专利名称：氨基磺酸衍生物，它们在合成假肽中的应用及制备方法
背景技术：
本发明涉及氨基磺酸衍生物及其在制备假肽中的应用，其特征在于，存在至少一个氨磺酰型键，并且具有潜在的药理活性。本发明还涉及所述氨基磺酸衍生物的合成方法以及它们在合成所述假肽中的应用。
现有技术众所周知，人们研究肽已有很长的时间，这是因为它们是研究更为复杂物质如蛋白质的过渡物；另外，由于是生物系统的介体，并且已证明在生理和医学领域是极其重要的，所以肽已经成为极端重要的化合物。
由于它们的特性，肽在自然界起着基础生物作用，而且在大多情况下是用于多种生病状况的药物。在此方面，自从五十年代确定多种生物活性肽的结构以来，已经进行了许多的研究；结构的确定使得可以在监控下来合成肽，并因此可以研究它们的潜在治疗作用。
在大多情况下，这些研究已产生了令人满意的结果，而且已可以确定结构，并因而可以合成多种肽以及具有药理活性的蛋白质。在此领域所达到的较为重要的结果之一是，胰岛素整个氨基酸序列的测定及其合成；其他的研究是有关，例如，谷胱甘肽(是一种存在于大多数活细胞中的三肽)，α-促肾皮素(由39个氨基酸组成，是促肾上腺皮质激素ACTH的一个成分)，以及催产素(一种九肽，其是脑垂体释放的与子宫收缩有关的激素)；经过长时间的研究，后一种肽已被纯化，鉴别和合成，见V.Du VIGNEAUD，C.RESSLER，J.M.SWAN，C.W.ROBERTS，P.G.KATSOYANNIS，S.GORDON，J.Am.Chem.Soc.75，4879(1953)。感谢上述研究，该物质在今天已成为一种通常用于引产中的真实药物。抗利尿激素的类似物也有临床效果，该物质由8个氨基酸组成，并已被合成(R.HUGUENIN et al.，Helv.Chim.Acta 49，695(1996)，以及I.VAVRA et al.，Lancet 1，948(1968))，该物质证明是一种有效的、选择性的抗利尿药，已被用于治疗尿崩症。
还合成了其他的抗利尿激素之肽类似物，它们也显示出抗利尿活性，并证明有利于促进血压的升高。
众所周知，肽结构的鉴定是通过酰胺键(也可表示为肽键)的存在来进行的；该键的最大缺陷是，易于被可识别它们的水解酶(蛋白酶)水解。上述之为酶水解的活性导致分子断裂成不同长度的片段，通常失去药理活性，这可表征起始肽。
所以，很明显，作为药物的肽会牵涉到严重的缺陷，即在大多数情况下，具有药理活性的分子不能到达应发挥所述药理活性的靶目标，这是因为在其一进入循环时，就受到水解酶的攻击，而且由于发生了一些肽键的水解，肽被降解成许多的片段，而它们几乎总是没有任何的药理活性。另外，肽通常显示低的或不存在的口服生物利用度，导致服用困难。
为避免上述缺陷，人们已进行了许多适于鉴别具有与肽相类似的结构和特征之化合物的研究，以保持生理活性，而是这些化合物的特征是，一个或多个由于肽分子被降解成更低级片段而导致上述之肽分子之不稳定性的肽键已被不同类型的键置换。
例如，Chiron公司的REYNA J.SIMON等人(Proc.Nat.Acad.Sci.，USA，89，9367(1992))已报道过，所谓的“类肽”(peptoids)就是在其结构中包含与天然氨基酸相类似之侧链的化合物，但是它们来自于N-取代甘氨酸的分子之间的键；其结果是，由于它们缺少天然氨基酸的酰胺键特征，如下式所示，它们就可以抵抗酶的降解作用，而且可潜在地用作“拟肽(peptidomimetic)”药。 肽类肽其他用于合成“拟肽”化合物的方法在构建前序列时使用所谓的插烯物(vinylog)氨基酸；如C&EN(1993年9月20日，P34)所报道的，插烯物氨基酸是一种将亚乙基(即二个碳原子是通过双键连接在一起的)插入常规氨基酸的α位上的碳原子与羰基碳原子之间的化合物。例如，插烯物氨基酸(Tirosina插烯物)是一种环肽，环theonamide，一种凝血酶抑制剂(SCHREIBER S.L.et al.，JACS 114，6570(1992)；schreiber et al.，JACS 115，12619(19931))。
插烯物氨基酸在合成拟肽中的应用是所得化合物具有特别的化学-物理以及构象特征，与相应的传统化合物相比，这可引发例如不同的和更为显著的药理活性，但这并不能解决以上提到的肽键水解的难题，因为肽键仍存在于所得到的拟肽中。
出于避免上述缺陷的目的，世界上众多的研究组研究了用具有相似特征的键取代肽结构中至少一个肽键的可能性，而所用的键不为水解酶所识别，以此试图来使分子对水解较为不敏感，而同时尽最大的可能不改变构成肽之氨基酸的序列，以保持其特征药理活性。这种类型的方法就是肽的“电子等排取代”，其包括例如用酮亚甲基等排物(-CO-CH2-)、胺(-CH2-NH-)、亚乙基键(-CH＝CH-)、α-二氟酮(CO-CF2-)、环戊烷等排物等取代肽键(-CO-NH-)(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.30，1283-1301(11991))。上述方法可以得到具有更高生物利用度的“假肽”化合物，即使如此之酰胺键取代使如此得到的化合物产生溶解性和服用难题。D.B.SHERMAN，A.F.SPATOLA在J.Am.Chem.Soc.112，433-441(1993)中报道了一种特殊的电子等排取代方法。为进行其取代，他们利用了硫代酰胺键(-CS-NH-)，该键不同于肽键(-CO-NH-)，是用硫取代了酰胺氧；不幸的是，虽然硫代酰胺可以令人满意地模拟酰胺，但对这些假肽所进行的研究表明，含有硫代酰胺的化合物之生物作用是未曾预见到的。
在肽键的电子等排取代领域中，也对假肽进行了研究，其特征是用至少一个氨磺酰键取代酰胺键(MOREE，W.J.et al.，tetrahedron Letters 33，6389(1992)；KRICHELDORF，H.R.et al.Synthesis 43(1976)；LUISI，G.etal.，Tetrahedron Letters 34，2391(1993))；此变化产生肽键的替代品，这在极性，产生氢键的能力，以及分子的酸-碱性上都导致明显的改变。
