专利名称：制取甘露糖醛酸丙酯硫酸酯钠盐的方法
技术领域：
本发明属于一种类肝素新药的制备方法。
本发明所制备的物质甘露糖醛酸丙酯硫酸酯钠盐是一种新物质，它作为防、治高凝性疾病的有效药物更是未见报道。它属于一种聚阴离子电解质物质，是一种类肝素药物。
本发明人在研制类肝素药物过程中，探讨了类肝素物质的前体问题，并针对甘露糖醛酸丙酯硫酸酯钠盐探讨了构效关系，以便提供有用的资料，目的在于真正找到药理作用突出，药源又广的此类新药。
在本发明中公开一种制取甘露糖醛酸丙酯硫酸酯钠盐的工艺，按此工艺，制取上述新药的基本原料褐藻酸钠来源广，制得的药物毒性极微，甚至达到无毒性的程度，且具有很强的抑栓能力，有抗动脉粥样硬化能力，并有抗凝，降脂，降血液粘度等肝素样活性。还可抑制尿路结石盐结晶的生长速率。
由于上述药物前所未见，故它的制取方法也是首次提出。
本工艺用的原料是褐藻酸钠。研究表明，褐藻胶分子是β-D-(1→4)连接的甘露吡喃糖醛酸单元和α-L-(1→4)连接的古罗吡喃糖醛酸单元的线型共聚物，即M碎片和G碎片。它们是由占主要成份的M-G交替碎片连接在一起的。因此，它是一个直线嵌段线型化合物。
本发明中所采用的主要工艺过程如下。
1、制取甘露糖醛酸取100克食用级褐藻酸钠，加入约5000ml的蒸馏水进行溶胀，溶胀的时间为1～3天，而后加入5000ml左右的一定浓度的草酸或盐酸，沸水浴回流6～12小时，进行水解，随后过滤，除去酸液。将过滤所得物冲稀，加入相当于过滤物重量0.5～1.0%的固体Na2CO2，使其转变为钠盐。再用盐酸调pH至2～3，离心分离，进一步将G碎片除掉，再将其上清液用树脂脱盐，亦可以用交联葡聚糖脱盐，脱盐后加入乙醇反复进行沉淀，即得甘露糖醛酸。
2、制取甘露糖醛酸丙酯将上述所得之甘露糖醛酸凉干至一定量的水份后，把它加入到盛有定量环氧丙烷的反应罐中，甘露糖醛酸(克)与环氧丙烷(ml)的比例为W∶V＝1∶2～5，再加入甘露糖醛酸重量的0.5～1%NaOH或KOH或乙醇钠作催化剂，在定温(50～80℃)、定压(1.5～3kg/cm2)条件下作用2～4小时，或采用常压(温度为40～55℃)回流法进行反应，即得甘露糖醛酸丙酯。
3、制取甘露糖醛酸丙酯硫酸酯钠盐将上述所得之甘露糖醛酸丙酯用甲醇或乙醇反复洗涤，而后烘干，再中温(60～80℃)磺化(磺化剂为氯磺酸，溶剂为甲酰胺或吡啶等)，即得到甘露糖醛酸丙酯的硫酸化物，把它用酒精纯化，用NaOH中和，即为甘露糖醛酸丙酯的硫酸酯钠盐，即甘糖酯。
实施例1、取100克食用级褐藻酸钠，加入5000ml蒸馏水溶胀24小时，再加入5000ml2N草酸，沸水浴回流10小时，然后过滤以除去酸液，将过滤所得物用3000ml蒸馏水冲稀，按100克过滤物1克的比例加入固体Na2CO3。此时为溶胶状态，用盐酸调pH到2.8，然后离心(离心机，3000转/分)分离，取其上清液，用717与732阴、阳离子交换树脂脱盐，去掉树脂后，加入3倍溶液量的乙醇进行沉淀，将所得沉淀物在60℃下烘干，即为甘露糖醛酸。
2、取70克上述甘露糖醛酸，混入30克水，加入300ml环氧丙烷，放入高压反应釜中，加入0.7克NaOH，然后用乙醇反复洗涤三次，于60℃烘干，即得甘露糖醛酸丙酯。
3、取100克上述已烘干的甘露糖醛酸丙酯，放在3000ml的三口瓶中，装好搅拌装置和温度计，加入1000ml甲酰胺溶剂，搅拌混均，慢慢滴入300ml氯磺酸，滴加过程中温度不高于5℃(使用冰水浴)，滴加完后使其升温至65～70℃，反应3小时。冷却，过滤，加入4000ml乙醇进行沉淀，沉淀物用200ml蒸馏水溶解，再用乙醇沉淀，如此反复三次。再溶后，用732与717阳、阴离子交换树脂脱盐，除去离子交换树脂后，用4NNaOH溶液调pH至8，再用酒精沉淀，即为甘露糖醛酸丙酯硫酸酯钠盐。
本发明的产品是一种优良的类肝素物质，其药理试验证明，它有较强的抑栓能力，50mg/kg剂量时，抑栓率在80%以上，并且有明显的抗凝、降脂、降低血液粘度的作用，有较强的抗动脉粥样硬化功能，还可抑制尿路结石盐结晶的生长速率。普通药理试验证明，它对血压、心电图、呼吸等均无影响。该产品无毒性，用18～22克小白鼠试验表明，按10g/kg剂量灌胃，受试动物饮食、生长、活动均无任何异常现象。它是一种理想的防、治缺血性心血管系统疾病的类肝素药物，特别适于预防。
本发明制取甘露糖醛酸丙酯硫酸酯钠盐的工艺路线稳定可行，没有三废问题，便于组织大规模生产。
权利要求
1.一种由褐藻酸钠制取甘露糖醛酸丙酯硫酸酯钠盐的方法，其特征在于先将褐藻酸钠水解分离，然后酯化，再磺化；
2.如权利要求1所述的制取方法，其特征在于所说的水解分离在酸性条件下进行，并需沸水浴回流6～12小时;
3.如权利要求1所述的制取方法，其特征在于所说的酯化是指由水解制得的甘露糖醛酸与环氧丙烷的反应，该反应在定温、定压条件下进行或采用常压回流法，并以NaOH为催化剂;温度和压力范围分别为50～80℃、1.5～3kg/cm2，采用常压廻流法时，温度为40～55℃;
4.如权利要求1所述的制取方法，其特征在于所说的磺化是指中间制得的甘露糖醛酸丙酯与氯磺酸的反应，其中溶剂为甲酰胺或吡啶，磺化在中温条件下进行。
全文摘要
本发明为制取甘露糖醛酸丙酯硫酸酯钠盐的方法。它以褐藻酸钠为基本原料，经过水解等步骤先制取甘露糖醛酸，再将后者与环氧丙烷反应酯化而得到甘露糖醛酸丙酯，然后再用氯磺酸磺化，就得到甘露糖醛酸丙酯硫酸酯钠盐。这是一种新物质，也是一种类肝素新药。它无毒性，有较强的抑栓能力和抗动粥能力，有明显的抗凝，降脂，降低血液粘度的特点，是一种理想的防、治缺血性心血管系统疾病的药物。
文档编号C07H1/00GK1042361SQ88109698
公开日1990年5月23日 申请日期1988年10月30日 优先权日1988年10月30日
发明者管华诗 申请人:青岛海洋大学