专利名称：取代3-氨基苄腈的制备方法
技术领域：
本发明涉及式I的取代3-氨基苄腈的制备方法
式中R是氢或C1-C12烷基、C3-C8环烷基、COR1、C1-C8烷氧烷基、C1-C6羟烷基、C1-C8氨烷基、C1-C8烷基-NH(C1-C4烷基)、C1-C8烷基-N(C1-C4烷基)2、取代或未取代的苄基；和R1是C1-C8烷基、C3-C8环烷基或苯基；该方法包括将式II的取代3-氨基氯苯
式中R的定义与式I相同，在高于30℃的溶剂中与选自以下的氰基给予剂反应a)在配位剂存在下，CuCN或六氰合铁(II)酸钾(＝K4[Fe(CN)6])或六氰合铁(II)酸钙(＝Ca2[Fe(CN)6])；或b)在配位剂存在下，任一种Cu(I)的盐以及碱金属氰化物；或c)在催化剂M3[Co+(CN)4]3-或Pd0-Ln或优选[镍催化剂]Ni0-Ln或由NiL2Hal2、过量L和还原剂组成的三元混合物存在下，M是碱金属，L是配位体，n为2-4，碱金属氰化物、HCN、Ni(CN)2或四甲基甲硅烷基氰，或酮HCN加合物或醛HCN加合物。
除非另有说明，通用于上下文中的术语具有以下意义根据碳原子数，烷基是直链或支链的，它们是例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、仲戊基、叔戊基、1-己基或3-己基。
根据环的大小，环烷基是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
这些配位体是膦基PQ3，其中Q是C1-C8烷基、C3-C8环烷基、未取代的芳基或被C1-C8烷基、C1-C4羟烷基、C1-C6烷氧基、二(C1-C4烷基)氨基(C1-C4)烷基、氟、SO3H或N(C1-C4烷基)2取代的芳基；或这些配位体是Q2P-W-PQ2其中W是C1-C8烷基或未取代的二茂铁基或被说到“芳基”时所提及的基团之一取代的二茂铁基。优选的二茂铁基配位体是未取代的二茂铁基和不对称的单基取代的一些代表性化合物，例如1-羟乙基二茂铁和1-二甲氨基乙基二茂铁。优选的催化剂是一些式Ni0-Ln的催化剂，式中L是三苯膦且n为2-4，或一些式Ni0-L2的催化剂，式中L是(1，1’-双二苯膦-1-(二甲氨基乙基)二茂铁)。
式I的化合物是制备已被公开作为植物免疫剂和植物调节剂(参见EP-B-313 512)的式III化合物及其酸性衍生物时的重要中间体。
本发明的方法包括将式II的取代的3-氨基氯苯与氰化物反应以产生本发明的式I的化合物
a)和b)[例如CuCN/吡啶或3-甲基吡啶/200℃]
c)[例如Ni(PPh3)4/KCN/100℃]在吡啶存在下通过CuCN或通过配位金属氰化物，例如六氰合铁(II)酸钾(＝K4[Fe(CN)6])或六氰合铁(II)酸钙(＝Ca2[Fe(CN)6])，将芳族化合物上的卤素换为氰基是已知的(“Rosenmund-von Braun synthesis”；例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[Methods of OrganicChemistry]，Vol.VIII，p.302-3；Vol.E5，p.1463-5，1985)。
众所周知，芳烃上结合的卤素可以通过给予氰基的化合物，例如碱金属氰化物、HCN、Ni(CN)2或四甲基甲硅烷基氰，或酮HCN加合物或醛HCN加合物，在Co、Pd或Ni催化剂的存在下被氰基置换(例如”Homogeneous Catalysis II”Adv.Chem.Ser.132 ACS 1974 p.252；Coll.Czechoslovak Chemm.Commun.Vol.48(1983)p.1765)。