另外，与酰胺碱相比，氨磺酰键显示出更高的代谢稳定性，而且在结构上也与酰胺键酶水解中的tetraedric过渡态相似，这使得含有至少一个氨磺酰键的假肽成为在研制酶解抑制剂和新药中令人感性趣的候选者(LEVENSON，C.H.etal.，J.Med.Chem.27，228(1984)；GUEGAN，R.et al.，J.Med.Chem.29，1152(1986)；MAZDIYASNI，H.et al.，Tetrahedron Letters 34，435(1993))。
为得到特征在于存在至少一个氨磺酰键的假肽，已试图使用α-氨基氨磺酰胺，此类化合物已知是不稳定的，而且立即会由于断裂而分解(FRANKEL，M.et al.，Tetrahedron 9，289(1960)；GILMORE，W.F.et al.，J.Org.Che.43，4335(1978)；MOE，G.R.et al.，Tetrahedron Letters 22，537(1981)；GARRIGUES，B.et al.，Synthesis 810(1988)；MERRICKS，D.et al.，J.Chem.Soc.，Perkin1，2169(1991))。作为替代物，也有人使用β-氨基氨磺酰胺，该化合物是稳定的，但是，因为如此引入假肽之骨架中的碳-碳键(-HNCHR-CH2SO2)，由于围绕其轴旋转的可能性，使可能的构象增加，诱使分子的自由度增加，所以，所得假肽显示出过高的构象柔性。值得强调的是，生理活性很大程度上取决于构成活性基础之分子的构象状态。
本发明目的本发明的一个目的是制备衍生于氨基磺酸的产物，其适合用于合成假肽，该假肽具有对酶水解活性稳定的键。
本发明的进一步目的是提供衍生于氨基磺酸的产物，其适合用于合成假肽，该假肽具有潜在的药理活性。
本发明的另一个目的是提供与相应肽化合物相比具有更高生物利用度的假肽，而且其化学-物理性质使它们更适合于用作酶解抑制剂。
本发明的再一个目的是提供合成氨基磺酸衍生物的方法，使得工业制造及应用更为简便，而且还具有显著的经济优势。
本发明的再一个目的是提供将氨基磺酸衍生物用于合成含有至少一个氨磺酰键的假肽中的方法。
本发明祥述以下描述将更为清除地阐述本发明的以上目的和其他目的以及相关的优点，而这些是通过适合用于假肽合成中的产物来实现的，根据本发明，该产物具有以下通式 (I)其中R选自氢，相应于取代的和未取代的天然氨基酸而且特别是蛋白氨基酸(proteinogenic aminoacids)之侧链的片段，直链、支链或环烷基链，芳烷基链，芳基和杂芳基；Y代表氢，在此情况下，包括相应氨基的可能的盐的形式，或任何通常用于保护氨基的保护基；X代表Cl，OH，OCH2CH3，OCH3，ONBu4，NHCH2Ph。
更详细地说，根据本发明，所述R选自蛋白氨基酸所包含的侧链，所述Y等于(CH3)3C-OCO-保护基，所述X等于OR1，其中，根据下式，R1选自-CH3和CH2CH3， (II)其条件是如果R1是CH2CH3，则R不同于CH3。
将α-β不饱和磺酸酯，即乙基和t-丁基胺磺酸酯作为细菌D，D-肽酶的潜在抑制剂进行了测试，其中，胺的保护基是(CH3)3COCO，PhCH2CO或PhOCH2CO，完全是由描述于Bull.Soc.Chim.Fr(1990)127，835-842(Carretero et al.)中的丙氨酸衍生物作为合成α-β环氧-磺酸酯中的中间体而得到的。
如已所见，根据本发明的通式(I)衍生物(其中R选自氢，相应于天然氨基酸而且特别是蛋白氨基酸之侧链的取代的和未取代的片段，直链、支链或环烷基链，芳烷基链，芳基和杂芳基；Y代表氢，在此情况下，包括相应氨基的可能的盐的形式，或任何通常用于保护氨基的保护基；X代表Cl，OH，OCH2CH3，OCH3，ONBu4，NHCH2Ph)，或α-氨基-β，γ-不饱和磺酸被用作合成假肽中的合成子，该假肽的特征在于存在至少一个与双键共轭的氨磺酰键，例如根据下式 (XIII)其中R2选自氢，相应于取代的和未取代的天然氨基酸而且特别是蛋白氨基酸之侧链的片段，直链、支链或环烷基链，芳烷基链，芳基和杂芳基，并等于R。特别地，如果Y等于保护基(CH3)3C-OCO-，则通式如下 (III)根据本发明，与相应的肽相比，使用所述衍生物(I)所得到的假肽化合物对酶的水解活性不敏感，该假肽的特征在于至少存在一个氨磺酰型键，该键与酰胺键不同，不受蛋白水解酶水解作用的影响，相反是该酶的潜在抑制剂。其结果是，如此得到的氨磺酰假肽比相应的肽更稳定，而且由于此稳定性，它能更容易地达到其可以发挥潜在药理活性的靶目标。所述对酶水解作用之更高的稳定性使得在使用所述氨磺酰假肽治疗时，所用剂量较低，并明显地确保通常耐受性之优势。
根据本发明，α-β位双键的存在可获得氨磺酰型假肽，该类型假肽与包含β-氨基，α-磺酸单元的类似假肽相比，具有更高的结构刚性，而后一种类型的假肽如上所述，具有过高的构象柔性。结构刚性，是使用根据本发明之γ-氨基-α，β-不饱和磺酸衍生物而得到的氨磺酰假肽的特性，它减少了分子中有可能出现的构象态；而且，已经看到，上述结构刚性使得氨磺酰假肽具一些类似于相应肽之特性，这可归因于例如形成分子内氢键(即构成分子的各部分之间形成的键)的可能性。例如，根据本发明，使用式(I)的衍生物(其中，X是Cl，Y是(CH3)3C-OCO-，R是Me)被用来制备具有以下通式之化合物(IV) (IV)如所见，在合适溶剂之溶液中的化合物(IV)，其特征在于，在以式中的“a”表示的羰基与以式中的“b”表示的-NH-之间形成了氢键；上述类型之氢键的形成迫使上述化合物(IV)形成相应于14元环的空间结构，其带有相关的刚性限制，这又转化成明显的构象刚性。众所周知，常规肽化合物的特征构象要部分地受到形成分子内氢键之可能性的影响；该氢键限制了分子的可能的自由度，导致大大减少了可能的构象。
使用根据本发明之γ-氨基-α，β-不饱和磺酸衍生物得到相应的氨磺酰假肽，这也可得到潜在的药物，该药物的特征是具有令人满意的生物利用度，而其结果是服用简便。
