化合物及其制备方法和用图
【专利说明】
[0001] 说明书
技术领域
[0002] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种（R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基）-3-甲 基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-I (2H)-基）甲基）-4-氟苄腈琥珀酸盐的化学结构类似 物及其制备方法和用途。
【背景技术】
[0003] 糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或 其生物作用受损，或两者兼有引起。糖尿病时长期存在的高血糖，导致各种组织，特别是眼、 肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。
[0004] 根据WHO统计，1994年全球糖尿病患者人数为1. 2亿；1997年为1. 3亿；2000年 为1. 75亿；2010年为2. 39亿；2025年将突破3亿。目前世界糖尿病患者人数最多的前3 位国家为印度、中国、美国。就我国来说，DMl患者有400多万，DM2的则高达7600多万，糖 尿病已成为人类健康的第二大杀手。
[0005] (R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基）-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧 啶-I (2H)-基）甲基）-4-氟苄腈琥珀酸盐为长效DPP-4抑制剂，DPP-4是一种酶，能够引 发肠促胰岛素（胰高血糖素样肽-I(GLP-I)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP))的失活， 而这2种肠降胰岛素在血糖调节中发挥着重要作用，抑制DPP-4,能够增加血糖水平依赖性 胰岛素分泌，从而控制血糖水平。DPP-4抑制剂相对于一线用药二甲双胍，由于其对胃肠道 副作用用更好的管理，因此更具吸引力，且目前IDF、ADA、⑶S、AACE、NICE(UK)及德国糖尿 病协会等权威指南已经将DPP-4抑制剂列入了治疗2型糖尿病路径之中。
[0006] 因此，对于（R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基）-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧 啶-I (2H)-基）甲基）-4-氟苄腈琥珀酸盐的质量控制研究具有重量意义。
【发明内容】
[0007] 本发明提供了一种新的化合物A，具有如下结构：
[0008]
[0009] 如上所述化合物A的制备方法，其特征在于通过以下反应合成：
[0010]
[0011] 化合物B与6-氯-3-甲基尿嘧啶的摩尔比为I : 0. 8~I. 2,优选I : 0. 9~ 1. 0〇
[0012] 化合物B与碳酸钠的摩尔比为1 : 0. 5~1. 5,优选1 : 0. 5~0. 6。
[0013] 所述反应在N，N-二甲基甲酰胺的存在下进行，化合物B与N，N-二甲基甲酰胺的 重量体积比为1 : 2~10g/ml，优选1 : 4~6g/ml。
[0014] 所述反应温度为60~80 °C，优选70~80 °C。
[0015] 所述反应时间为2~24小时，优选反应时间2~4小时。
[0016] 反应结束后，反应液加水淬灭，室温搅拌后固体析出，过滤后，得到含有化合物A 的母液，浓缩后得到固体即化合物A的粗品，化合物A粗品用硅胶柱层析纯化，洗脱剂选自 二氯甲烷/甲醇=2/1 (体积比）。
[0017] 本发明的化合物A可以用于制备（R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基）-3-甲基-2， 4_二氧代_3,4-二氢嘧啶-I (2H)-基）甲基）-4-氟苄腈琥珀酸盐质量控制标准品方面的 用途。
【附图说明】
[0018] 图1 :本发明所述的化合物A的1HNMR图。
[0019] 图2 :本发明所述的化合物A的LC-MS图。 具体实施例
[0020] 下面采用具体实施例对本发明进一步阐述，但并不意味着以任何方式限制本发明 的范围。
[0021] 实施例1 :
[0023] 将50g化合物B(l. Oeq)、44g 6-氯-3-甲基尿嘧啶（0· 9eq)、12· 4g碳酸钠 (0. 5eq)、250mL N，N-二甲基甲酰胺依次加入1000 mL三颈瓶中，加热至70~80°C反应3h。 反应液加水后固体析出，室温搅拌1-2h，过滤后，得到含有化合物A的母液，浓缩后得到固 体即化合物A的粗品，化合物A粗品用硅胶柱层析纯化（洗脱剂：二氯甲烷/甲醇=2/1)， 得到2. Sg白色色固体即化合物A纯品。
[0024] 1Hnmr(CDCIS) : δ 7. 75(dd，1H，J = 3· 6,5· 2Ηζ)，δ 7. 67(dd，1H，J = 5. 4,4. OHz)， δ 7. 17(dt, 1H, J = 6. 0,2. 0Hz), δ7. 04(m,2H), δ5. 57(s,2H), 5 4. 17(s,2H), δ3. 47(s, 2H) ;MS :m/z calcd. 426. 07 ;found :426. 9。
[0025] 实施例2 :
[0026] 将 300g 化合物 B(L0eq)、203g 6-氯-3-甲基尿嘧啶（0.9eq)、74.3g 碳酸钠 (0. 5eq)、250mL N，N-二甲基甲酰胺依次加入1000 mL三颈瓶中，加热至70~80°C反应3h。 反应液加水后固体析出，室温搅拌1-2h，过滤后，得到含有化合物A的母液，浓缩后得到固 体即化合物A的粗品，化合物A粗品用硅胶柱层析纯化（洗脱剂：二氯甲烷/甲醇=2/1)， 得到13. Og白色色固体即化合物A纯品。
【主权项】
1. 化合物A，具有如下结构：2. 如权利要求1所述化合物A的制备方法，其特征在于通过以下反应合成：3. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于化合物B与6-氯-3-甲基尿嘧啶的摩尔 比为1 : 0? 8~1. 2。4. 如权利要求3所述的制备方法，其特征在于化合物B与6-氯-3-甲基尿嘧啶的摩尔 比为1 : 0? 9~1. 0。5. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述反应在N，N-二甲基甲酰胺的存在 下进行，化合物B与N，N-二甲基甲酰胺的重量体积比为1 : 2~10g/ml。6. 如权利要求5所述的制备方法，其特征在于化合物B与N，N-二甲基甲酰胺的重量 体积比为1 : 4~6g/ml。7. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于化合物B与碳酸钠的摩尔比为1 : 0.5~ 1. 5,优选 1 : 0? 5 ~0? 6。8. 如权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述反应温度为60~80°C，优选70~ 8(TC〇9. 如权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述反应时间为2~24小时，优选反应 时间2~4小时。10. 权利要求1的化合物在制备（R) -2- ((6- (3-氨基哌啶-1-基）-3-甲基-2,4-二氧 代-3,4-二氢嘧啶-1 (2H)-基）甲基）-4-氟苄腈琥珀酸盐质量控制标准品方面的用途。
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，具体涉及一种(R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟苄腈琥珀酸盐的化学结构类似物及其制备方法，该化合物可以作为(R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)-4-氟苄腈琥珀酸盐的质量控制标准品。
【IPC分类】C07D239/553
【公开号】CN105017161
【申请号】CN201510372257
【发明人】董能发, 黄常康, 郁敏
【申请人】南京百迪尔生物医药有限公司
【公开日】2015年11月4日
【申请日】2015年6月26日