具有特定的1，2，3排列的含硫氯苯胺转化为所需的腈是新颖的。令人惊奇的方面是该反应可在选择性好且收率高的情况下进行，实际上未观察到碳-硫键断裂。此外，未能预料到该反应易于在多电子体系中(苯环上的硫和氨基是给予电子的取代基)进行。更令人惊奇的是，在相对于反应中心邻位上的更大的基团例如叔丁基硫基、异丙基硫基和环己基硫基在很大程度上不会妨碍反应。
反应a)和b)均在配位剂存在下进行。
该配位剂一方面可以促进Cl/CN的交换反应，而另一方面可以抑制S-R键断裂。
该配位剂是含氮的、给予电子的化合物，例如吡啶、喹啉或异喹啉，它们都是未取代的或被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基或(C1-C4烷基)氨基单基至三基取代的。特别适宜作为配位剂的是未取代的或被甲基单基至三基取代的吡啶，和喹啉；特别是吡啶和3-甲基吡啶。
在一个特别的实施方案中，该反应在如下情况下进行a)等摩尔量(以II为基准)的CuCN或六氰合铁(II)酸钾(＝K4[Fe(CN)6])或六氰合铁(II)酸钙(＝Ca2[Fe(CN)6])，在吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、喹啉、二甲基苯胺、乙腈、DMSO、苄腈、DMF或四甲基脲的存在下；或b)任一种Cu(I)的盐以及至少等摩尔量或更大量(以II为基准)的碱金属氰化物，在吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、喹啉、二甲基苯胺、乙腈、DMSO、苄腈、DMF或四甲基脲的存在下；或c)至少等摩尔量(以II为基准)的碱金属氰化物、HCN、Ni(CN)2或四甲基甲硅烷基氰，或酮HCN加合物或醛HCN加合物，在催化剂M3[Co+(CN)4]3-，或Pd0-Ln或优选Ni0-Ln或由NiL2Hal2、过量L和还原剂组成的三元混合物的存在下，M是碱金属，L是配位体，n为2-4。
采用的优良溶剂是非质子极性溶剂，例如二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈、苄腈、四甲基脲、磷酰六甲基三胺。在一个优选的实施方案中，至少采用等摩尔量(以Cu或Fe为基准)的配位剂直接作为溶剂；特别优选的是吡啶和3-甲基吡啶，特别优选3-甲基吡啶是因为它的沸点高，可使该方法在大气压下甚至在高温下进行。
该反应在50-350℃的温度下进行，优选在150-250℃的温度下进行。一般而言，该反应在大气压或稍高的压力(20巴)下进行，优选在大气压至多到10巴的气压下进行。
经过大约3-18小时的反应时间之后，式I化合物的收率至多为理论值的75％，而反应率为80％，它相当于以反应离析物为基准的收率为90％以上。
采用CuCN的反应a)是优选的。
研究工作如下进行例如将Na2S或NaCN，如果需要可呈水溶液形式，添加到反应混合物中，然后，将该混合物用溶剂例如乙酸乙酯或甲基乙基酮(MEK)稀释，以便易于过滤，将盐滤出，蒸发滤液，采用蒸馏或结晶方法纯化残余物。如果采用NaCN，过滤后可产生直接重复使用的CuCN。
在反应c)中，将氯换为氰基在催化剂存在下进行。
该反应可在腈(乙腈、苄腈)、烃，特别是芳烃中进行，而且可以在酮、醇(乙醇)、水、酰胺(二甲基甲酰胺＝DMF)、醚或它们的混合物中进行，优选在DMF中进行。该反应的温度为30-150℃，优选40-100℃。可以通过在反应过程中还原再生催化剂增进催化作用。上述再生可以采用电化学法或通过添加还原剂实现。在上述条件下的收率甚至高于90％，且可将粗混合物进一步直接反应以获得苯并噻二唑-7-羧酸III而不必分离中间体。