根据本发明，也可通过已知的方法对所述之γ-氨基-α，β-不饱和磺酸衍生物的双键进行官能化，例如，可在α-β得到环氧基或者是环丙基，它们在任何情况下都可使分子具有刚性。所述的双键的官能化即可以式(I)之γ-氨基-α，β-不饱和磺酸衍生物上进行，然后将所述的如此官能化的衍生物用于所述氨磺酰假肽的合成中，也可以直接在假肽上进行，该假肽的特征在于存在至少一个氨磺酰键，并且是根据本发明得到的。
根据本发明，合成所述通式(I)的γ-氨基-α，β-不饱和磺酸衍生物的方法，包括根据已知方法将天然氨基酸转化成α-氨基醛，然后再将它通过Wittig-Horner反应转化成所述衍生物(I)。
根据本发明，所述之式(I)的γ-氨基-α，β-不饱和磺酸衍生物可以有利地由(L)或(D)型蛋白氨基酸起始得到，所述蛋白氨基酸极易得到，而大多以较低的价格出售，因此，使得制备所述衍生物(I)较为容易而且很经济，即使在工业规模上也是如此。
根据本发明，所述假肽的特征是，至少存在一个如式(III)的氨磺酰键，该假肽的制备方法包括，例如，将γ-氨基-α，β-不饱和磺酸酯(II)转化成磺酸盐，然后将该盐活化，并偶联至含有合适反应基团的化合物上，所述反应基团例如是式(II)的相同基团，其中，氨基已事先被释放。如此得到的产物(III)可进一步进行处理，该处理可包括，例如，将磺基或氨基进行另外的释放和活化，并保证所述产物(III)与已事先在合适位置上被释放的相同化合物进行偶联，以此方式实现合成本发明之重复类型的氨磺酰假肽的方法，该方法基于保护，释放和偶联方法。
根据本发明，可以对所述衍生物(II)在磺酸酯或氨基的位置上进行另外的释放，并重复与天然氨基酸偶联。
另外，该方法证明是特别合适的，这是因为该方法基本上不改变起始产物的立体化学特性，以此方式可以以立体保护的方式进行上述之各种的保护，释放和活化步骤。就进行测定旋光纯度实验的仪器限度而论，通过该方法和根据本发明得到的氨磺酰假肽是纯的。
实施例1根据本发明，如上所述合成具有下式的化合物，并以本发明之非限制性实施例的方式进行阐述。
(V)a)制备N-BOC-氨基丙醇(alaninol)在室温搅拌下，用0℃的2.45g(0.0112moles)(BOC)2O处理由溶解于22ml二氯甲烷中的1g(0.0112moles)(S)氨基丙醇构成的溶液，蒸发溶剂，然后将残余物溶解于20ml乙醚中。如此得到的醚相用0.5M的磷酸洗涤，然后再依次用盐水、1.0M的碳酸氢钠和盐水处理。有机相用硫酸钠脱水，低压蒸发溶剂，得到1.95g(产率99％)的(S)N-BOC-氨基丙醇。1H-NMR(200MHz，ppm，CDCl3)1,15(3H，d，J＝6,7Hz)；1,46(9H，s，)；2,1(1H，broad)；3,5(1H，m)；3,65(2H，m)；4,66(1H，broad).b)制备N-BOC-氨基丙醛(alaninal)在氮气和-63℃的条件下，用由在6.1ml二氯甲烷中的1.58g(1.435ml，20mmoles)二甲基亚砜构成的溶液处理由在12ml二氯甲烷中的1.9g(1.3ml，15mmoles)草酰氯构成的溶液。
然后在30分钟的时间内，将由溶解于71.4ml二氯甲烷中的1.75g(S)N-BOC-氨基丙醇(10mmoles)构成的溶液加入到所得的溶液中。10分钟后，将在12.2ml二氯甲烷中的4.07g(5.61ml，40moles)三乙胺溶液添加至反应混合物中；所述添加过程是在20分钟内完成的，然后观测反应混合物的浑浊性。TLC分析(洗脱液己烷∶乙酸乙酯1∶1(V/V))表明，在-63℃下，10分钟后反应完成。通过缓慢加入8ml水使反应中断，使温度一直处于-63℃，而且反应混合物处于强烈搅拌下。
然后快速将混合物倾入120ml正己烷中，并用50ml硫酸氢钾溶液洗涤，该硫酸氢钾溶液是通过用40ml水稀释10ml硫酸氢钾饱和溶液而得到的。水相用乙醚萃取。将如此得到的有机相混合在一起，并用饱和的碳酸氢钠溶液(2×45ml)、水(3×45ml)和盐水(2×45ml)洗涤。如此得到的有机相用硫酸钠脱水，低压蒸发溶剂，得到1.6g N-BOC-氨基丙醛(产率92％)。1H-NMR(200MHz，ppm，CDCl3)1,35(3H，d，J＝6,5Hz)；1,46(9H，s)；4,25(1H，m)；5,1(1H，broad)；9,57(1H，s).c)制备α，β-不饱和磺酸乙酯(V)在氮气和-78℃的条件下，用13.2ml(21.1mmoles)的1.6M n-BuLi之正己烷溶液处理5.0g二乙磷酰基-甲基磺酸乙酯(EtO)2PO-CH2SO3Et(其制备方法见CARRETERO J.C.et al.，Tetrahedron 43，5125，(1987))在72.0ml THF中的溶液。在-78℃下，搅拌混合物20分钟，然后加入溶解于5.0ml THF中的如b)中所得的(s)N-BOC-氨基丙醛3.3g(19.2mmoles)。30分钟后，通过用pH7的磷酸盐缓冲液处理混合物来中断反应，水相用乙醚萃取。将萃取的有机相合并，并用硫酸钠脱水。使用正己烷∶乙酸乙酯7∶3(V/V)作为洗脱混合物，通过闪谱法(flash chromatography)纯制如此得到的粗混物，得到4.18g磺酸酯(V)(78％产率)。1H-NMR(200MHz，ppm，CDCl3)1,33(3H，d，J＝6,9Hz)；1,39(3H，t，J＝7,2Hz)；1,46(9H，s)；4,18(2H，q，J＝7,2Hz)；4,44(1H，m)；4,6(1H，broad)；6,30(1H，dd，J＝15,10Hz，J＝1,61Hz)；6,83(1H，dd J＝15,10Hz，J＝4,96Hz)，13C-NMR(200MHz，ppm，CDCl3)14,65(CH3)；19,58(CH3)；28,13([CH3]3)；47,14(CHN)；66,85(CH2)；123,86(CH＝)；149,61(CH＝).m.p.＝69-71℃[α]D＝-18.06°(c＝0.98，CHCl3)实施例2根据本发明，按以下方法，以本发明之非限制性实施例的方式来合成具有下式的化合物 (VI)a)制备N-BOC-valinol由(S)valinol开始，然后进行实施例1之a)中所述的方法，制得(s)N-BOC-valinol，产率97％。