一种氯倍他索的制备方法及丙酸氯倍他索的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种氯倍他索的制备方法及丙酸氯倍他索的制备方法，以化合物I，即1,4,9(11)-三烯雄甾-3,17-二酮为起始原料，经甲基化反应，氰基取代反应，硅烷氧基保护反应，分子内亲核取代反应，溴代环氧反应和上氟反应制得化合物VII即氯倍他索。化合物VII经丙酯化反应制得化合物VIII即丙酸氯倍他索。本发明使用比较基础的起始原料，价格便宜，各步反应相对容易实现，收率较高；简化了多步保护和脱保护的操作，且在上侧链的同时就一步到位直接上了21位氯，直接减掉了现行工艺为上21位氯进行的多步反应，大大缩短了合成路线，提高了总收率和质量，大大降低了生产成本。
【专利说明】一种氯倍他索的制备方法及丙酸氯倍他索的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种药物的化学合成方法，具体涉及一种氯倍他索的制备方法及丙酸 氯倍他索的制备方法。
【背景技术】
[0002] 丙酸氯倍他索，又名氯倍氟美松丙醋酸，特美肤，英文名Clobetasol Propionate， 化学名：21-氯-9-氟-11 0 -羟基-17-丙酸酯-16 0 -甲基孕甾-1，4-二烯-3, 20-二酮， 其结构式如下：
[0003]
【权利要求】
1. 一种氯倍他索的制备方法，其特征在于，以化合物I即1，4, 9(11)-三烯雄 甾-3, 17-二酮为起始原料，化合物I的化学式为： 包括以下步骤：
a) 甲基化反应：将化合物I加入甲基化溶剂中，用第一有机碱和草酸二乙酯对16位α 氢进行保护，再用甲基化试剂对16位β氢进行甲基取代，最后对保护水解得化合物II，化 合物II的化学式为：
b) 氰基取代反应：将化合物II加入氰化溶剂中，在第一催化剂作用下与氰化试剂反 应，得化合物III，化合物III的化学式为：
c) 硅烷氧基保护反应：将化合物III加入保护溶剂中，在第二有机碱存在下与硅烷氧 基试剂反应，得化合物IV，化合物IV的化学式为：
d) 分子内亲核取代反应：将化合物IV加入取代溶剂中，与氨基碱金属试剂反应，得化 合物V，化合物V的化学式为：
e) 溴代环氧反应：将化合物V加入环氧溶剂中，在第二催化剂作用下，与溴化剂和无机 碱反应，得化合物VI，化合物VI的化学式为：
f) 上氟反应：将化合物VI加入氢氟酸溶液中进行上氟，反应得化合物VII，即氯倍他 索，化合物VII的化学式为：
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2. 根据权利要求1所述的氯倍他索的制备方法，其特征在于，所述甲基化溶剂为THF、 二氯甲烷、氯仿、丙酮和二氧六环中的一种或多种；所述第一有机碱为甲醇钠、乙醇钠和叔 丁醇钾中的一种或多种；所述甲基化试剂为碘甲烷、溴甲烷和硫酸二甲酯中的一种或多种； 所述甲基化反应的反应温度为〇?70°C。
3. 根据权利要求1所述的氯倍他索的制备方法，其特征在于，所述氰化溶剂为甲醇、 乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮和水中的一种或多种；所述氰化试剂为丙酮氰醇、氰化钾、氰化 钠中的一种或多种；当氰化试剂为丙酮氰醇时，所述第一催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳 酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾中的一种或多种；当氰化试剂为氰化钾和/或氰化钠时，所述 第一催化剂为冰醋酸、盐酸、磷酸中的一种或多种；所述氰基取代反应的反应温度为〇? 50。。。
4. 根据权利要求1所述的氯倍他索的制备方法，其特征在于，所述保护溶剂为二氯甲 烷、三氯甲烷、四氯化碳、苯、低级芳香烃和丙酮中的一种或多种；所述第二有机碱为4-二 甲氨基吡啶、咪唑、三乙胺、DBU中的一种或多种；所述硅烷氧基试剂为氯甲基二甲基氯硅 烷、氯甲基二甲基溴硅烷、氯甲基二甲基碘硅烷中的一种或多种；所述硅烷氧基保护反应的 反应温度为〇?60°C。
5. 根据权利要求1所述的氯倍他索的制备方法，其特征在于，所述取代溶剂为四氢呋 喃、二甲基四氢呋喃、环己烷、乙醚、苯、低级芳香烃中的一种或多种；所述氨基碱金属试剂 为二异丙基胺基锂；所述分子内亲核取代反应的反应温度为-10?50°C。
6. 根据权利要求1所述的氯倍他索的制备方法，其特征在于，所述环氧溶剂为丙酮、二 甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种；所述第二催化剂为有机强酸、无机强酸 中的一种或多种；所述溴化剂为N-溴代丁二酰亚胺、五溴化磷、溴化二甲基溴代硫、二溴海 因、溴化酮、溴化钠、溴化钾中的一种或多种；所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳 酸钾中的一种或多种；所述环氧反应的反应温度为-10?60°C。
7. 根据权利要求1所述的氯倍他索的制备方法，其特征在于，所述氢氟酸溶液为氢氟 酸二甲基甲酰胺溶液、氢氟酸水溶液中的一种或两种；所述上氟反应的反应温度为-40? 60。。。
8. -种丙酸氯倍他索的制备方法，其特征在于，包括权利要求1至7任一所述的氯倍他 索的制备方法的全部步骤，在步骤f后还包括步骤g丙酯化反应：将化合物VII加入丙酯化 溶剂中，在第三催化剂作用下用丙酯化剂对17位 α羟基进行丙酯化反应得化合物VIII，即 丙酸氯倍他索，化合物VIII的化学式为：
9. 根据权利要求8所述的丙酸氯倍他索的制备方法，其特征在于，所述丙酯化溶剂为 低级氯代烷中的一种或多种；所述丙酯化剂为丙酸酐或丙酰氯；当丙酯化剂为丙酸酐时， 所述第三催化剂为有机强酸、无机强酸中的一种或多种；当丙酯化剂为丙酰氯时，所述第三 催化剂为有机碱中的一种或多种；所述酯化反应的反应温度为〇?80°C。
【文档编号】C07J7/00GK104387433SQ201410718532
【公开日】2015年3月4日 申请日期:2014年12月1日 优先权日:2014年12月1日
【发明者】杨坤, 应正平, 蒋青锋, 何辉贤 申请人:江西赣亮医药原料有限公司