可采用已知的方法，例如EP-384 392，”Homogeneous Catalysis II”Adv.Chem.Ser.132 ACS 1974 p.252；J.Organomet.Chem.173(1979)p.335，J.Organomet.Chem.243(1983)p.95；Coll.Czechoslovak Chemm.Commun.Vol.48(1983)p.1765制备催化剂。优选的镍-四(三苯基膦)催化剂由二氯化镍水合物、三苯膦和还原剂制备。采用的还原剂是例如Mn、Zn、Mg或Al的一些呈薄片或粉末形式的金属；氢化物，例如硼氢化钠、氢化铝锂或氢化钠，不然就采用电化学方法。可将该催化剂添加到反应混合物中，但是，优选就地制备。
方法a、b或c的另一优点是，产生式III苯并噻二唑-7-羧酸的进一步反应后，未反应的离析物II被转化为相应的7-氯苯并噻二唑。通过简单的相(水/有机溶剂)分离可以容易地将该7-氯苯并噻二唑随着式III的化合物从混合物中除去。
本发明还涉及利用式I的化合物制得式III的化合物。
因此，这些化合物可以根据以下反应式1从已知的2，3-二氯硝基苯制备
反应式1
式IV的2，3-二氯硝基苯与化合物HS-R，其中R的定义同上，在碱性条件下的反应导致在2位上将氯原子换为R-S基团以产生式V的化合物；硝基还原为氨基导致生成式II的化合物。采用本来已知的方法进行还原，例如采用铁/氯化氢的伯钱还原、催化氢化(Pd或阮内镍)或通过Na2S还原。
如上所述，通过把Cl换为CN将所生成的式II化合物转化为式I化合物之一。
在后续步骤中重氮化和环化式I的化合物导致产生式VII的化合物，由该化合物通过将氰基水解为羧基得到式III的化合物，或通过部分水解由该化合物得到相应的甲酰胺。另一方面，如果颠倒顺序，将式I化合物中的氰基水解将会产生羧酸或，如果需要，可产生式VI的甲酰胺，由该化合物通过重氮化得到化合物III。重氮化采用常规的方法进行，例如用亚硝酸(＝HONO)或用无机的亚硝酸盐或有机的亚硝酸酯。可以提及的实例是NaNO2或具有至多8个碳原子的亚硝酸烷基酯。
化合物I或VI I中腈基团的酸或碱解也可以采用常规方法进行，例如采用浓硫酸、盐酸或碱金属氧化物、碱金属氢氧化物、碱土金属氧化物或碱土金属氢氧化物，例如采用NaOH或KOH。
因此，本发明还提供了通过以下步骤由式II化合物通过式I的3-氨基苄腈制备苯并噻二唑-7-羧酸III的方法a)如上所述将Cl换为CN以产生式I的3-氨基苄腈，此外或b1)将氰基水解以产生式VI的化合物，接着采用亚硝酸或亚硝酸盐重氮化氨基，同时环化，以产生式III的化合物；或b2)采用亚硝酸或亚硝酸盐重氮化氨基，同时环化，以产生式VII的化合物，接着水解氰基以产生式III的化合物。
该方法优选采用其中的R是C3-C6仲烷基、C4-C6叔烷基或C5-C6环烷基、特别优选异丙基、叔丁基或环己基的化合物进行。
对于苯并噻二唑的环化反应可以根据反应式2在氰化物级(I)、甲酰胺级(IA)、或羧酸级(VI)进行。
反应式2
式中Z是CN、CO-NH2或COOH，该方法包括采用亚硝酸或亚硝酸盐重氮化式X的化合物，式中Z和R的定义同上，继而将该产物环化。
该方法优选采用其中的R是C3-C6仲烷基、C4-C6叔烷基或C5-C6环烷基、特别优选异丙基、叔丁基或环己基的化合物进行。
根据反应式3将式IV的化合物转化为式V的化合物并将其还原以产生式II的化合物原则上是已知的。
反应式3
已发现，式II的化合物可在特别高的收率和纯度的情况下制备，当a)式IV的2，3-二氯硝基苯和HS-R化合物，式中R的定义同上，于30-120℃在相转移催化剂存在下在碱的水溶液中反应产生式V的化合物；反应后，用极性溶剂例如醇，如异丙醇或丁醇通过洗涤进行萃取，然后用稀酸例如盐酸洗涤到pH为5-7，和b)硝基与氢/阮内镍的反应在醇中或水中或其混合物中进行。
