1-(2-氯乙酰基)-2-(s)-腈基吡咯烷的制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种制备治疗糖尿病新药维格列汀关键中间体1-(2-氯乙酰基)-2-(S)-腈基吡咯烷（Ⅱ）的方法。本发明的方法是以1-(2-氯乙酰基)-2-(S)-吡咯烷甲酰胺（Ⅴ）为原料；N，N-二甲基甲酰胺（DMF）、四氢呋喃、1，4-二氧六环或二氯甲烷、氯仿等为溶剂；三氯氧磷或三氟乙酸酐为脱水及；三乙胺、吡啶或N，N-二甲基甲酰胺为缚酸剂；得到高纯度的目标产物1-(2-氯乙酰基)-2-(S)-腈基吡咯烷（Ⅱ）。使用本发明的方法，解决了过去产物的纯度低，杂质多，使药物维格列汀的纯化很困难等问题。
【专利说明】1 - (2-氯乙酰基)-2- (S)-腈基吡咯烷的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于医药【技术领域】，具体涉及一种新型抗糖尿病药物二肽基肽酶4 (DPP-4)抑制剂维格列汀中间体的制备方法。
【背景技术】
[0002]维格列汀是由诺华制药公司研制的特异性二肽酰肽酶IV(DPP-4)抑制剂，主要用于治疗II型糖尿病。2007年9月28日，获得欧盟委员会批准，在27个欧盟国家及挪威和爱尔兰上市。维格列汀化学名:(-)-(2幻-1-[[(3-羟基三环[3.3.1.1 [3，7]]癸烷_1_基)
氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈(I )化学结构式:
[0003]
【权利要求】
1.一种制备维格列汀关键中间体1-(2-氯乙酰基)-2-(S)-腈基吡咯烷(II)的方法，其特征在于，在有机溶剂中，以1-(2-氯乙酰基)-2-(S)_吡咯烷甲酰胺为原料，在脱水剂和缚酸剂作用下得到目标产物；
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1，4_ 二氧六环、二氯甲烷、氯仿；优选N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1，4_ 二氧六环。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述脱水剂为三氯氧磷或三氟乙酸酐。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂为三乙胺、吡啶或N，N-二甲基甲酰胺。
5.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述脱水剂与原料1-(2-氯乙酰基)-2-⑶-吡咯烷甲酰胺的摩尔比为I~10: 1，优选2~5: I。`
6.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂与脱水剂的摩尔比为I~5: 1，优选I~2:1。
7.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，反应温度为O~60°C，优选O ~30。。。
8.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，反应时间为I~6小时，优选3~4小时。
【文档编号】C07D207/16GK103787944SQ201210429886
【公开日】2014年5月14日 申请日期:2012年11月1日 优先权日:2012年11月1日
【发明者】赵世明, 李玲, 罗振福 申请人:天津药物研究院