专利名称：制备纯羧乙基三氧化二锗的方法
相关申请本申请是1995年1月31日颁布的美国专利5,386,046号和1995年1月31日申请的美国专利申请08/381,343号的部分继续。它们的内容引入本文作为参考。
背景1.发明领域本发明涉及制备纯羧乙基三氧化二锗的合成方法，具体地说，本发明涉及合成羧乙基三氧化二锗的化学方法，它得到不含微量二氧化锗或金属锗的羧乙基三氧化二锗。
2.发明背景羧乙基三氧化二锗(有机锗)已经表现出具有化疗作用。NakaoIshida等人在美国专利4,473,581教导了羧乙基三氧化二锗能诱导人产生干扰素。在美国专利4,898,882中Nagahams教导了羧乙基三氧化二锗能给人体提供对感冒的抵抗力。在美国专利3,793,455中Asai描述了羧乙基三氧化二锗用作高血压治疗剂的用途。尽管羧乙基三氧化二锗为公知的化合物，但现已证明其分子结构取决于所使用的合成方法。
对于用作化疗剂或食品添加剂，羧乙基三氧化二锗必须是纯的，不含有害的和潜在致死的杂质二氧化锗和金属锗。合成羧乙基三氧化二锗的许多已知方法可制备出混杂有微量金属锗或二氧化锗的三氧化二锗，因为它们被用作起始原料。一般而言，三氯锗丙烯酸化物(三氯锗丙烯酰氯、三氯锗丙烯酸、三氯锗丙烯醛和三氯锗丙烯酸烷基酯)是这些已知的合成途径的关键中间体。现有技术描述的三氯锗丙烯酸化物中间体的引入使用需用盐酸氧化金属锗或还原二氧化锗的方法，因而在产物中存在微量未反应的起始原料(金属锗或二氧化锗)的可能性是显而易见的。
本发明不从金属锗或二氧化锗开始，而是从四氯化锗开始。
发明概述因此，本发明的一个主要目的是提供了避免上述缺点的合成方法，上述缺点至今仍是该技术的特征。
本发明的一个主要目的是提供一种方法，通过该方法可制备不混杂有金属锗或二氧化锗的羧乙基三氧化二锗。
本发明的另一目的是提供制备对人体完全无毒的羧乙基三氧化二锗分子形式的方法。
本发明的另一目的是提供制备LD50值至少为5g/kg的羧乙基三氧化二锗分子形式的方法。
本发明方法包括分离和纯化中间体三氯锗烷丙酸(下文称为TPA)。在此方法中，在丙烯酸存在下在室温下使四氯化锗反应生成聚合物和TPA的混合物。然后用浓盐酸使混合物解聚生成粗TPA反应产物，接着经重结晶得到纯TPA形式，然后水解纯TPA，并与硫酸反应生成羧乙基三氧化二锗。
在另一方法中，略去重结晶步骤，取而代之的是，在用浓盐酸使混合物解聚生成白色非晶形固体状粗TPA反应产物，然后直接水解和酸化生成羧乙基三氧化二锗。
在另一方法中，在第一步骤中使粗制的TPA与二氯甲烷混合。然后除去大量二氯甲烷，得到液体TPA和剩余的二氯甲烷。接着与非极性烷基溶剂如己烷在室温下混合沉淀出纯TPA晶体，然后用做某些稍许变化的方法处理生成羧乙基三氧化二锗。
发明的详细描述本发明的方法包括下列步骤由起始原料四氯化锗生成中间体三氯锗烷丙酸，分离和纯化三氯锗烷丙酸，通过水解将TPA转化为羧乙基三氧化二锗。
本发明方法的具体步骤描述如下通过使四氯化锗与四乙基二硅氧烷和丙烯酸反应得到第一批混合物，这第一批混合物基本上由三氯锗烷丙酸(TPA)、聚合物和挥发性副产物所组成。反应图为
将第一批混合物真空蒸馏除去挥发性物质，得到第二批混合物，它基本上由TPA和聚合 的丙烯酸锗(下文称为“聚合物”)所组成，该步骤的化学反应图为