1H-NMR(200MHz，ppm，CDCl3)0,93(3H，d，J＝6,7Hz)；0,96(3H，d，J＝6,7Hz)；1,46(9H，s)；1,85(1H，m)；2,35(1H，broad)；3,45(1H，m)；3,66(2H，m)；4,65(1H，broad).b)制备N-BOC-valinal由(S)N-BOC-valinol开始，然后进行实施例1之b)中所述的方法，制得(s)N-BOC-valinal，产率90％。1H-NMR(200MHz，ppm，CDCL3)0,95(3H，d，J＝6,5Hz)；1,05(3H，d，J＝6,5Hz)；1,45(9H，s)；2,30(1H，m)；4,25(1H，m)；5,22(1H，broad)；9,65(1H，s).c)制备α，β-不饱和磺酸乙酯(VI)由(S)N-BOC-valinal开始，然后进行实施例1之c)中所述的方法，制得式(VI)之磺酸酯，产率77％。1H-NMR(200MHz，ppm，CDCl3)0,96(3H，d，J＝6,4Hz)；0,98(3H，d，J＝6,4Hz)；1,39(3H，t，J＝7,5Hz)；1,47(9H，s)；1,92(1H，m，J＝6,4Hz)；4,27(2H，q，J＝7,5Hz)；4,15(1H，m)；4.6(1H，broad)；6,32(1H，dd，J＝14,90Hz，J＝1,90Hz)；6,82(1H，dd，J＝14,90Hz，J＝4,80Hz).13C-NMR(200MHz，ppm，CDC3)14,69(CH3)；17,95(2xCH3)；18,74(CH3)；28,14([CH3]3)；31,78(CH[Me2])；56,38(CHN)；66,81(CH2)；125,16(CH＝)；147,63(CH＝).m.p.＝53-55℃[α]D＝+3.15°(c＝1.0，CHCl3)实施例3根据本发明，按以下方法，以本发明之非限制性实施例的方式来合成具有下式的化合物(VII)从(S)氨基丙醇开始，重复实施例1之a)、b)和c)的步骤，但不使用二乙磷酰基-甲基磺酸乙酯(EtO)2PO-CH2SO3Et，而是使用二乙磷酰基-甲基磺酸甲酯(EtO)2PO-CH2SO3Me使用正己烷∶乙酸乙酯75∶25(V/V)作为洗脱混合物，对粗混物进行纯制，并结晶(正己烷/乙酸乙酯7/3)；得到α，β-不饱和磺酸甲酯(VII)，产率为75％。m.p.＝89-91℃[alpha]D＝-22,3℃(c1,0，CHCl3)1H-NMR(200MHz，ppm，CDCl3)1,33(3H，d，J＝7.0Hz)；1,45(9H，s)；3,82(3H，s)；4,45(1H，m)；4,61(1H，d，J＝4,40Hz)；6,27(1H，dd，J＝15,10Hz，J＝1,60Hz)；6,86(1H，dd，J＝15,10Hz，J＝4,97Hz).13C-NMR(200MHz，ppm，CDCl3)19,61(CH3)；28,15([CH3]3；46,75(CHN)；56,16(OCH3)；122,71(CH＝)；150,66(CH＝).实施例6(S)N-BOC-Prolinol.根据上述方法，制得所需的醇，产率为98％。1H-NMR(d，CDCl3)1.49(9H，s，[CH3]3C)；1.7-1.9(2H，m，NCHCH2CH2)；1.9-2.1(2H，m，NCHCH2)；3.2-3.55(2H，m，NCHCH2CH2CH2)；3.6(2H，m，CH2OH)；3.95(1H，m，NCH))；4.78(1H，broad，OH).(S)N-BOC-Prolinal.根据上述方法，制得(S)N-BOC-Prolinal，产率为96％。1H-NMR(d，CDCl3)1.45(9H，s，[CH3]3C)；1.78-2.08(4H，m，NCHCH2CH2)；3.43(2H，m，CH2NCH)；4.1(1H，broad，NCH)；9.43(1H，s，CHO).
根据上述方法，制得粗混物，该粗混物用闪谱法(正己烷/乙酸乙酯＝6/4)纯制，得到所需磺酸酯(XX)，产率为60％。[α]D＝-6.56°(c＝1.01，CHCl3).1H-NMR(d，CDCl3)1.44(9H，s，[CH3]3C)；1.76-1.95(3H，m，NCHCHHCH2)；2.2(1H，m，NCHCHH)；3.43(2H，m，NCHCH2CH2CH2)；3.81(3H，s，OCH3)；4.5(1H，m，NCH)；6.186(1H，dd，CH＝CHSO3，J＝15.07Hz，J＝0.93Hz)；6.8(1H，dd，CH＝CHSO3，J＝15.06Hz，J＝5.67Hz).13C-NMR(d，CDCl3)20.905(CH2)；28.222([CH3]3)；31.430(CH2)；46.309(CH2)；55.052(CH)；57.083(OCH3)；123.127(CH＝)；149.312(CH＝).(XX)同样地，制备磺酸酯(XXI)，它得到的也是粗混物，然后用闪谱法(正己烷/乙酸乙酯＝90/10)纯制，得到所需产物，产率为46％。
(XXI)1H-NMR(d，CDCl3)1.08(9H，s，[CH3]3CSi)；1.36(3H，t，OCH2CH3，J＝7.1Hz)；1.47(9H，s，[CH3]3CO)；3.79(2H，m，OCH2CH)；4.17(2H，q，OCH2CH3，J＝7.1Hz)；4.45(1H，m，CHN)；4.96(1H，d，NH，J＝8.3Hz)；6.39(1H，dd，CH＝CHSO3，J＝1.6Hz，J＝15.1Hz)；6.9(1H，dd，CH＝CHSO3，J＝4.7Hz，J＝15.1Hz)；7.3-7.7(10H，m，2 x PhSi).13C-NMR(d，DEPT，CDCl3)14.728(OCH2CH3)；26.751([CH3]3CSi)；28.174([CH3]3CO)；52.621(CH)；64.707(CHCH2O)；66.835(OCH2CH3)；125.754(CH＝CHS)；127.886(CH＝)；130.024(CH＝)；135.455(CH＝)；146.623(CH＝CHS).