采用已按a)中所述进行制备和纯化的式V的化合物，硝基与阮内镍的还原进行得异常地迅速，且只需少量的催化剂；这就避免了易于降解的羟胺积累的危险，从安全的观点来看这是显著的改进。
因此，本发明还提供了从式IV化合物制备式V化合物、从式V化合物制备式II化合物的上述方法，以及从式IV化合物通过式V化合物，式中R的定义同上，制备式II化合物的两步法。
本发明还提供了式I的新型化合物
式中R是氢、C1-C12烷基、C3-C8环烷基、COR1、C1-C8烷氧烷基、C1-C6羟烷基、C1-C8氨烷基、C1-C8烷基-NH(C1-C4烷基)、C1-C8烷基-N(C1-C4烷基)2或取代或未取代的苄基，和R1是C1-C8烷基、C3-C8环烷基或苯基。
优选的式I化合物是其中的R是C3-C6仲烷基、C4-C6叔烷基或C5-C6环烷基、特别优选异丙基、叔丁基或环己基的化合物。
本发明还提供了式V的新型化合物
式中除了氢之外，R如同式I的定义是甲基和取代的或未取代的苄基；R优选C3-C6仲烷基或C4-C6叔烷基或C5-C6环烷基、特别优选异丙基或叔丁基或环己基。
本发明还提供了式II的新型化合物
式中除了氢之外，R如同式I的定义是甲基、乙基和取代的或未取代的苄基；R优选C3-C6仲烷基或C4-C6叔烷基或C5-C6环烷基、特别优选异丙基或叔丁基或环己基。
本发明还提供了式IA的新型化合物
式中R的定义与式I相同；R优选C3-C6仲烷基或C4-C6叔烷基或C5-C6环烷基、特别优选异丙基或叔丁基或环己基。
本发明还提供了式VI的新型化合物
式中除了取代的或未取代的苄基之外，R的定义与式I相同；R优选C3-C6仲烷基或C4-C6叔烷基或C5-C6环烷基、特别优选异丙基或叔丁基或环己基。
制备实施例实施例H-1现有技术的方法制备下式的化合物
将124.4克碳酸钾和144克1，2-二氯-3-硝基苯掺入400克二甲基乙酰胺中，然后将该混合物在77℃下加热。在该温度下，在1小时内滴加72.2克叔丁硫醇。然后在100℃下搅拌该混合物2小时。在低真空下于75℃将该反应混合物浓缩，添加500毫升水，然后在60℃下分离出最终产品。这样就得到185.5克熔点为50℃的产品(收率＞95％)。
实施例H-2制备下式的化合物
方法a)现有技术的方法除了采用61克异丙硫醇代替叔丁硫醇之外，其余步骤与实施例H-1的相同，于是得到175克熔点为64-67℃的产品(收率＞95％)。
方法b)本发明的方法称取80.1克异丙硫醇在65-70℃下加入195.5克2，3-二氯硝基苯、3.22克溴化四丁铵、157.3克30％的氢氧化钠溶液和120克水的混合物中。随即在65-70℃下连续搅拌1小时，将100克异丙醇在70℃下添加到该反应混合物中，分离出底部的水相。用稀盐酸水溶液将有机相洗涤到pH为5-7，然后冷却到0℃，过滤出已结晶的产品并用约40克的异丙醇洗涤。这样就得到225克熔点为65-67℃的产品(收率为理论值的95％)。
实施例H-3制备下式的化合物
将500毫升水中的345克硫化钠水合物于80-82℃下在2小时内添加到560毫升异丙醇中的401.3克1-氯-2-环己基硫基-3-硝基苯中。将该混合物在82℃下搅拌3小时后，将其冷却到20-25℃，分离出水相。用200毫升25％的氯化钠溶液洗涤有机相。然后将该有机相在180℃/0.2乇下浓缩和蒸馏。收率278.4克(77％)黄色油。
实施例H-4制备下式的化合物
将335克1-氯-2-异丙基硫基-3-硝基苯(来自实施例H-2)在900克甲醇中于35-40℃/5巴下在27.5克阮内镍(以水悬浮体形式)存在下氢化。在吸收氢结束后，将该混合物冷却到室温，过滤出阮内镍，在旋转蒸发器中蒸馏出溶剂。将残余物(粗产物)直接用于其后的步骤或在90-100℃/0.05毫巴下蒸馏，收率272克(95％)。