将第二批混合物与能与解聚的聚合物完全反应的足量优选过量的盐酸反应，从而将聚合物转化为TPA，得到第三批混合物，它基本上由TPA和盐酸组成。也就是说，它为白色固体TPA和含水HCl(浓)的多相混合物，反应图为
将第三批混合物进行溶剂萃取，从而将盐酸与TPA分离，得到第四批混合物，它基本上由TPA和萃取溶剂组成。优选的溶剂为足量的优选过量的卤代溶剂，特别优选的是二氯甲烷，氯仿和四氯化碳也可使用。反应图为
将第四批混合物进行真空蒸馏除去溶剂(H2CCl2)，得到基本上由TPA组成的粗反应产物。也就是说，TPA为被认为是不足够纯的形式或混合物，反应图为
接着将粗TPA反应产物纯化，通过下列步骤将其转化为羧乙基三氧化二锗将粗TPA反应产物溶于少量沸腾的非极性烷基溶剂优选己烷中，经冷却后，生成高纯度的TPA晶体，除去己烷，用己烷连续洗涤所得的晶体，从而得到细的纯TPA晶体。反应图为
从而得到纯的TPA晶体。
接着将纯TPA晶体与足量优选过量的氢氧化铵反应生成由水解的TPA所组成的第五批混合物，缓慢加入浓硫酸得到羧乙基三氧化二锗。化学反应图为
分析纯有机锗的一锅合成描述如下
向用氩气冲洗过的2L园底烧瓶中连续加入四氯化锗(200g，
)，四乙基二硅氧烷(125g
)和丙烯酸(70.0g
)。用氩气冲洗反应烧瓶，然后用带有聚四氟乙烯套管的磨口玻璃塞密封，并用聚四氟乙烯胶带固定。在大约2小时内，略为混浊的混合物变为澄清无色均相溶液，然后在室温下搅拌7天。真空(0.5-5mmHg)除去挥发性成份，同时将产物混合物加热至内温70℃-80℃，此时反应混合物为均相、澄清和无色粘性溶液(熔体)。继续蒸发直至观察不到再有蒸馏物(大约2小时)。将其冷却至室温得到白色非晶形固体，向其中加入950ml浓HCl，将所得的多相混合物加热至内温60℃-70℃，并搅拌4小时，冷却的混合物用500ml二氯甲烷萃取3次。通过旋转蒸发器在减压下蒸发合并的萃取液得到白色非晶状固体，将其溶于大约1L沸腾的己烷中(直至得到澄清无色的均相热溶液)，缓慢冷却至室温。通过吸滤分离出产物三氯锗烷丙酸，用己烷洗涤一次得到细棱晶，mp75℃-79℃(mp75℃-90℃的范围可以接受)，小心加入850ml氢氧化铵(29％氨水)使产物马上溶解(剧烈反应)，在室温下将所得的混浊混合物搅拌4天(在3小时内混合物变为澄清、无色的均相溶液)，通过回流冷凝器在两小时内向该均相溶液中滴加入400ml浓硫酸。注这是十分剧烈的反应，应额外小心地操作。在加入大约375ml酸后形成白色沉淀。将反应混合物搅拌48小时，然后通过吸滤分离出白色固体，依次用2×150ml水、1×150ml丙酮和1×200ml二甲醚洗涤，然后将该亮白色固体空气干燥过夜，接着溶于150ml热水(～80℃)中，搅拌大约1小时，然后冷却至室温，过滤得到白色固体，依次用2×150ml水、1×150ml丙酮和1×150乙醚洗涤得到78.84g(50％)分析纯的羧乙基三氧化二锗。
在另一方法中，采用上述同样的步骤。只是略去重结晶步骤。在此方法中，在用浓盐酸使混合物解聚生成TPA并除去盐酸后，将所得混合物(上面称为第四批混合物)用溶剂纯化，然后直接水解并酸化生成羧乙基三氧化二锗。
