一种氘代Palbociclib衍生物、制备方法及应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种氘代Palbociclib衍生物、制备方法及应用，该氘代Palbociclib衍生物的结构式如式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)所示。本发明的氘代Palbociclib衍生物，通过对Palbociclib的选择性氘代，改善了药物的药代性质，进而提高了药物的疗效、安全性和耐受性；本发明的氘代Palbociclib盐，提高了药物的溶解度和溶出速率；氘代Palbociclib衍生物的合成，为合成新型抗肿瘤药物提供了新的化合物，其与Palbociclib具有类似的生物活性，具有良好的药物应用前景。
【专利说明】-种m代PalbocicI ib衍生物、制备方法及应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化合物【技术领域】，具体涉及一种気代化化ociclib衍生物，同时 还涉及一种気代化化ociclib衍生物的制备方法及应用。
【背景技术】
[0002] 乳腺癌是发生在乳腺腺上皮组织的恶性肿瘤；乳腺癌中99%发生在女性，男性仅 占1%。乳腺并不是维持人体生命活动的重要器官，原位乳腺癌并不致命；但由于乳腺癌细 胞丧失了正常细胞的特性，细胞之间连接松散，容易脱落；癌细胞一旦脱落，游离的癌细胞 可W随血液或淋己液播散全身，形成转移，危及生命。目前，乳腺癌已成为威胁女性身也健 康的常见肿瘤。
[0003] Pa化ociclib是由辉瑞制药公司开发的新型祀向性乳腺癌治疗药物，它能够选择 性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6 (CDK4/6)，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。 II期临床研究表明Pa化ociclib可使晚期乳腺癌患者的无进展生存期（PF巧平均增加一 倍。抑A于2013年4月授予化化ociclib治疗晚期或转移性ER+/肥R2-乳腺癌的突破性疗 法认定。因此，研究新的具有更高疗效、安全性和耐受性的化合物及其制备方法已成为开发 新型抗肿瘤药物的关键。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是提供一种気代化化ociclib衍生物，为合成新型抗肿瘤药物提供 新的化合物。
[000引本发明的第二个目的是提供一种気代化化ociclib衍生物的制备方法。
[0006] 本发明的第H个目的是提供一种気代化化ociclib衍生物在制备治疗乳腺癌药 物方面的应用。
[0007] 为了实现W上目的，本发明所采用的技术方案是：一种気代Pa化ociclib衍生物， 其结构式如式（I)、式（II)、式（III)或式（IV)所示：
[0008]
【权利要求】
1. 一种氘代PalbociClib衍生物，其特征在于：其结构式如式（I)、式（II)、式（III)或 式（IV)所示：
其中，R为酸；η为1现2。
2. 根据权利要求1所述的氘代Palbociclib衍生物，其特征在于：所述R为HC1、H2S04、 H3P04、HF、HBr、HI、H0CH2CH2S03H、CH3S03H、CH3COOH或柠檬酸。
3. -种如权利要求I所述的氘代Palbociclib衍生物的制备方法，其特征在于：包括 下列步骤： 1) 取2, 4-二氯-5-溴嘧啶与氘代环戊胺或氘代环戊胺盐加入溶剂中，在碱试剂作用下 反应，得化合物6 ; 2) 惰性气体保护下，将化合物6与巴豆酸甲酯加入溶剂中，在催化剂和碱试剂存在条 件下进行偶联反应，得化合物7 ; 3) 将化合物7加入溶剂中，在碱试剂存在条件下进行分子内关环反应，得化合物8 ; 4) 将化合物8和溴代试剂加入溶剂中，进行溴代反应，得化合物9 ; 5) 取4- (6-氨基吡啶-3-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯与化合物9加入溶剂中，在碱试剂 作用下进行取代反应，得化合物10 ; 6) 惰性气体保护下，将化合物10与乙烯基正丁基醚加入溶剂中，在催化剂和碱试剂存 在条件下进行偶联反应，得化合物11 ; 7) 将化合物11加入溶剂中，在酸作用下进行醚键断裂反应，得化合物12 ; 8) 将化合物12加入溶剂中，在酸作用下发生Boc保护基脱除反应，即得式（I)所示的 氣代Palbociclib0
4. 根据权利要求3所述的氘代Palbociclib衍生物的制备方法，其特征在于：所述 催化剂包括主催化剂和配体；所述主催化剂为氯化钯或醋酸钯，所述配体为三苯基膦、 1，Γ-双（二苯基膦）二茂铁或1，4-二氮杂二环[2. 2. 2]辛烷。
5. 根据权利要求3所述的氘代Palbociclib衍生物的制备方法，其特征在于：步骤1) 中，所述氘代环戊胺是由包括以下步骤的方法制备的： a) 取环戊酮和氘代还原剂加入溶剂中进行反应，得化合物2 ; b) 将化合物2与羟基活化试剂加入溶剂中，在碱试剂存在条件下进行反应，得化合物 3 ； C)将化合物3与叠氮基团供体加入溶剂中，加热进行叠氮取代反应，得化合物4;d)在还原剂作用下，将化合物4中的叠氮还原成胺，即得氘代环戊胺。
6. 根据权利要求3、4或5所述的氘代Palbociclib衍生物的制备方法，其特征在于： 所述碱试剂为三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、碳酸钾、碳酸铯、KOH、NaOH、丁基锂、二异丙基 氨基锂、六甲基二硅基胺基锂、N，N-二异丙基乙胺、K2C03、Na2CO3中的任意一种或组合。
7. 根据权利要求5所述的氘代Palbociclib衍生物的制备方法，其特征在于：所述氘 代还原剂为氣代的氢化锂错、氣代的硼氢化钠、氣代的醋酸硼氢化钠或氣代的氰基硼氢化 钠；所述羟基活化试剂为甲基磺酰氯或对甲苯磺酰氯；所述叠氮基团供体为叠氮化钠或叠 氣基二甲氧基娃烧；所述还原剂为二苯基勝。
8. -种如权利要求1所述的氘代Palbociclib衍生物的制备方法，其特征在于：包括 将Palbociclib和重水加入溶剂中，在碱试剂作用下发生氢氘交换反应，即得式（II)所示 的氣代Palbociclib。
9. 一种如权利要求1所述的氘代Palbociclib衍生物在制备用于抑制细胞周期蛋白依 赖性激酶4和6的抑制剂药物方面的应用。
10. -种如权利要求1所述的氘代Palbociclib衍生物在制备治疗乳腺癌药物方面的 应用。
【文档编号】C07D471/04GK104447739SQ201410623485
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年11月7日 优先权日:2014年11月7日
【发明者】吴豫生, 牛成山, 邹大鹏, 张森, 郭瑞云, 李敬亚 申请人:郑州泰基鸿诺药物科技有限公司