含吡咯环质子泵抑制剂的半富马酸盐及其中间体和医药用途
【专利摘要】本发明公开了含吡咯环质子泵抑制剂的半富马酸盐及其中间体和医药用途。具体地，本发明涉及一种含有吡咯环的质子泵抑制剂的半富马酸盐形式以及合成方法和制备中间体，即式(I)所示2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)-N-甲基乙酰胺半富马酸盐，以及通过2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)-N-甲基乙酰胺与富马酸的成盐方法。本发明的半富马酸盐稳定性更好，且表现出了优异的生物活性，具有良好的胃酸抑制作用。
【专利说明】含吡咯环质子泵抑制剂的半富马酸盐及其中间体和医药用 途
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药生物领域，具体涉及2-(3-((2-(2-氟苯基）-4-((甲胺基）甲 基）-IH-吡咯-1-基）磺酰基）苯氧基）-N-甲基乙酰胺半富马酸盐及其制备方法、中间体、 药物组合物及其医药用途。
【背景技术】
[0002] 消化性溃疡指胃肠黏膜被胃消化液自身消化而造成的超过粘膜肌层的组织损伤， 可发生于消化道的任何部位，其中以胃及十二指肠最为常见，即胃溃疡和十二指肠溃疡，其 病因、临床症状及治疗方法基本相似，明确诊断主要靠胃镜检查。胃溃疡是消化性溃疡中最 常见的一种，主要是指胃黏膜被胃消化液自身消化而造成的超过粘膜肌层的组织损伤。
[0003] 胃溃疡是我国人群中常见病、多发病之一。作为消化性溃疡中的常见类型，胃溃疡 的地理分布大致有北方向南方升高趋势，且好发于气候变化较大的冬春两季。此外，男性发 病率明显高于女性，可能与吸烟、生活及饮食不规律、工作及外界压力以及精神心理因素密 切相关。近年来，胃溃疡的发病率开始呈下降趋势，然而其仍属消化系统疾病中最常见的疾 病之一。其发生主要与胃十二指肠黏膜的损害因素和黏膜自身防御修复因素之间失平衡有 关。幽门螺杆菌（H. pylori)感染、非甾体抗炎药（NSAID，如阿司匹林）、胃酸分泌异常是引 起溃疡的常见病因。典型的溃疡疼痛具有长期性、周期性和节律性的特点。其中，胃溃疡多 好发于在胃角和胃窦小弯，多见于老年男性患者，其发病与季节变化有一定关系。
[0004] 胃腔内，胃酸和胃蛋白酶是胃液中重要的消化物质。胃酸为强酸性物质，具有较强 的侵蚀性；胃蛋白酶具有水解蛋白质的作用，可破坏胃壁上的蛋白质，然而，在这些侵蚀因 素的存在下，胃肠道仍能抵抗而维持黏膜的完整性及自身的功能，其主要是因为胃、十二指 肠黏膜还具有一系列防御和修复机制。我们将胃酸及胃蛋白酶的有害侵蚀性称之为损伤机 制，而将胃肠道自身具有的防御和修复机制称之为保护机制。目前认为，正常人的胃十二指 肠黏膜的保护机制，足以抵抗胃酸及胃蛋白酶的侵蚀。但是，当某些因素损害了保护机制中 的某个环节就可能发生胃酸及蛋白酶侵蚀自身黏膜而导致溃疡的形成。当过度胃酸分泌远 远超过黏膜的防御和修复作用也可能导致溃疡发生。近年的研究已经表明，幽门螺杆菌和 非甾体抗炎药是损害胃肠保护机制导致溃疡发病的最常见病因，胃酸在溃疡形成中起关键 作用。此外，药物，应激，激素也可导致溃疡的产生，各种心理因素及不良的饮食生活习惯可 诱发溃疡的出现。
[0005] 目前临床上主要有H2受体拮抗剂（H2-RA)及质子泵抑制剂（PPI)。H2-RA可抑制 基础及刺激的胃酸分泌，常用的如西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁和尼扎替丁；PPI作用于 壁细胞胃酸分泌终末步骤中的关键酶H+-K+ATP酶，使其不可逆失活，抑酸作用更强且作用 持久。PPI促进溃疡愈合的速度较快、愈合率较高，适用于各种难治性溃疡或NSAID溃疡患 者不能停用NSAID时的治疗，还可与抗生素的协同作用可用于根除幽门螺杆菌治疗，因此 是胃溃疡的首选用药。常用的PPI有奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑、艾普拉唑 等。
[0006] 2-(3-((2-(2-氟苯基）-4-((甲胺基）甲基）-1Η-吡咯-1-基）磺酰基）苯氧 基）-N-甲基乙酰胺半富马酸盐是一种含有吡咯环的质子泵抑制剂，具有药效显著，副作用 小等优点，在治疗胃溃疡药物中具有巨大的潜力。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于提供一种式（I)所示的半富马酸盐，是一种含有吡咯环的质子 泵抑制剂，用治疗胃食管反流，消化性溃疡，胃溃疡，十二指肠球部溃疡，食管炎等。