该方法的实例如下向50L玻璃反应器中依次加入7.2kg四氯化锗，5.3kg四甲基二硅氧烷和2.32kg丙烯酸。将所得混合物搅拌5天生成TPA产物(三氯锗烷丙酸)。真空蒸馏除去挥发性成份，同时将TPA产物加热至内温75℃-80℃，此时反应混合物为均相、澄清和无色粘性熔体。继续蒸馏直至不再有蒸馏物出现，然后将产物冷却至室温，得到白色非晶形固体TPA。向其中加入35L浓HCl，将所得的多相混合物加热至内温60℃-70℃，并搅拌4小时，然后冷却。冷却的混合物用25L二氯甲烷萃取3次，在40℃下真空蒸馏除去二氯甲烷得到白色非晶状固体，然后将白色非晶状固体即粗TPA水解得到羧乙基三氧化二锗。小心加入30L氢氧化铵(29％氨水)使产物马上溶解(剧烈反应)。在室温下将所得的混合物搅拌4天。在温度不高于25℃下通过回流冷凝器在两小时内向混合物中滴加入14.4L浓硫酸，得到白色固体羧乙基三氧化二锗。通过吸滤分离出白色固体，依次用2×5.4L丙酮和2×5.4L二甲基醚洗涤，然后将所得的亮白色固体空气干燥过夜，接着溶于9L热水(～80℃)中，搅拌2小时，冷却并过滤得到白色固体，用5.4L叔丁基甲基醚洗涤两次得到羧乙基三氧化二锗。
在制备人消费品如食品添加剂的有机锗时，人们关心的是可能存在金属锗和二氧化锗。在本发明中，包括上述任一方法，由于起始原料和方法都不可能产生任何金属锗，因此在产物中不可能存在金属锗。关于二氧化锗。第一种方法特别是重结晶步骤将消除二氧化锗存在的任何可能性。关于第二种方法，各步骤有效地消除了二氧化锗存在的任何合理可能性。现在解释这个结论的基础，当用此方法合成时在产物中存在任何二氧化锗是由于其前体四氯化锗，在四氯化锗与四甲基二硅氧烷和丙烯酸开始反应时，理论上可能剩余未反应的四氯化锗(被认为是挥发性副产物的一部分)，理论上它们可能水解生成二氧化锗，因此，理论上可能存在固体二氧化锗。
接着的真空蒸馏步骤可除去任何剩余的未反应的四氯化锗。另外，可除去和除掉水相中的任何二氧化锗，值得注意的是为了彻底除去将操作进行三次。
接着与盐酸反应将任何存在的二氧化锗转化为四氯化锗。
接着用二氯甲烷进行溶剂萃取步骤使得在有机液中的任何二氧化锗可被观察到(因为是固体)，在实验试验中，没有观察到任何二氧化锗(二氧化锗不溶于二氯甲烷中)，因此可推断在有机相中不存在二氧化锗。
接着的真空蒸馏的步骤可除去已形成的任何剩余的四氯化锗，因此可防止接着形成二氧化锗。
由此可认识到一般而言仅在理论上有极小的形成二氧化锗或其存在于最终产物中的可能性。使用的步骤可消除这种可能性。因此，可见该方法能提供用于人消费品足够纯的所得产物。
与第一种方法比较，第二种方法至少具有两个重要的优点。第一个优点是指避免使用己烷，己烷是一种挥发性有机污染物(VOC)即大气污染物。己烷也是危险的爆炸物，因此它的消除是有益的。
第二，重结晶步骤给制备方法增加了大量时间和劳力，它的消除获得随之的益处。
本发明的另一优选实施方案是第三种方法，它可简单地描述为第一种方法的改进，尽管它也可以看作其它方法的改进。关于第一种方法，通过真空蒸馏用二氯甲烷从混合物中使粗TPA作为萃取液分离出来(在另一方法中也是这样操作)。
然而，在第三种方法中，使第四批混合物进行真空蒸馏除去大部分溶剂(H2CCl2)，得到粗反应混合物即浓缩的混合物，它基本上由TPA和二氯甲烷所组成，也就是说，TPA存在于含有二氯甲烷的混合物中，例如，仅已经除去80％二氯甲烷。反应图为部分真空蒸馏第四批混合物…………………→粗TPA+残余的二氯甲烷对于此实施方案来说，将上述混合物定义为第五批混合物即为TPA和少量(原来的量)二氯甲烷的浓缩混合物，也就是说，余下少于原来量一半的二氯甲烷。
