一种琥珀酸索利那新的合成方法
【专利摘要】一种琥珀酸索利那新的合成方法，其工艺步骤包括：①分别将(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉和有机碱、三光气溶于适量高沸点溶剂中；然后，将(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉和有机碱的溶液同时滴加至三光气的溶液中，得到中间体(S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酰氯；最后，加入适量有机碱与高沸点溶剂，加入(R)-3-奎宁环醇，加热100-200℃控温反应，制得索利那新。②将索利那新溶于乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂中，加入琥珀酸索利那新晶种，搅拌结晶，制得琥珀酸索利那新。优点:在该合成方法中，利用“一锅法”操作来进行两步缩合反应，不仅避免了文献报道中麻烦的共沸分离操作，而且通过选用可溶性有机碱进行均相催化，提高了反应效率。
【专利说明】-种號巧酸索利那新的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及玻巧酸索利那新原料药的一种新的合成方法。
[0002]
【背景技术】
[0003] 玻巧酸索利那新（Solifenacin Succinate), CAS 号 242478-38-2,化学名 1-氮杂 双环化2.引辛焼-8-基-(IS)-l-苯基-3,4-二氨-1H-异唾晰-2-甲酸醋下二酸盐，是 日本Astellas公司研发的选择性毒覃碱M3受体枯抗剂，2004年首次在荷兰、德国、英国及 丹麦上市，2009年在中国上市，迄今已在全球50多个国家和地区上市销售，已成为欧洲、美 国和日本市场膀脫过度活动症（0AB)治疗的重要药物，受到多个权威机构和指南的推荐，其 结构式如下：
【权利要求】
1. 一种琥珀酸索利那新的合成方法，其特征在于其工艺步骤包括： ① 分别将（S)-l-苯基-1，2, 3, 4-四氢异喹啉和有机碱、三光气溶于适量高沸点溶剂 中，均冷却至-1°C _1°C备用；然后，将（S)-l-苯基-1，2, 3, 4-四氢异喹啉和有机碱的溶液 同时滴加至三光气的溶液中，滴加完毕，在常温下继续反应至完全，得到中间体（S)-l-苯 基-3, 4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酰氯；最后，加入适量有机碱与高沸点溶剂，加入（R)-3-奎 宁环醇，加热100-20(TC控温反应，制得索利那新； ② 在加热至60-70°C的条件下，将索利那新溶于乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂中，冷却 至室温，加入琥珀酸索利那新晶种，搅拌结晶，制得琥珀酸索利那新。
2. 根据权利要求1所述的琥珀酸索利那新的合成方法，其特征在于，步骤①所述高沸 点溶剂为甲苯、二甲苯、DMF、DMSO、二苯醚或六甲基磷酰三胺，优选二甲苯或DMF。
3. 根据权利要求1所述的琥珀酸索利那新的合成方法，其特征在于，步骤①所述有机 碱为三级胺类化合物，包括三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶等，优选4-二甲 氨基吡啶。
4. 根据权利要求1所述的琥珀酸索利那新的合成方法，其特征在于，步骤①所述加入 (R)-3-奎宁环醇后的加热反应温度为130-150°C。
5. 根据权利要求1所述的琥珀酸索利那新的合成方法，其特征在于，步骤①中三光气 的用量为〇. 3-0. 5摩尔当量，优选0. 4-0. 45摩尔当量；（R)-3-奎宁环醇的用量为1-1. 5 摩尔当量，优选1. 1-1. 3摩尔当量；有机碱首次加入时的用量为0. 9-1. 5摩尔当量，优选 1. 2-1. 4摩尔当量，第二次加入时的用量为1-3摩尔当量，优选2-2. 5摩尔当量。
【文档编号】C07D453/02GK104447734SQ201410752580
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年12月11日 优先权日:2014年12月11日
【发明者】李立威, 严少康, 李立, 刘娥, 许立群 申请人:荆楚理工学院