。后处理操作简单，高效。且本专利中加入的碱DMF,可以在后处理中，用水除去，简单方便。用少量的乙酸异丁基酯重结晶后，所得精制产品，经HPLC检测纯度高达99.5％。
【专利说明】造影剂中间体三碘异酞酰氯的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明具体涉及一种造影剂中间体三碘异酞酰氯的制备方法。
【背景技术】
[0002] X射线造影剂是X射线诊断学中的一种重要诊断用药。其中又以非离子型造影剂 如碘海醇、碘帕醇、碘佛醇等应用最广，发展最快，目前已经广泛应用于尿路、血管、心室、脑 室、淋巴管道、胃肠造影剂和CT检查中许多病变的造影检查，具有造影密度高、毒性低、性 能稳定的特点。
[0003] 大部分非离子型造影剂在很多情况下，都是由5-氨基-2, 4, 6-三碘异酞酸酰 氯合成得到的，例如，英国专利GB1472050中报道的碘帕醇合成方法中，就是通过5-氨 基-2, 4, 6-三碘异酞酸酰氯合成碘帕醇的，中国专利2006100531275中提供的碘海醇制备 方法，以及该专利中叙述的传统碘海醇制备方法，也均是以5-氨基-2, 4, 6-三碘异酞酸酰 氯为起始原料，经4步反应合成碘海醇的。因此，以5-氨基-2, 4, 6-三碘异酞酸酰氯代替 5_氨基_2, 4, 6-三碘异酞酸作为合成非离子型造影剂的中间体更合理一些，是非离子型造 影剂合成工艺发展的必然选择。
[0004] Tim Wharton and Lon J. Wi 1 son 在文献 Bioorganic&Medicinal ChemistrylO (2002) 3545 - 3554中采用将5-氨基-2, 4, 6-三碘异酞酸在大量二氯亚砜中回 流6小时，反应完后将二氯亚砜旋干，加乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠和碳酸氢钠水溶液洗 一遍，收集有机相，用柱层析提纯产物，产率89. 3 %。
[0005]
【权利要求】
1. 一种造影剂中间体三碘异酞酰氯的制备方法，其特征在于包括以下步骤： 将5-氨基-2, 4, 6-三碘异酞酸，二氯亚砜和DMF加入到乙酸异丁酯中，加热反应完毕， 冷却将反应液倒入冰水中，加入饱和碳酸氢钠溶液至pH到11-13,析出黄色固体并过滤，用 乙酸异丁酯重结晶提纯、干燥，得到5-氨基-2, 4, 6-三碘异酞酰氯。
2. 如权利要求1所述造影剂中间体三碘异酞酰氯的制备方法，其特征在于以摩尔比 计，5-氨基-2, 4, 6-三碘异酞酸：二氯亚砜=1:2?1:2. 5 ;5_氨基-2, 4, 6-三碘异酞酸： DMF = 1 :0. 01 ?1 :0. 02。
3. 如权利要求1所述造影剂中间体三碘异酞酰氯的制备方法，其特征在于加入到乙酸 异丁基酯中5-氨基-2, 4, 6-三碘异酞酸的浓度为0. 03mol/L?0. 035mol/L。
4. 如权利要求1所述造影剂中间体三碘异酞酰氯的制备方法，其特征在于反应温度为 70?100°C，反应时间为4?6小时。
5. 如权利要求1所述造影剂中间体三碘异酞酰氯的制备方法，其特征在于用乙酸异丁 酯重结晶时，其用量为3?3. 5ml/g。
【文档编号】C07C227/18GK104230731SQ201410497364
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2014年9月24日 优先权日:2014年9月24日
【发明者】秦华利, 陈小清, 韩家斌, 郝建宏, 张方林 申请人:武汉理工大学