根据上述方法，制得作为粗混物的磺酸酯(XXII)，然后用闪谱法(正己烷/乙酸乙酯＝65/35)纯制，得到所需产物，产率为56％。
(XXII)1H-NMR(d，CDCl3)1.37(3H，t，CH3CH2O，J＝7.1Hz)；1.44(9H，s，[CH3]3C)；1.82-1.94(2H，m，CH2CH2CO)；2.41(2H，t，CH2CH2CO，J＝6.69Hz)；4.155(2H，q，OCH2CH3，J＝7.1Hz)；4.31(1H，m，NHCH)；5.13(1H，d，NHCH，J＝5.6Hz)；6.25(1H，d，CH＝CHSO3，J＝15.19Hz)；6.75(2H，dd，CH＝CHSO3＋NHCPh3，J＝5.25Hz，J＝15.2Hz)；7.18-7.32(15H，m，ArH).13C-NMR(d，DEPT，CDCl3)14.702(CH3)；28.195([CH3]3)；29.582(CH2)；33.072(CH2)；56.762(CHN)；66.986(OCH2)；124.866(CH＝)；126.992(CH＝)；127.800(CH＝)；128.534(CH＝)；148.025(CH＝).实施例4上述方法可以得到根据本发明的假肽，该假肽以存在有至少一个氨磺酰键为特征，例如，当使用产物(V)作为起始物时，此方法可概略如下，并在下面进行更为详细的描述。路线1 a)制备磺酸盐(VIII)
在氮气和搅拌的条件下，用1.33g(3.6mmoles)的n-/Bu4NI(用95/5乙酸乙酯/甲醇混合物重结晶)处理1.0g(3.6mmoles)α，β-不饱和磺酸乙酯(V)在20ml丙酮中的溶液。
回流反应混合物16小时，同时用TLC监测起始产物的逐渐消失，洗脱系统是正己烷∶乙酸乙酯6∶4(V/V)。低压蒸发溶剂后，得到1.774g磺酸盐(VIII)(产率100％)。1H-NMR(200MHz，ppm，CDCl3)1,0(12H，t，J＝7,6Hz)；1,20(3H，d，J＝6,8Hz)；1,40(9H，s)；1,4-1,8(16H，m)；3,3(8H，m)；4,30(1H，m)；4,45(1H，broad)；6.42(2H，m).b)制备盐酸胺(IX)在氮气和0℃的条件下，用在甲醇中的3MHCl溶液5ml处理250mg(0.89mmoles)α，β-不饱和磺酸乙酯(V)。反应混合物在0℃下保持搅拌5小时，同时用TLC监测起始产物的逐渐消失，洗脱系统是正己烷∶乙酸乙酯6∶4(V/V)。然后低压蒸发溶剂，将所得产物放于真空中(0.1mmHg)。得到192mg盐酸盐，该盐不经纯制，用于随后的反应中。c)制备氨磺酰假肽(XI)在0℃、氮气和有3A分子筛存在的条件下，将180mg(0.107ml，1.33moles)磺酰氯加入到320mg三苯基膦Ph3P(1.224mmoles)在1.5ml二氯甲烷中的溶液中。然后在搅拌、室温氮气的条件下，加入302mg(0.661mmoles)磺酸盐(VIII)在2.0ml二氯甲烷中的溶液。
反应混合物在室温下保持搅拌150分钟，然后低压去除溶剂，粗产物用闪谱法纯制，使用正己烷∶乙酸乙酯6∶4(V/V)作为洗脱系统。得到142mg的磺酰氯(X)(产率85％)。1H-NMR(ppm，200MHz，CDCl3)1,32(3H，d，J＝7,1Hz)；1,42(9H，s)；4,5(1H，broad)；5,0(1H，broad)；6,8O(1H，dd，J＝14,80Hz，J＝1,09Hz)；6,97(1H，dd，J＝14,80Hz，J＝4,40Hz).13C-NMR(ppm，200MHz，CDCl3)19,364(CH3)；28,144([CH3]3)；46,488(CHN)；132,678(CH＝)；150,425(CH＝)；154,648(C＝O).
将上述所得的磺酰氯142mg(0.525mmoles)溶解于4.0ml二氯甲烷中，然后一次性地加入由在2.0ml二氯甲烷中的74.6mg(0.35mmoles)的(IX)构成的溶液，该溶液包含0.052ml(0.35mmoles)的DBU和8.4mg(0.070mmoles)的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)。
添加完毕后，进一步缓慢地在5小时的时间内加入在1.0ml二氯甲烷中的DBU0.078ml(0.525mmoles)，然后，混合物用二氯甲烷稀释，并用2.0ml pH7的磷酸盐缓冲液处理。水相用二氯甲烷萃取，有机提取物合并，用硫酸钠脱水并蒸发。得到粗产物，该产物用闪谱法纯制，使用正己烷∶乙酸乙酯1∶1(V/V)作为洗脱系统。得到(XI)，产率为50％。1H-NMR(200MHz，ppm，CDCl3)1,32(3H，d，J＝7,1Hz)；1,39(3H，d，J＝7,0Hz)；1,41(3H，t，J＝7,0Hz)；1,46(9H，s)；4,15(1H，m)；4,22(2H，q，J＝7,0Hz)；4,36(1H，m)；4,75(2H，m)；6,30(1H，dd，J＝15,0H2，J＝1,2Hz)；6,47(1H，dd，J＝15,1，J＝1,3Hz)；6,68(1H，dd，J＝15,0Hz，J＝5,4Hz)；6,82(1H，dd，J＝15,1J＝5,2Hz).13C-NMR(200MHz，ppm，CDCl3)15,51(CH3)；20,30(CH3)；21,51(CH3)；28,91([CH3]3)；47,4(CH)；50,23(CH)；50,23(CH)；67,91(OCH2)；126,26(CH＝)；128,61(CH＝)；147,7(CH＝)；148,73(CH＝)；157(O-C＝O).实施例5根据本发明，根据实施例4，5和6所描述的方法，由化合物(V)和化合物(VI)起始，制备下式化合物(XII) (XII)得到粗化合物(XII)，然后纯制，其特征见下。
粗化合物(XII)用闪谱法纯制，其中使用n-己烷∶乙酸乙酯6∶4(V/V)混合物。1H-NMR(200MHz，ppm，CDCl3)0,98(3H，d，J＝6,8Hz)；0,99(3H，d，J＝6,8Hz)；1,30(3H，d，J＝7,1Hz)；1,41(3H，t，J＝7,1Hz)；1,45(9H，s)；1,94(1H，m)；3,86(1H，m)；4,23(2H，q，J＝7,1Hz)；4,39(1H，m)；4,75(2H，m)；6,29(1H，dd，J＝15,1Hz，J＝1,4Hz)；6,47(1H，dd，J＝15,2Hz，J＝1,2Hz)；6,68(1H，dd J＝15,1Hz，J＝5,3Hz)；6,80(1H，dd，J＝15,2Hz，J＝6,0Hz).13C-NMR(200MHz，ppm，CDCl3)14,80(CH3)；18,04(CH3)；18,59(CH3)；27,97(CH3)；28,21([CH3]3)；32,28(CH)；46,51(CHN)；56,19(CHN)；67,21(OCH2)；126,91(CH＝)；127,89(CH＝)；146,22(CH＝)；146,67(CH＝).实施例7向在CH2Cl2中的产物(I)(其中，Y＝BOC，R＝CH2Ph，X＝Cl)(181.5mg，0.525mmol)中加入在CH2Cl2中的胺盐酸盐形式的(XII)的溶液(131.9mg，0.35mmol)，所述溶液含有DBU(0.025ml，0.35mmol)和DMAP(8.4mg，0.070mmol)。然后再加入在CH2Cl2(1ml)中的DBU(0.078ml，0.525mmol)以及更多的磺酰氯(60.5mg，0.175mmol)。5小时后，用CH2Cl2稀释反应混合物，然后加入磷酸盐缓冲液(2ml)。水相用CH2Cl2萃取，蒸发所收集并经干燥的有机提取物，得到粗混合物，该混合物用闪谱法纯制(n-己烷/乙酸乙酯＝55/45)，制得产物(XXIII)，产率为60％。