[0008]
【权利要求】
1. 一种式⑴所示2-(3-((2-(2-氟苯基）-4-((甲胺基）甲基）-IH-吡咯-1-基）磺 酰基）苯氧基）-N-甲基乙酰胺半富马酸盐，
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2. 制备根据权利要求1所述的式⑴所示2-(3-((2-(2-氟苯基）-4-((甲胺基）甲 基）-IH-吡咯-1-基）磺酰基）苯氧基）-N-甲基乙酰胺半富马酸盐的方法，包括由式（II) 所示2- (3- ((2- (2-氟苯基）-4-((甲胺基）甲基）-IH-吡咯-1-基）磺酰基）苯氧基）-N-甲 基乙酰胺与富马酸在有机溶剂里成盐析晶制得，
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3. 根据权利要求2所述的制备方法，包括如下步骤： 1) 将式（II)化合物2-(3-((2-(2-氟苯基）-4-((甲胺基）甲基）-IH-吡咯-1-基） 磺酰基）苯氧基）-N-甲基乙酰胺溶于有机溶剂，加入富马酸盐固体或者富马酸溶液； 2) 将上述反应液搅拌加热； 3) 降温析晶得到式⑴化合物。
4. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为醇类溶剂。
5. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述醇类溶剂选自异丙醇或/和无水 乙醇。
6. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述醇类溶剂为异丙醇/无水乙醇的 混合溶剂体系，异丙醇/无水乙醇的体积比为1?8:1，优选3?5:1，最优选4:1。
7. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述富马酸溶液是富马酸的乙醇溶 液。
8. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，加入富马酸的摩尔当量为式（II)化 合物的0. 4?0. 5当量，优选为0. 45?0. 47当量。
9. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)搅拌加热的温度为50? 82°C，优选回流温度。
10. 包含2-(3-((2-(2-氟苯基）-4-((甲胺基）甲基）-IH-吡咯-1-基）磺酰基）苯 氧基）-N-甲基乙酰胺半富马酸盐及药学上可接受载体的药物组合物。
11. 根据权利要求1所述的式⑴所示2-(3-((2-(2-氟苯基）-4-((甲胺基）甲 基）-IH-吡咯-1-基）磺酰基）苯氧基）-N-甲基乙酰胺半富马酸盐及权利要求10所述药 物组合物在制备治疗胃食管反流，消化性溃疡，胃溃疡，十二指肠球部溃疡或食管炎药物中 的用途。
12. 式（III)所不的制备2-(3-((2-(2-氟苯基）-4-((甲胺基）甲基）-1Η-批 咯-1-基）磺酰基）苯氧基）-N_甲基乙酰胺半富马酸盐的中间体，
13. 制备根据权利要求12所述的中间体的方法，包括将叔丁基（(5-(2-氟苯 基）-IH-吡咯-3-基）甲基）（甲基）碳酸酯与3-(2-(甲氨基）-2-氧代乙氧基）苯基-1-磺 酰氯在有机溶剂中缩合制得。
14. 根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自苯、甲苯、二甲 苯、乙腈或DMF。
15. 制备根据权利要求12所述的中间体的游离碱的方法，包括将所述式（III)化合物 通入盐酸气，用碱性物质调节PH至碱性。
16. 根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，所述碱性物质选自碳酸氢钠、氢氧 化钠或碳酸钠。
【文档编号】C07D207/48GK104447491SQ201410665883
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年11月19日 优先权日:2014年11月19日
【发明者】余俊, 朱强, 杨宝海 申请人:连云港恒运医药科技有限公司