6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚及其制备方法与应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及如下式(I)所示的6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚，还涉及其制备方法与应用，其制备方法是以6-腈基-7-氮杂吲哚为原料，经腈基水解、羧酸甲酯化、溴氧化及还原四步反应制得。该方法原料易得、操作简便、产率高。作为关键中间体，为多种具有生物活性的最终产物的制备开辟了新的独特的途径。尤其是，本发明的制备方法能够制得纯度在98％以上的产品，从而使最终产物的合成规模化连续生产。
【专利说明】6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚及其制备方法与应用。
【背景技术】
[0002] 6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚属于以2-氧-7-氮杂吲哚为母核的化合物， (7-aza_2-〇xindoleor2-〇x〇-l, 3-dihydropyrrolo[2, 3-b]pyridines),由于 2_氧 _7_氮 杂吲哚其独特的化学结构及理化性质，被广泛应用于医药领域中。目前，2-氧-7-氮杂吲哚 类化合物已被发现有许多药理活性：具有抗脏器纤维化作用，应用于肿瘤、肝硬化、治疗肺 纤维化、骨质疏松及脑中风等疾病。
[0003] 含有6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚结构的化合物，具报道有抗肿瘤，抗肝 硬化，抑制病理纤维化的作用（Preparationofpyrrolopyridinesasanti-fibrotic compounds,PCTInt.Appl. (2013)，61pp.TO2013112959) ;2-氧-7-氮杂吲哚在体内模型 中选择性抑制与细胞繁衍有关的蛋白激酶，可以治疗癌症。（Azaindolederivativesas kinaseinhibitors，US2011294806);同时，2-氧-7-氮杂吲哚衍生物在一些动物过度免疫 反应疾病模型中表现出抗过敏活性（1，3-dihydro_2H-pyrrolo[2, 3-b]pyridin_2-〇neand oxazolo[4,5-b]pyridin-2-(3H)-〇necompounds，US5618819);取代的 2-氧-7-氮杂n引哚 具有抑制络氨酸蛋白激酶和丝氨酸蛋白激酶的作用，因此抑制癌细胞的生长，同时有防止 化疗药物引起的脱发的作用（Substitutedaza-oxindolederivatives，W00055159);进 一步的数据显示，该类化合物能抑制血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR)和血小板衍生生 长因子受体（PDGFR)的受体酪氨酸蛋白激酶家族成员，因此对肿瘤细胞有明显的抑制作用 (Azaindolederivatives,W09921859)。
[0004] 综上所述，以2-氧-7-氮杂吲哚为母核的化合物具有多种生物活性，或对其进行 进一步的结构改造，可以合成多种具有生物活性的最终产物。
[0005] 本发明的6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚是本发明人经过多年试验研究成功合 成的一个新的化合物。它作为中间体，具有重要的价值，因为只有通过它才可以合成许多具 有生物活性的最终产物。
[0006] 例如，用于合成具有生物活性的最终产物，1-乙酰基-3位苯乙烯取代-6-羧酸甲 酯-2-氧 _7_ 氮杂卩引哚类化合物，（Preparationofpyrrolopyridinesasanti-fibrotic compounds,PCTInt.Appl. (2013), 61pp.TO2013112959)，该专利应用了本发明的 6-羧酸甲 酯-2-氧-7-氮杂吲哚，作为其关键的中间体，才成功合成了这些最终产物，或者说，为这些 最终产物的制备开辟了新的独特的途径。尤其是没有这个高质量中间体，不能实现成规模 连续生产，因为本发明的方法还能够制备纯度为99%的6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚， 从而，可以实现这类最终产物成规模连续生产。
[0007] 再如，作为中间体合成最终产物3-吡咯烯取代-6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮 杂吲哚类化合物（3_(2_吡咯亚甲基）氮杂吲哚啉-2-酮衍生物及其制备法与应用， ZL201010010039. 3)，也为这类最终产物的制备开辟了新的独特的途径。在它作为中间体的 合成反应步骤中，吡咯的醛取代基与本发明的6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚的吲哚环连 接时，6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚纯度要求在纯度90%以上，才能保证反应的有效进 行。本发明的制备方法经过多年大量试验，能够制得纯度在98%以上的产品，从而使最终产 物易于成规模连续生产。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的在于提供6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚。
[0009] 本发明的另一个目的在于提供制备6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚的方法。
[0010] 本发明的再一个目的在于提供6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚的用途，其作为中 间体，用于合成多种具有生物活性的化合物。
[0011] 按照本发明所述的6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚，其结构为如下式（I)所示：
[0012]
【权利要求】
1. 如下式⑴所示的6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚：
2. -种权利要求1所述的6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚的制备方法，为如下所示步 骤： 步骤一腈基水解反应：先用醇溶剂将6-腈基-7-氮杂吲哚溶解，再加入浓无机碱，生成 6_羧酸-7-氮杂吲哚； 步骤二羧酸酯化反应：以浓无机酸为催化剂，将6-羧酸-7-氮杂吲哚用甲醇酯化，生成 7_氮杂吲哚-6-羧酸甲酯； 步骤三溴氧化反应：将7-氮杂吲哚-6-羧酸甲酯溶解于醇溶剂中，温度控制40°C，力口 入过溴化吡啶氢溴酸盐，进行反应，再保持温度在3?TC，用醋酸乙酯进行后处理，用甲醇 /水重结晶，制得3, 3-二溴-2-氧-7-氮杂吲哚-6-羧酸甲酯； 步骤四还原反应：将3, 3-二溴-2-氧-7-氮杂吲哚-6-羧酸甲酯溶解于四氢呋喃溶剂 中，与还原剂反应，再经后处理及活性炭脱色，制得6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚； 其中，步骤一中醇溶剂是甲醇、乙醇或丙醇，无机碱是氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化 锂； 步骤二中无机酸是硫酸、盐酸、氢碘酸或苯磺酸； 步骤三中醇溶剂是叔丁醇或正丁醇，用醋酸乙酯后处理过程中保持温度在3?6°C ; 步骤四中还原剂是锌粉和氯化铵、Pd/C或Raney-Ni催化的加氢反应。
3. 根据权利要求2所述的6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于， 步骤三中所用醇溶剂是叔丁醇，用醋酸乙酯后处理过程中保持温度在4?5°C。
4. 根据权利要求2所述的6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于， 步骤四中反应还原剂为锌粉，辅助试剂为饱和氯化铵水溶液。
5. 根据权利要求2所述的6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于， 步骤四中用锌粉为反应还原剂时，反应溶剂四氢呋喃与辅助试剂饱和氯化铵水溶液用量比 例为1 :1?1. 2。
6. 根据权利要求2所述的6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚的制备方法，其特征在于， 步骤四中后处理过程用四氢呋喃与醋酸乙酯1 :1?1. 2的比例进行萃取。
7. 根据权利要求1所述的6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚的用途，其特征在于，用其 制备具有生物活性的化合物。
8. 根据权利要求7所述的6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚的用途，其特征在于，用其 制备具有生物活性的3-吡咯烯取代-6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚类化合物。
9. 根据权利要求7所述的6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚的用途，其特征在于，用其 制备具有生物活性的1-乙酰基-3位苯乙烯取代的-6-羧酸甲酯-2-氧-7-氮杂吲哚类化 合物。
【文档编号】C07D471/04GK104387385SQ201410647370
【公开日】2015年3月4日 申请日期:2014年11月14日 优先权日:2014年11月14日
【发明者】尚新军, 李嘉和 申请人:苏州和健医药科技有限公司