(XXIII)1H-NMR(500MHz，d，CDCl3)0.95(3H，d，CH3CHC，J＝7.5Hz)；0.97(3H，d，CH3CHC，J＝7.0Hz)；1.31(3H，d，CH3CHN，J＝6.5Hz)；1.38(9H，s，[CH3]3C)；1.40(3H，t，CH3CH2OSO2，J＝7.0Hz)；1.88(1H，m，Me2CHC)；2.82(1H，dd，CHHPh，J＝14.0Hz，J＝7.0Hz)；3.01(1H，broad，d，CHHPh，J＝14.0Hz)；3.90(1H，q，Me2CHCHN，J＝7.5Hz)；4.13(1H，m，CH3CHN)；4.23(2H，m，CH3CH2OSO2)；4.60(2H，m，PhCH2CHN＋MeCHNH)；4.65(1H，m，PhCH2CHNH)；5.76(1H，d，Me2CHCHNH，J＝8.5Hz)；6.216(1H，d，Bn-CHCH＝CH，J＝15.0Hz)；6.316(1H，d，MeCHCH＝CH，J＝15.4Hz)；6.398(1H，d，i-PrCHCH＝CH，J＝15.3Hz)；6.477(1H，dd，MeCHCH＝CH，J＝15.4Hz，J＝5.0Hz)，6.748(1H，dd，i-PrCHCH＝CH，J＝15.3Hz，J＝7.5Hz)；6.810(1H，dd，BnCHCH＝CH，J＝15.0Hz，J＝4.0Hz)；7.16(2H，d，ArH，J＝7.0Hz)；7.24(1H，t，ArH，J＝6.0Hz)；7.30(2H，t，ArH，J＝7.5Hz).13C-NMR(d，CDCl3)14.89(CH3)；18.19(2 x CH3)；18.73(CH3)；28.19([CH3]3)；32.48(CH)；39.79(CH2Ph)；49.23(CHN)；52.1l(CHN)；59.89(CHN)；67.09(OCH2)；126.67(CH＝)；127.01(Ar)；128.65(Ar)；128.72(CH＝)；129.20(Ar)；130.05(Ar)；143.00(CH＝)；144.87(CH＝)；146.08(CH＝)；155.32(C＝O).根据本发明方法制备下式产物(XXIV) (XXIV)产率为32％。1H-NMR(d，CDCl3)0.95(3H，d，CH3CH，J＝6.8Hz)；0.96(3H，d，CH3CH，J＝6.7Hz)；1.24(3H，d，CH3CH，J＝6.99Hz)；1.40(9H，s[CH3]3C)；1.85(1H，m，Me2CH)；2.82(1H，dd，CHCHHPh，J＝6.93Hz，J＝13.5Hz)；3.0(1H，dd，CHCHHPh，J＝4.2Hz，J＝13.5Hz)；3.8-4.0(2H，m，iPrCHN＋MeCHN)；4.16(2H，d，NCH2Ph，J＝6.1Hz)；4.5-4.7(2H，m，BnCHN＋CHNH)；4.85(1H，d，NH，J＝8.6Hz)；5.4(1H，t，NHCH2Ph，J＝6.1Hz)；5.65(1H，d，NH，J＝9.04Hz)；6.2-7.0(6H，m，3xCH＝CH)；7.1-7.4(10H，m，ArH).实施例8同样地，根据上述实施例，制备以下产物 (XXV)产率为60％。1H-NMR(500MHz，d，CDCl3)0.92(6H，t，(CH3)2CHCH2，J＝6.9Hz)；0.96(3H，d，CH3CHC，J＝6.5Hz)；0.97(3H，d，CH3CHC，J＝6.8Hz)；1.32(2H，m，CHCH2C)；1.35(3H；d，CH3CHN，J＝6.9Hz)；1.39(3H，t，CH3CH2OSO2，J＝7.0Hz)；1.43(9H，s，[CH3]3C)；1.65(1H，m，Me2CHCH2)；1.90(1H，m，Me2CHC)；2.77(1H，dd，CHHPh，J＝13.9Hz，J＝8.4Hz)；3.03(1H，dd，CHHPh，J＝13.9Hz，J＝5.3Hz)；3.90(1H，m，Me2CHCHN)；4.15-4.32(5H，m，CH3CHN＋PhCH2CHN＋iBuCHN＋CH3CH2OSO2，J＝7.0Hz)；4.39(1H，d，iBuCHNH，J＝7.7Hz)；4.52(1H，d，PhCH2CHNH，J＝5.5Hz)；4.96(1H，d，iPrCHNH，J＝8.2Hz)；5.39(1H，d，MeCHNH，J＝7.0Hz)；5.91(1H，d，BnCHCH＝CH，J＝15.0Hz)；6.35(1H，d，CH＝CH，J＝14.6Hz)；6.42(1H，d，CH＝CH，J＝14.0Hz)；6.44(1H，d，iPrCHCH＝CH，J＝14.8Hz)；6.53(1H，dd，MeCHCH＝CH，J＝14.7Hz，J＝5.9Hz)；6.59(1H，dd，BnCHCH＝CH，J＝15.0Hz，J＝5.1Hz)；6.63(1H，dd，CHCH＝CH，J＝15.1Hz，J＝6.4Hz)；6.74(1H，dd，iPrCHCH＝CH，J＝14.8Hz，J＝6.8Hz)；7.18(2H，d，ArH)；7.30(1H，t，ArH)；7.35(2H，t，ArH).13C-NMR(DEPT，d，CDCl3)14.85(CH3)；18.20(CH3)；18.63(CH3)；21.21(CH3)；21.66(CH3)；22.83(CH3)；24.58(CH)；28.24([CH3]3)；32.39(CH)；40.37(CH2)；43.14(CH2)；49.03(CHN)；49.57(CHN)；55.21(CHN)；59.56(CHN)；67.27(OCH2)；126.62(CH＝)；127.24(CH＝)；128.31(CH＝)；128.55(CH＝)；128.81(CH＝)；129.71(CH＝)；129.77(CH＝)；130.33(CH＝)；131.90(CH＝)；132.10(CH＝)；143.48(CH＝)；144.26(CH＝)；146.36(CH＝).(XXVI)产率为30％。1H-NMR(d，CDCl3)0.92(3H，d，CH3CHCH3，J＝6.6Hz)；0.93(3H，d，CH3CHCH3，J＝6.7Hz)；1.25-1.35(5H，m，CH3CH＋iPrCH2)；1.45(9H，s，[CH3]3C)；1.64(1H，m，Me2CHCH2)；1.83(1H，m，Me2CH)；2.72(1H，dd，CHCHHPh，J＝9Hz，J＝13.9Hz)；3.0(1H，dd，CHCHHPh，J＝4.9Hz，J＝13.9Hz)；3.84(1H，m，iPrCMN)；4.04(1H，m，MeCHN)；4.1-4.3(2H，m，BnCHN＋iBuCHN)；4.2(2H，d，NCH2Ph，J＝6.21Hz)；5.45-5.9(5H，m，5xNH)；6.35-6.9(8H，m，4xCH＝CH)；7.2-7.4(10H，m，ArH).13C-NMR(DEPT，d，CDCl3)18.014(CH3)；18.715(CH3)；20.944(CH3)；21.651(CH3)；22.821(CH3)；24.582(CHCH2)；28.225([CH3]3C)；32.535(CH[CH3]2)；40.264(CH2Ph)；43.077(CH2CH)；46.925(NCH2Ph)；49.060(NCH)；49.559(NCH)；55.208(NCH)；59.363(NCH)；126.815；127.269；127.870；127.975；128.684；128.836；129.705；129.901；130.267；130.656；142.020(CH＝)；143.490(CH＝)；143.767(CH＝)；146.483(CH＝).