在混合物中二氯甲烷的含量范围可接受的是3％至60％优选5％至55％，最优选10％至50％。
值得注意的是在此实施例中在此步骤使用的其它蒸馏方法可得到浓缩的混合物。
在室温下将粗TPA混合物(第五批混合物)倾入过量的非极性烷基溶剂优选己烷中马上形成纯TPA晶体。过滤除去己烷和二氯甲烷的溶剂混合物，优选在室温下连续用己烷洗涤所得的晶体，从而得到纯TPA。反应图为
(TPA)结果得到纯TPA晶体。
用此方法可制得纯TPA晶体而无煮沸热己烷的危险和消耗。代之的是，浓TPA处于含有残余的二氯甲烷的混合物即浓缩的混合物或多相混合物中。在室温下用过量的己烷处理浓缩的混合物(或混合物)生成TPA晶体沉淀。使用过量的己烷确保纯TPA的高产率。杂质可溶于二氯甲烷和己烷溶剂混合物中，因此杂质留在溶液中。但TPA几乎完全不溶于溶剂混合物中，因此很确信所得的TPA是非常纯的而不会含有明显的杂质污染物。该方法类似于第一种方法，同样得到纯的产物TPA，而没有煮沸己烷的危险和消耗。过滤TPA晶体，用氢氧化铵水解，在冷却的温度如大约5℃-25℃下缓慢加入硫酸，得到羧乙基三氧化二锗，过滤分离出所得的白色固体，依次用丙酮和乙醚(或叔丁基甲基醚(更安全的溶剂))洗涤，干燥，加入热水中，然后冷却和过滤。
该方法的实例如下，向50L玻璃反应器中依次加入7.2kg四氯化锗，5.3kg四甲基二硅氧烷和2.3kg丙烯酸。将所得的混合物搅拌5天生成TPA(三氯锗烷丙酸)产物。真空蒸馏除去挥发性成份，同时将TPA产物加热至内温75℃-80℃，此时反应混合物为均相、澄清和无色粘性熔体。继续蒸馏直至不再有蒸馏物出现，然后将产物冷却至室温，得到白色非晶形固体。向其中加入35L浓HCl，将所得的多相混合物加热至内温60℃-70℃，并搅拌4小时，然后冷却。冷却的混合物用25L二氯甲烷萃取3次，与上述实施例中除去所有75L二氯甲烷不同，在大约25℃至40℃下真空蒸馏除去大约50L-70L二氯甲烷得到澄清、无色浓缩的混合物。在室温下将浓缩的混合物倾入大约50L己烷中，出现细的TPA晶体沉淀，将溶液放置4-8小时，过滤出固体，然后将固体缓慢加到30L氢氧化铵(28-35％)中，接着向其中加入21.6L75％硫酸，历时2小时，温度保持低于25℃，通过吸滤分离出白色固体，依次用2×5.4L丙酮、2×5.4L乙醚洗涤，然后将所得的亮白色固体空气干燥过夜得到白色固体，接着将白色固体加到9L热水(～80℃)中，搅拌2小时，冷却并过滤得到白色固体，然后用5.4L水洗涤两次，再用5.4L叔丁基甲基醚洗涤一次。
据信使用羧乙基三氧化二锗对人具有有益作用，例如据信它能刺激干扰素的产生，有规律的使用100mg/天剂量是合适的，对于流行性感冒症状则推荐使用1,000mg/天。本发明化合物是一种稳定的化合物，并且可以与其它能源型添加剂混合，它与常用的赋形剂如麦芽糖糊精和微晶纤维素相容。
使用有机锗的食品添加剂的典型混合物为潘氨酸50mg有机锗25mgCo酶Q10 25mg维生素A 1,250I.U.
维生素E 100I.U.
维生素D 7.5I.U.