反应时间a)采用根据现有技术制备的离析物实施例H-2，方法a)3.5小时b)采用根据本发明的方法制备的离析物实施例H-2，方法b)0.5小时。
实施例H-5制备下式的化合物
H-5(1)将60.5克3-氯-2-异丙基硫基苯胺(来自实施例H-4)、26.9克氰化铜(I)和26.1克吡啶在190℃下加热7小时。在蒸发冷却下滴加100毫升乙腈，继而添加7毫升水，接着添加21.5克硫化钠水合物，每次添加少许。将该混合物在80℃下搅拌4小时后，将其冷却和过滤，并将滤液浓缩。在70-120℃/0.05乇下蒸馏后，添加200毫升己烷，将该混合物过滤。收率22.7克(40％)熔点为82℃的3-氨基-2-异丙基硫基苄腈。
H-5(2)将202克3-氯-2-异丙基硫基苯胺(来自实施例H-4)、134克氰化铜(I)和140克3-甲基吡啶在190℃下搅拌9小时。然后加入200克甲基乙基酮、60克硫化钠和10克水，搅拌该混合物，过滤出盐，并将滤液浓缩。将含有产品和离析物的残余物在70-120℃/0.05乇下蒸馏，从甲基环己烷中结晶出馏出物。这样就得到125克产品(理论值的65％)；离析物(理论值的20％)留在母液中，可以再循环。
实施例H-6Ni(0)(PPh3)4催化剂的制备将47.5克二氯化镍六水合物掺入1,000克二甲基甲酰胺中并将该混合物剧烈搅拌。随即掺入209.8克三苯膦。蒸馏出150克DMF，然后在惰性气氛(氮气)下添加22克锰粉。将该混合物在50℃下搅拌1.5小时，在此时间中溶液的颜色由深兰绿色经过绿色变为红棕色。此时即可使用该催化剂而不必分离。
实施例H-7采用分别制备的Ni(PPh3)2Cl2+2PPh3作为催化剂制备3-氨基-2-异丙基硫基苄腈将5毫升DMF在惰性气氛下添加到327毫克双三苯基膦氯化镍(II)、82毫克锰粉和262毫克三苯膦中并将该混合物在50℃下搅拌45分钟。然后，添加1克3-氯-2-异丙基硫基苯胺和358毫克氰化钾。将该混合物在50℃下搅拌17小时。添加15毫升甲苯和10毫升水后，将该混合物通过过滤净化。添加100毫升甲苯并用80毫升水洗涤该混合物。将有机相浓缩，并将残余物在硅胶(己烷/乙酸乙酯＝4∶1)上进行色层分离。这样就得到0.72克无色晶体(收率76％)
实施例H-8采用如实施例H-6中所述制备的催化剂制备3-氨基-2-异丙基硫基苄腈将201.5克3-氯-2-异丙基硫基苯胺添加到实施例H-8中所得的催化剂混合物中。在50℃、剧烈搅拌下添加51.5克氰化钠。每3小时检查该反应一次。最多24小时后，该反应结束。在真空中浓缩该反应混合物。用1升甲基乙基酮和1升水处理残余物，剧烈搅拌并过滤。将该溶液静置以使相分离。将分离出的有机相浓缩，并用800毫升环己烷在50℃下处理残余物。在固体溶解后，将其冷却到0℃使其结晶。得到117克(61％)白色晶体。
实施例H-9制备3-氨基-2-异丙基硫基苄腈将6升二甲基甲酰胺添加到50克二氯化镍二水合物、200克BPPFA(1，1’-双二苯膦-1-(二甲氨基乙基)二茂铁)和49克锰粉中，将该混合物在惰性气氛中于50℃下搅拌2小时。生成棕色悬浮液。将1,200克3-氯-2-异丙基硫基苯胺和430克KCN添加到该悬浮液中，将该混合物在50℃下搅拌16小时。完毕后，得到熔点为82℃的白色晶体，收率约为90％。
实施例H-10制备下式的化合物
将28.8克3-氨基-2-异丙基硫基苄腈在120℃下添加到30.6克96％的硫酸和8.6克水的混合物中。将该混合物在120℃下加热2小时并在149℃下再加热2小时后，以事实上定量的收率得到沉淀为硫酸盐形式的3-氨基-2-异丙基硫基苯甲酸。当冷却时，用150毫升水和80毫升异丙醇处理该悬浮液。将该混合物冷却到0℃，在4小时内滴加溶于48.6克水中的20.8克亚硝酸钠的溶液。在0℃下再冷却1小时后，用溶于20毫升水中的10.6克乙酰胺处理该混合物，然后过滤。收率23.4克白色晶体(87％)。