实施例9根据本发明，按上述实施例中所讲到的合成路线，制备下式产物(XXVIII) (XXVIII)(XXVII)在氮气下，向在CH2Cl2(6.7ml)中的已根据上述方法转化成相应磺酰氯之(XX)(200mg，0.67mmol)的溶液中，加入在CH2Cl2(2ml)中的Gly甲基酯盐酸盐(169.8mg，1.35mmol)、DBU(205.8mg，1.35mmol，201.4μl)和DMAP(16.5mg，0.135mmol)。30分钟后，再加入DBU(0.5eq，50.3ul，0.34mmol)。30分钟后，再加入0.5eq的磺酰氯(100mg，0.33mmol)和0.5eq的DBU(0.34mmol，50.3μl)。1小时后加入磷酸盐缓冲液(10ml)，水相用CH2Cl2萃取，所收集的有机提取物干燥(Na2SO4)，然后在真空下蒸发溶剂。所得到的粗混合物用闪谱法纯制(n-己烷/乙酸乙酯＝4/6)，制得产物(XXVII)285mg，产率为80％。1H-NMR(d，CDCl3)1.44(9H，s，[CH3]3C)；1.75(3H，m，NCHCHHCH2)；2.15(1H，m，NCHCHHCH2)；3.4(2H，broad，NCHCH2CH2CH2)；3.75(3H，s，OCH3)；3.8(2H，d，CH2COOCH3，J＝4.35Hz)；4.4(1H，broad，NCH)；4.95(1H，t，NHCH2COOMe，J＝4.3Hz)；6.2(1H，dd，CH＝CHSO2，J＝15.0Hz，J＝1.0Hz)；6.6(1H，dd，CH＝CHSO2，J＝15.0Hz，J＝6.5Hz).13C-NMR(d，DEPT，CDCl3)22.701(CH2，55％)；23.536(CH2，45％)；28.220([CH3]3)；30.369(CH2，45％)；31.487(CH2，55％)；43.733(CH2CO)；46.168(CH2，55％)；46.542(CH2，45％)；52.478(OCH3)；56.821(CH)；127.032(CH＝，55％)；127.478(CH，45％)；145.203(CH＝，55％)；145.631(CH＝，45％).
在氮气下，向在CH2Cl2(4.47ml)中的已转化成相应磺酰氯之(VI)(133mg，0.447mmol)的溶液中，加入在CH2Cl2(2ml)中的已去保护并转化成相应盐酸盐的(XXVII)(84.85mg，0.298mmol)、DBU(90.6mg，0.596mmol，88.6ul)和DMAP(7.28mg，0.0596mmol)。1小时后加入磷酸盐缓冲液(5ml)，水相用CH2Cl2萃取，收集、干燥(Na2SO4)并蒸发有机提取物，制得粗混物，该混合物用闪谱法纯制(n-己烷/乙酸乙酯＝40/60)，制得产物(XXVIII)，产率为41％。1H-NMR(d，CDCl3)0.96(6H，dd，(CH3)2CH，J＝1.2Hz，J＝6.7Hz)；1.44(9H，s，[CH3]3C)；1.83-1.95(4H，m，NCHCHHCH2＋(CH3)2CH)；2.02-2.15(1H，m，NCHCHH)；3.3-3.4(2H，m，NCHCH2CH2CH2)；5.76(3H，s，OCH3)；5.87(2H，d，NHCH2CO，J＝5.5Hz)；4.08-4.18(1H，m，(CH3)2CHCH)；4.26-4.30(1H，m，NCH)；4.75(1H，d，BOCNH，J＝8.2Hz)；5.44(1H，t，NHCH2CO，J＝5.1Hz)；6.27(1H，CH＝CHSO2，J＝15.1Hz)；6.46(1H，d，CH＝CHSO2，J＝14.97)；6.66(2H，dd，2 x CH＝CHSO2，J＝5.5Hz，J＝14.7Hz).13C-NMR(d，CDCl3)18.176(CH3)；18.769(CH3)；23.927(CH2)；28.173([CH3]3)；31.549(CH)；31.858(CH2)；43.835(CH2)；48.712(CH2)；52.579(OCH3)；56.695(CH)；59.157(CH)；124.999(CH＝)；128.911(CH＝)；144.349(CH＝)；145.616(CH＝).同样地，制备以下产物 (XXIX)1H-NMR(d，CDCl3)0.97(3H，d，CH3CH，J＝6.7Hz)；0.97(3H，d，CH3CH，J＝6.9Hz)；1.46(9H，s，[CH3]3C)；1.85(1H，m，Me2CH)；3.52(1H，dd，CHHOH，J＝6.7Hz，J＝11.7Hz)；3.78(3H，s，OCH3)；3.84(1H，dd，CHHOH，J＝3.8Hz，J＝11.7Hz)；3.91(2H，d，CH2COO，J＝5.87Hz)；3.9-4.1(2H，m，2xCHN)；4.88(1H，d，NH，J＝7.5Hz)；5.42(1H，d，NH，J＝6.9Hz)；5.78(1H，t，NHCH2，J＝5.8Hz)；6.39(1H，d，CH＝CHSO2，J＝15Hz)；6.57(1H，dd，CH＝CHSO2，J＝6.6Hz，J＝15Hz)；6.65(2H，s，CH＝CHSO2).13C-NMR(d，DEPT，CDCl3)18.367(CH3)；18.650(CH3)；28.220([CH3]3)；31.446(Me2CH)；43.937(CH2COO)；52.681(OCH3)；55.863(CHN)；57.177(CHN)；63.418(CH2OH)；129.494(CH＝)；131.063(CH＝)；140.513(CH＝)；143.942(CH＝). (XXX)1H-NMR(d，CDCl3)1.45(9H，s，[CH3]3C)；1.5-2.0(2H，m，CH2CH2CO)；2.45(2H，t，CH2CH2CO，J＝7.8Hz)；3.75(3H，s，OCH3)；3.9(2H，t，NHCH2COO，J＝3.48Hz)；4.4(1H，broad，NHCH)；5.2(1H，broad，BOCNH)；6.3(1H，d，CH＝CHSO2，J＝15.2Hz)；6.65(1H，dd，CH＝CHSO2，J＝15.2Hz；J＝5.2Hz)；6.85(1H，s，NHCPh3)；7.15-7.4(15H，m，ArH).实施例10以相应的胺盐酸盐与甲基磺酰氯的反应，制备甲基磺酰衍生物 (XXXI)产率为70％。1H-NMR(d，CDCl3)1.34(3H，d，CH3CH，J＝7.1Hz)；2.96(3H，s，CH3SO2)；4.23(3H，d，NCH2Ph＋NHCH，J＝6.1Hz)；4.74(1H，d，MeSO2NH，J＝8.3Hz)；5.01(1H，t，SO2NHBn，J＝6.1Hz)；6.38(1H，dd，CH＝CHSO2，J＝1.6Hz，J＝15.1Hz)；6.66(1H，dd，CH＝CHSO2，J＝5Hz，J＝15.1Hz)；7.35(5H，m，ArH). 产率为83％。1H-NMR(d，CDCl3)0.897(3H，d，CH3，J＝3.2Hz)；0.98(3H，d，CH3，J＝3.2Hz)；1.35(3H，d，CH3，J＝6.5Hz)；1.85(1H，m，CH(CH3)2)；2.95(3H，s，CH3SO2)；3.85(1H，m，CHCH(CH3)2)；4.15(3H，m，CHCH3＋CH2)；5.5(3H，m，3 x NH)；6.4(1H，d，CH(iPr)CH＝CHSO2，J＝15Hz)；6.45(1H，d，CH(CH3)CH＝CHSO2，J＝14.2Hz)；6.55(1H，d，CH(iPr)CH＝CHSO2，J＝15Hz)；6.65(1H，dd，CH(CH3)CH＝CHSO2，J＝4.48Hz，J＝14.2Hz).
