3-环己基-1,1-二甲基脲类化合物及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种3-环己基-1,1-二甲基脲类化合物及其制备方法和应用，所述的3-环己基-1,1-二甲基脲类化合物，用于制备抗精神分裂药物卡利拉嗪，与现有技术及报道文献相比，无需脱保护基，如脱Boc基团，原子经济性高，原料价廉易得、反应条件温和、收率稳定、操作简便，产品质量可控，纯度高，三废污染少及易于工业化生产等显著优点。结构通式如(I)所示：。
【专利说明】3-环己基-1, 1-二甲基脲类化合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及3-环己基-1，1-二甲基脲类化合物及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 卡利拉嗪（Cariprazine)，化学名为反式_1-{4-[2-[4-(2, 3-二氯苯基）_哌 嚷_1_基]-乙基]_环己基} _3, 3_二甲基脈盐酸盐，系匈牙利Gedeon Richter Ltd和美 国Forest Laboratories公司联合开发的03/1)2受体部分激动剂，用于治疗精神分裂症（注 册前），躁狂症（注册前），重度抑郁症（III期），预计2015年初作为抗精神分裂症药于美 国上市。其结构式如下：
[0003]
【权利要求】
1. 3-环己基-1，1-二甲基脲类化合物，其特征在于，为具有以下结构通式（I)的化合 物：
其中： m为O或1 ; n为O或1 ; X代表氢原子、卤素、羟基或磺酰氧基。
2. 根据权利要求1所述的3-环己基-1，1-二甲基脲类化合物，其特征在于，当X为氢 原子时，m为0, n为1，当X不为氢原子时，m为1，n为0。
3. 根据权利要求1所述的3-环己基-1，1-二甲基脲类化合物，其特征在于，所述的卤 素包括氟、氯、溴或碘。
4. 根据权利要求1?3任一项所述的3-环己基-1，1-二甲基脲类化合物，其特征在 于，所述的磺酰氧基包括甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。 5. 3-环己基-1，1-二甲基脲类化合物，其特征在于，包括： I- 11，1-二甲基-3-(反式-4-(2-氧代乙基）环己基）脲、 II- 13-(反式-4-(2-羟基乙基）环己基）-1，1-二甲基脲、 III- 13-(反式-4-(2-氟乙基）环己基）-1，1-二甲基脲、 111-23-(反式-4-(2-氯乙基）环己基）-1，1-二甲基脲、 111-33-(反式-4-(2-溴乙基）环己基）-1，1-二甲基脲、 III- 43-(反式-4-(2-碘乙基）环己基）-1，1-二甲基脲、 IV- 12-(反式-4-(3,3-二甲基脲基）环己基）乙基甲磺酸酯或 IV-22-(反式-4-(3,3-二甲基脲基）环己基）乙基4-甲基苯磺酸酯。 6. 3-环己基-1，1-二甲基脲类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： (1) 以4-氨基环己酮为原料，在二氯甲烷中，与二甲氨基甲酰氯反应酰化，然后从反应 产物中收集化合物1 ; (2) 化合物1与磷酰基乙酸三乙酯在溶剂中，碱性物质作用下反应，然后从反应产物中 收集化合物2 ; (3) 将所述化合物2在溶剂中经催化剂催化氢化还原，然后从反应产物中收集化合物 3 ； (4) 将化合物3于溶剂中，与还原体系反应，然后从反应产物中收集3-环己基-1，1-二 甲基脲类化合物A-I ; 或者： 将化合物3于溶剂中，与还原剂2反应，再从反应产物中收集3-环己基-1，1-二甲基 脲类化合物B-I ;所述还原剂2为二异丁基氢化铝； (5) 将化合物A-I在溶剂中，与卤代试剂反应，然后从反应产物中收集所述的3-环己 基-1，1-二甲基脲类化合物C-I ; 或者： 化合物A-I在溶剂和碱性物质条件下，与磺酰化试剂反应，然后从反应产物中收集所 述的3-环己基-1，1-二甲基脲类化合物D-I ; 反应通式如下：
其中，Y代表氟、氯、溴或碘，Z代表甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。
7. 根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤（1)中，4-氨基环己酮与二甲氨基甲 酰氯的摩尔比为1:0. 8?1:2,反应温度为O?30°C ;反应时间为1?10h。
8. 根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤（2)中，所述的溶剂选自THF、甲基四 氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚、甲苯或上述溶剂的混合溶剂，所述的碱性物质选自NaH、叔丁 醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、正丁基锂或六甲基二硅基氨基锂； 化合物1与磷酰基乙酸三乙酯的摩尔比为〇. 8:1?1:3 ; 碱性物质与化合物1的摩尔比为1:1?5:1 ; 溶剂中，化合物1的含量为〇. 01?lg/mL。
9. 根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤（3)中，所述的催化剂为Pd/C，溶剂 选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、THF、甲基四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚或上述溶剂的 混合溶剂；反应温度为10?120°C ;反应时间为2?24h ;催化剂的重量用量为化合物2的 1?20% ;溶剂中化合物2的含量为0. 01?lg/mL。
10. 根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤（4)中，所述还原体系为NaBH4/甲 醇体系、KBH 4/甲醇体系、NaBH4AlCl3体系、LiBH 4或LiAlH 4; 所述溶剂选自THF、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚、甲苯或上述溶剂的混合溶剂； 反应温度为-10?l〇〇°C，反应时间为1?20h ;化合物3与还原剂的投料摩尔比为1:1? 1:10 ;溶剂中化合物3的含量为0. 01?lg/mL。
11. 根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤（4)中，将化合物3于溶剂中，与还 原剂2反应，所述溶剂选自THF、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚、甲苯或上述溶剂的混 合溶剂；反应温度为-10?l〇〇°C，反应时间为1?20h ;化合物3与还原剂的投料摩尔比为 1:1?1:10 ;溶剂中化合物3的含量为0. Ol?lg/mL。
12. 根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤（5)中，与卤代试剂反应时，所述的 卤代试剂选自二乙氨基三氟化硫、SOCl 2、草酰氯、四溴化碳或碘。
13. 根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述的溶剂选自二氯甲烷、THF、甲基四 氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚、甲苯、乙酸乙酯或上述溶剂的混合溶剂；化合物A-I与卤代试 剂的摩尔比为1:1?1:1. 5 ;反应温度为-50?IKTC ;反应时间为0. 5?12h。
14. 根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤（5)中，化合物A-I在溶剂和碱性物 质条件下，与磺酰化试剂反应时，反应温度为-10?60°C ;反应时间为0. 5?12h。
15. 根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所述的溶剂选自二氯甲烷、THF、甲基四 氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚、甲苯、乙酸乙酯或上述溶剂的混合溶剂； 所述的碱性物质选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、碳酸氢钠、碳酸 钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂； 所述的磺酰化试剂选自甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯； 化合物A-I与磺酰化试剂的摩尔比为1:1?1:2 ; 碱与化合物A-I的摩尔比为1:1?3:1 ;溶剂中化合物A-I的含量为0. 01?lg/mL。
16. 根据权利要求1?4任一项所述的3-环己基-1，1-二甲基脲类化合物的应用，其 特征在于，用于制备用于制备抗精神分裂药物卡利拉嗪。
【文档编号】C07C309/66GK104496854SQ201510005984
【公开日】2015年4月8日 申请日期:2015年1月6日 优先权日:2015年1月6日
【发明者】李建其, 陈晓文, 张飞龙, 董堃华 申请人:上海医药工业研究院, 中国医药工业研究总院