实施例H-11制备下式的化合物
将20毫升丁醇中的9.6克3-氨基-2-异丙基硫基苄腈于15℃下在3小时内滴加到7克亚硝酸戊酯、40毫升丁醇和1.1克浓盐酸中。将该混合物再搅拌3小时后，添加0.6克乙酰胺和100毫升水。分离出有机相并在真空下浓缩。这样就得到8.3克白色结晶形式的7-氰基苯并噻二唑(收率＞97％)；熔点为114-117℃。
实施例H-12制备下式的化合物
用16.8克5％的氢氧化钾溶液处理80克丁醇中的8.1克7-氰基苯并噻二唑，并将该混合物在195℃下加热3小时。在这3小时中，7-甲酰胺-苯并噻二唑沉淀，稍后再溶解为酸的盐。将该混合物冷却到40-50℃后，添加200毫升水并进行相分离。用盐酸酸化水相，并过滤。收率8克熔点约为230℃的苯并噻二唑-7-羧酸(88％)。
实施例H-13制备下式的化合物
用溶于20毫升水中的3.45克亚硝酸钠的溶液在15℃下处理80毫升水和14.3克32％盐酸中呈悬浮体形式的9.6克3-氨基-2-异丙基硫基苄腈2小时。在15℃下连续搅拌2小时后，添加1.5克乙酰胺，将沉淀出的产品在真空下过滤出来，用水洗涤并干燥。收率7.7克(93％)熔点为116-119℃的白色晶体。
实施例H-14制备下式的化合物
将20.2克3-氯-2-异丙基硫基苯胺、10.8克氰化铜(I)、0.7克氯化铜(II)和3.2克吡啶在160℃下加热22小时。此后，添加50毫升丁醇和11.2克KOH并将该混合物在110℃下加热6小时。然后添加4毫升水，将该混合物在110℃下再搅拌18小时。当冷却时，用100毫升水处理该混合物，过滤，并用50毫升甲基异丁基酮和50毫升水洗涤水相然后用20克浓盐酸将其酸化。相分离后，用30％的氢氧化钠溶液碱化水相，用甲基异丁基酮提取沉淀物。过滤和浓缩甲基异丁基酮相，产生4.2克(20％)稍后固化的棕色油；熔点为93-97℃。
实施例15制备下式的化合物
用4毫升水中的0.7克亚硝酸钠在10℃下处理2.1克3-氨基-2-异丙基硫基苯甲酰胺(来自实施例H-11)、20毫升水和5.7克浓盐酸45分钟。在10℃下1小时后，添加1克氨基磺酸，然后用氢氧化钠溶液碱化该混合物。过滤并用水洗涤后，将该混合物干燥。收率1.2克熔点为＞300℃的晶体(67％)。
实施例H-16制备下式的化合物
称取140克亚硝酸钠的水溶液在至多0-5℃下加到110克硫酸和500克水中的192克3-氨基-2-异丙基硫基苄腈的悬浮液中。反应后，用甲苯萃取该混合物，将有机相以及360克30％的氢氧化钠溶液在60℃下搅拌4小时。分离出甲苯相(含有副产物)，用盐酸酸化水相，在此过程中将结晶出的产品过滤出来。收率171克(理论值的95％)。
权利要求
1.一种制备式I的取代3-氨基苄腈的方法
式中R是氢或C1-C12烷基、C3-C8环烷基、COR1、C1-C8烷氧烷基、C1-C6羟烷基、C1-C8氨烷基、C1-C8烷基-NH(C1-C4烷基)、C1-C8烷基-N(C1-C4烷基)2或取代或未取代的苄基；和R1是C1-C8烷基、C3-C8环烷基或苯基；该方法包括将式II的取代3-氨基氯苯
式中R的定义与式I相同，在高于30℃的溶剂中与选自以下的氰基给予剂反应a)在配位剂存在下，CuCN或六氰合铁(II)酸钾(＝K4[Fe(CN)6])或六氰合铁(II)酸钙(＝Ca2[Fe(CN)6])；或b)在配位剂存在下，任一种Cu(I)的盐以及碱金属氰化物；或c)在催化剂M3[Co+(CN)4]3-或Pd0-Ln或优选[镍催化剂]Ni0-Ln或由NiL2Hal2、过量L和还原剂组成的三元混合物存在下，M是碱金属，L是配位体，n为2-4，碱金属氰化物、HCN、Ni(CN)2或四甲基甲硅烷基氰，或酮HCN加合物或醛HCN加合物。