维生素K 125mg尽管本文已经描述和说明了本发明的具体实施方案，但应认识到改进和变化对于本领域技术人员来说是容易进行的。因此权利要求可解释包括这些改进和等同物。
权利要求
1.制备不含任何毒量的二氧化锗或金属锗的有机锗的方法包括由四氯化锗制备三氯锗烷丙酸粗反应产物；水解反应产物生成丙烯酸锗反应产物；酸化丙烯酸锗生成羧乙基三氧化二锗反应产物。
2.权利要求1的方法，其中将三氯锗丙酸进行真空蒸馏。
3.权利要求1的方法，其中酸化步骤是缓慢加入浓硫酸。
4.制备不含任何毒量的二氧化锗或金属锗的有机锗的方法，包括使四氯化锗、丙烯酸和四甲基二硅氧烷反应得到第一批混合物的第一批反应产物；从第一批混合物中除去挥发性物质得到第二批混合物；使第二批混合物与至少有效量的盐酸反应得到第三批混合物，它基本上由三氯锗烷丙酸和盐酸组成；通过用有机溶剂萃取，使第三批混合物中的三氯锗烷丙酸与盐酸分离生成第四批混合物；从第四批混合物中除去萃取溶剂生成三氯锗烷丙酸反应产物；在氢氧化铵中水解三氯锗烷丙酸反应产物生成第五批混合物；使第五批混合物与缓慢加入的浓硫酸反应生成羧乙基三氧化二锗。
5.制备不含二氧化锗或金属锗的纯有机锗的方法，包括由不包括二氧化锗或金属锗的原料制备三氯锗烷丙酸粗反应产物；水解三氯锗烷丙酸生成羧乙基三氧化二锗反应产物。
6.权利要求5的方法，其中所述原料包括四氯化锗、丙烯酸和四甲基二硅氧烷。
7.权利要求5的方法，其中使用与四氯化锗相比过量的反应剂以确保四氯化锗完全反应。
8.权利要求5的方法，其中挥发性物质包括任何未反应的四氯化锗，通过真空蒸馏除去挥发性物质以确保除去任何未反应的四氯化锗。
9.权利要求5的方法，其中与盐酸反应使在第一批混合物中的任何二氧化锗转化为四氯化锗。
10.权利要求9的方法，其中使用过量的盐酸确保任何二氧化锗反应转化为四氯化锗。
11.权利要求5的方法，其中有机溶剂为二氯甲烷。
12.权利要求11的方法，其中通过真空蒸馏除去萃取溶剂。
13.权利要求11的方法，其中观察第四批混合物的任何固体二氧化锗。
14.权利要求5的方法，其中在第四批混合物中的萃取溶剂被认为包括任何四氯化锗，经真空蒸馏除去萃取溶剂确保除去任何四氯化锗。
15.制备不含任何毒量的二氧化锗或金属锗的有机锗的方法，包括由四氯化锗制备TPA粗反应产物，包括使用卤代溶剂的溶剂萃取步骤；除去几乎全部的少量原来的卤代溶剂，得到TPA与残余少量的卤代溶剂混合的浓缩混合物；在环境温度下将所述浓缩混合物与过量的非极性烷基溶剂混合生成高纯度的TPA晶体；将高纯度的TPA晶体与非极性烷基溶剂分离；将高纯度的TPA晶体转化为羧乙基三氧化二锗。
16.权利要求15的方法，其中所述的卤代溶剂为所述浓缩混合物的大约3％至60％。
17.权利要求15的方法，其中所述的卤代溶剂为所述浓缩混合物的大约5％至55％。
18.权利要求15的方法，其中所述的卤代溶剂为所述浓缩混合物的大约10％至50％。
19.权利要求15的方法，其中所述的卤代溶剂为二氯甲烷。
20.权利要求19的方法，其中所述二氯甲烷为所述浓缩混合物的大约3％至60％。
21.权利要求19的方法，其中所述二氯甲烷为所述浓缩混合物的大约5％至55％。
22.权利要求19的方法，其中所述二氯甲烷为所述浓缩混合物的大约10％至50％。
23.权利要求15的方法，其中所述的非极性烷基溶剂为己烷。
24.权利要求23的方法，其中所述的卤代溶剂为二氯甲烷。
25.权利要求15的方法，其中所述的分离步骤包括在氢氧化铵中水解高纯度TPA晶体；使卤代TPA与硫酸反应生成羧乙基三氧化二锗。
全文摘要
制备不含有毒杂质的纯羧乙基三氧化二锗的合成方法，在此方法中不使用二氧化锗和金属锗作为起始原料，该方法包括如下步骤(a)不含任何残余的四氯化锗以确保不生成二氧化锗；(b)除去任何二氧化锗；(c)除去后来由任何二氧化锗产生的任何四氯化锗；(d)最后除去任何二氧化锗。在另一方法中，当在室温下倾入非极性烷基溶剂优选己烷中用卤代溶剂优选二氯甲烷从浓溶液中直接沉淀制备中间体TPA，然后将其转化为羧乙基三氧化二锗。
文档编号C07F7/30GK1152922SQ95193177
公开日1997年6月25日 申请日期1995年12月22日 优先权日1995年1月31日
发明者M·阿诺德 申请人:维瓦美国销售有限公司