权利要求
1.氨基磺酸衍生物，其特征在于，它们具有以下通式(I)其中R选自氢，相应于取代的和未取代的天然氨基酸之侧链的片段，直链、支链或环烷基链，芳烷基链，芳基和杂芳基；Y代表氢，包括相应胺的可能的盐的形式，或任何通常用于保护氨基的保护基；X代表Cl，OH，OCH2CH3，OCH3，ONBu4，NHCH2Ph。
2.如权利要求1的氨基磺酸衍生物，其特征在于，R是-CH3，Y是(CH3)3C-OCO-保护基，而X是Cl。
3.如权利要求1的氨基磺酸衍生物，其特征在于，Y是(CH3)3C-OCO-保护基，R是CH3，X是ONBu4。
4.如权利要求1的氨基磺酸衍生物，其特征在于，Y是氢，而所述相应的胺具有盐酸盐的形式，R是CH3，X是OCH2CH3。
5.如权利要求1的氨基磺酸衍生物，其特征在于，R选自蛋白氨基酸的侧链，Y是(CH3)3C-OCO-保护基，X是OR1，其中，根据下式，R1选自-CH3和-CH2CH3，CH3。
(II)
6.如权利要求5的氨基磺酸衍生物，其特征在于，R是CH3，而R1是-CH2CH3。
7.如权利要求5的氨基磺酸衍生物，其特征在于，R是(CH3)2CH-，而R1是-CH2CH3。
8.如权利要求5的氨基磺酸衍生物，其特征在于，R是CH3，而R1是-CH3。
9.如权利要求1的氨基磺酸衍生物，其特征在于，通过在α-β位插入环氧基或环丙基，对它们进行双键的官能化。
10.如权利要求1的氨基磺酸衍生物，其特征在于，它们被用作假肽合成中的合成子。
11.通过使用根据权利要求10的所述合成子而得到的假肽，其特征在于，它们至少具有一个与双键共轭的氨磺酰型键。
12.如权利要求11的假肽，其特征在于，它们具有以下通式 (XIII)其中R2选自氢，相应于取代的和未取代的天然氨基酸之侧链的片段，直链、支链或环烷基链，芳烷基链，芳基和杂芳基，而且它可以同于或不同于R。
13.如权利要求12的假肽，其特征在于，Y是(CH3)3C-OCO-保护基，R是R2并等于CH3，而X是NHCH2Ph。
14.如权利要求12的假肽，其特征在于，Y是(CH3)3C-OCO-保护基，R是R2并等于CH3，而X是-OCH2CH3。
15.如权利要求12的假肽，其特征在于，Y是(CH3)3C-OCO-保护基，R是CH3，R2是(CH3)2CH-，而X是-OCH2CH3。
16.如权利要求11的假肽，其特征在于，与氨磺酰键相比，至少对它们在在α-β的双键进行官能化，产生环氧基或环丙基。
17.制备根据权利要求1之氨基磺酸衍生物的方法，其特征在于，它包括以下步骤-将天然α-氨基酸转化成α-氨基醛，-通过Wittig-Horner反应，将所有的α-氨基醛转化成所述的氨基磺酸衍生物。
18.如权利要求17的制备氨基磺酸衍生物的方法，其特征在于，所述天然α-氨基酸是(L)或(D)型的蛋白氨基酸。
19.制备根据权利要求11之假肽的方法，其特征在于，它包括以下步骤-将衍生于(I)的γ-氨基-α，β-不饱和磺酸酯转化成相应的磺酸盐，-活化所述的磺酸盐，制备出经活化的磺酸盐，-将所述经活化的磺酸盐与氨基磺酸(I)衍生物偶联，该衍生物之氨基已经适当的活化，以此制备含有氨磺酰键的假肽。
20.制备假肽的方法，其特征在于，交替地使所述如权利要求12的假肽的氨基或磺基释放和活化，并进一步与经适当活化的(I)偶联，以此方式实现重复型的方法，制备具有氨磺酰键的假肽。
21.制备根据权利要求11之假肽的方法，其特征在于，它包括以下步骤-将衍生于(I)的γ-氨基-α，β-不饱和磺酸酯转化成相应的磺酸盐，-活化所述的磺酸盐，制备出经活化的磺酸盐，-将所述经活化的磺酸盐与适当活化的天然氨基酸偶联，以此制备含有氨磺酰键的假肽，而且该假肽具有至少一个游离的，受保护的，盐化的或被活化的羧基。
22.制备假肽的方法，其特征在于，交替地使所述如权利要求21的假肽的氨基或磺基释放和活化，并进一步与天然氨基酸或经适当活化的(I)偶联，以此方式实现重复型的方法，制备具有至少一个氨磺酰键的假肽。
23.根据权利要求1的磺酸衍生物，其特征在于，它们具有以下化学式(XX)(XXI)(XXII)
24.根据权利要求1的磺酸衍生物，其特征在于，它们具有以下化学式(XXXI)
25.如权利要求11的具有至少一个与双键共轭的氨磺酰型键的假肽，其特征在于，它们具有以下化学式 (XXIII) (XXIV)
26.如权利要求11的具有至少一个与双键共轭的氨磺酰型键的假肽，其特征在于，它们具有以下化学式 (XXVI) (XXV)
27.如权利要求21的具有至少一个与双键共轭的氨磺酰型键的假肽，其特征在于，它们具有以下化学式 (XXVII) (XXVIII) (XXX) (XXIX)
全文摘要
式I之α-氨基-β，γ-不饱和磺酸衍生物其中R选自氢；相应于取代的或未取代的天然氨基酸之侧链的片段；直链的、支链的或环烷基链；芳烷基链；芳基或杂芳基；Y代表氢，包括相应氨基的可能的盐的形式；或任何通常用于保护氨基的保护基；X代表Cl，OH，OCH
文档编号C07C309/21GK1148847SQ95193138
公开日1997年4月30日 申请日期1995年5月11日 优先权日1994年5月17日
发明者切萨雷·真纳里, 多纳泰拉·波滕扎, 巴巴拉·萨洛姆 申请人:法玛西亚普强公司