2.根据权利要求1的方法，其中该反应在如下情况下进行a)在吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、喹啉、二甲基苯胺、乙腈、DMSO、苄腈、DMF或四甲基脲的存在下，等摩尔量(以II为基准)的CuCN或六氰合铁(II)酸钾(＝K4[Fe(CN)6])或六氰合铁(II)酸钙(＝Ca2[Fe(CN)6])；或b)在吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、喹啉、二甲基苯胺、乙腈、DMSO、苄腈、DMF或四甲基脲的存在下，任一种Cu(I)的盐以及至少等摩尔量或更大量(以II为基准)的碱金属氰化物；或c)在催化剂M3[Co+(CN)4]3-，或Pd0-Ln或优选Ni0-Ln或由NiL2Hal2、过量L和还原剂组成的三元混合物的存在下，M是碱金属，L是配位体，n为2-4，至少等摩尔量(以II为基准)的碱金属氰化物、HCN、Ni(CN)2或四甲基甲硅烷基氰，或酮HCN加合物或醛HCN加合物。
3.根据权利要求1的方法，其中反应a)或b)中的配位剂是含氮的、给予电子的化合物。
4.根据权利要求3的方法，其中该配位剂是吡啶、喹啉或异喹啉，它们都是未取代的或被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基或(C1-C4烷基)2氨基单基至三基取代的。
5.根据权利要求4的方法，其中该配位剂是未取代的或被甲基单基至三基取代的吡啶，或是喹啉。
6.根据权利要求5的方法，其中该配位剂是吡啶或3-甲基吡啶。
7.根据权利要求1的方法，其中反应a)采用CuCN进行。
8.根据权利要求1的方法，其中反应b)采用碱金属氰化物进行。
9.根据权利要求1的方法，其中反应c)采用式Ni0-Ln的催化剂，式中L是三苯膦且n为2-4，或式Ni0-L2的催化剂，式中L是(1，1’-双二苯膦-1-(二甲氨基乙基)二茂铁)。
10.根据权利要求1的方法，其中反应c)中的催化剂就地制备。
11.根据权利要求1的方法，其中该反应在50-350℃下进行。
12.根据权利要求1的方法，其中反应a)或b)在150-250℃下进行。
13.根据权利要求1的方法，其中反应c)在30-150℃下进行。
14.根据权利要求1的方法，其中，在反应a)中采用至少等摩尔量，以Cu或Fe为基准，的配位剂作为溶剂。
15.根据权利要求14的方法，其中采用未取代的或被甲基单基至三基取代的吡啶，或喹啉作为溶剂。
16.根据权利要求15的方法，其中采用吡啶或3-甲基吡啶作为溶剂。
17.一种由式II化合物，式中R的定义同上，制备式III的苯并噻二唑-7-羧酸的方法，
该方法包括a)将式II的取代3-氨基氯苯中的氯原子换为氰基以产生根据权利要求1的式I的3-氨基苄腈，此外或b1)将氰基水解以产生式VI的化合物，接着采用亚硝酸或亚硝酸盐重氮化氨基，同时环化，以产生式III的化合物；或b2)采用亚硝酸或亚硝酸盐重氮化氨基，同时环化，以产生式VII的化合物，接着水解氰基以产生式III的化合物。
18.根据权利要求17的方法，其中R是C3-C6仲烷基或C4-C6叔烷基或C5-C6环烷基。
19.根据权利要求18的方法，其中R是异丙基、叔丁基或环己基。
20.一种制备式XI化合物的方法
式中Z是CN、CO-NH2或COOH，该方法包括采用亚硝酸或采用亚硝酸盐重氮化式X的化合物，式中Z和R的定义同上，继而将该产物环化。
21.根据权利要求20的方法，其中R是C3-C6仲烷基或C4-C6叔烷基或C5-C6环烷基。
22.根据权利要求21的方法，其中R是异丙基、叔丁基或环己基。
23.一种从式IV化合物制备式II化合物的方法
该方法包括a)将式IV的2，3-二氯硝基苯与HS-R化合物，式中R的定义同上，于30-120℃在相转移催化剂存在下在碱的水溶液中反应产生式V的化合物；反应后，通过用醇洗涤萃取该产物，然后用稀酸在pH5-7下洗涤该产物；b)用氢/阮内镍在醇中或水中或其混合物中还原所生成的式V化合物以产生式II的化合物。
24.一种从式IV化合物制备式V化合物的方法
该方法包括将式IV的2，3-二氯硝基苯与HS-R化合物，式中R的定义同上，于30-120℃在相转移催化剂存在下在碱的水溶液中反应产生式V的化合物；反应后，通过用醇洗涤萃取该产物，然后用稀酸在pH5-7下洗涤该产物。
25.一种从式V化合物制备式II化合物的方法
该方法包括用氢/阮内镍在醇中或水中或其混合物中还原式V化合物以产生式II的化合物。
26.一种式I的化合物
式中R是氢或C1-C12烷基、C3-C8环烷基、COR1、C1-C8烷氧烷基、C1-C6羟烷基、C1-C8氨烷基、C1-C8烷基-NH(C1-C4烷基)、C1-C8烷基-N(C1-C4烷基)2或取代或未取代的苄基；和R1是C1-C8烷基、C3-C8环烷基或苯基。
27.一种根据权利要求26的式I化合物，其中R是C3-C6仲烷基或C4-C6叔烷基或C5-C6环烷基。
28.一种根据权利要求27的式I化合物，其中R是异丙基、叔丁基或环己基。
29.一种式V的化合物
式中R是C2-C12烷基、C3-C8环烷基、COR1、C1-C8烷氧烷基、C1-C6羟烷基、C1-C8氨烷基、C1-C8烷基-NH(C1-C4烷基)或C1-C8烷基-N(C1-C4烷基)2；和R1是C1-C8烷基、C3-C8环烷基或苯基。
30.一种根据权利要求29的式V化合物，其中R是C3-C6仲烷基或C4-C6叔烷基或C5-C6环烷基。
31.一种根据权利要求30的式V化合物，其中R是异丙基、叔丁基或环己基。
32.一种式II的化合物
式中R是C3-C12烷基、C3-C8环烷基、COR1、C1-C8烷氧烷基、C1-C6羟烷基、C1-C8氨烷基、C1-C8烷基-NH(C1-C4烷基)或C1-C8烷基-N(C1-C4烷基)2；和R1是C1-C8烷基、C3-C8环烷基或苯基。
33.一种根据权利要求32的式II化合物，其中R是C3-C6仲烷基或C4-C6叔烷基或C5-C6环烷基。
34.一种根据权利要求33的式II化合物，其中R是异丙基、叔丁基或环己基。
35.一种式IA的化合物
式中R是氢或C1-C12烷基、C3-C8环烷基、COR1、C1-C8烷氧烷基、C1-C6羟烷基、C1-C8氨烷基、C1-C8烷基-NH(C1-C4烷基)、C1-C8烷基-N(C1-C4烷基)2或取代或未取代的苄基；和R1是C1-C8烷基、C3-C8环烷基或苯基。
36.一种根据权利要求35的式IA化合物，其中R是C3-C6仲烷基或C4-C6叔烷基或C5-C6环烷基。
37.一种根据权利要求36的式IA化合物，其中R是异丙基、叔丁基或环己基。
38.一种式VI的化合物
式中R是氢、C1-C12烷基、C3-C8环烷基、COR1、C1-C8烷氧烷基、C1-C6羟烷基、C1-C8氨烷基、C1-C8烷基-NH(C1-C4烷基)、C1-C8烷基-N(C1-C4烷基)2；和R1是C1-C8烷基、C3-C8环烷基或苯基。
39.一种根据权利要求38的式VI化合物，其中R是C3-C6仲烷基或C4-C6叔烷基或C5-C6环烷基。
40.一种根据权利要求39的式VI化合物，其中R是异丙基、叔丁基或环己基。
全文摘要
本发明涉及制备式I的取代3-氨基苄腈的方法，式Ⅰ中R是氢或C
文档编号C07C323/25GK1162305SQ95195693
公开日1997年10月15日 申请日期1995年10月5日 优先权日1995年10月5日
发明者R·伯雷师, B·普吉恩, A·英杜里斯, V·吉司恩 申请人:诺瓦提斯公司