4-对丙烯基苯氨基喹唑啉衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一类新型的4-对丙烯基苯氨基喹唑啉类化合物，及它们的制备方法 和它们在制备抗肿瘤药物中的用途。
【背景技术】
[0002] 癌症是人类健康威胁之一，传统的抗癌药多是细胞毒类药物，这类药物在对癌细 胞有杀伤作用的同时，对正常的人体组织细胞有极大的破坏作用和毒副作用，为了提高对 癌细胞作用的选择性，人们已开始关注针对关键基因、调控分子和特定细胞受体为治疗靶 点的药物治疗方法研究。
[0003] 研究表明，当蛋白质酪氨酸激酶过度表达时，细胞正常生长调控失去控制，死亡受 阻，始终处于增殖状态，最后成为恶性肿瘤。由此可见，酪氨酸激酶是一个重要的靶点，酪氨 酸激酶的过度表达将导致恶性肿瘤。因此，抑制酪氨酸激酶活性，阻断其活化的信号传导路 径成为治疗肿瘤的新途径。
[0004] 表皮生长因子受体（EGFR)酪氨酸激酶抑制剂在肿瘤的治疗中已发挥了重要的作 用，其作用过程为通过与ATP竞争性地与受体酪氨酸激酶结合，使酪氨酸激酶的催化活性 和酪氨酸激酶自身酪氨酸残基的磷酸化受到抑制，从而阻断下游信号转导通路，进而抑制 肿瘤细胞增殖，加速肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤浸润和转移。
[0005] 人们已经发现了一些小分子表皮生长因子（EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，如黄酮、异 黄酮类、喹唑啉类、喹啉类、嘧啶类、吲哚类和吲唑类等化合物。其中，活性较高、选择性较好 的一类小分子酪氨酸激酶抑制剂是4-苯氨基喹唑啉类化合物，如已上市的抗肿瘤化合物 拉帕替尼（Iapatinib)、埃罗替尼（Erlotinib，Tarceva)、吉非替尼（Gefitinib，Iressa)和 EKB-2569等。这些药物在肿瘤的治疗中发挥了良好的作用，但长期使用后会产生明显的药 物耐受性，给肿瘤的后期治疗带来困难。因此，发现新的抗肿瘤化合物以降低药物的毒副作 用和克服肿瘤细胞的耐药性仍具有重要的意义。
【发明内容】
[0006] 本发明所要解决的技术问题在于提供一类新的具有抗肿瘤活性的4-对丙烯基苯 氨基喹唑啉衍生物，以及这些化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
[0007] 解决上述技术问题所采用的技术方案是：这类4-对丙烯基苯氨基喹唑啉衍生物 的结构式如下所示：
[0008]
[0009] 式中R1、R2各自独立地代表氢、碘、甲氧基、2-甲氧基乙氧基、3-(吗啉-4-基）丙 氧基、2-(吗啉-4-基）乙氧基、5-((2-甲磺酰基乙基氨基）甲基）呋喃-2-基、3-氯丙氧 基、2-氯乙氧基、5-甲酰基呋喃-2-基中的任意一种。
[0010] 上述4-对丙烯基苯氨基喹唑啉衍生物优选下列化合物A~H中的任意一种：
[0011] A :4-[4-(E)-丙烯基苯氨基]-7-甲氧基-6-[3-(吗啉-4-基）丙氧基]喹唑啉
[0012]
[0013] B:4-[4-(E)_丙烯基苯氨基]-7-甲氧基-6-[2-(吗啉-4-基）乙氧基]喹唑啉
[0014]
[0015] C :4-[4-(E)-丙烯基苯氨基]-6-[3-(吗啉-4-基）丙氧基]喹唑啉
[0016]
[0017] D :4-[4-(E)-丙烯基苯氨基]-6-[2-(吗啉-4-基）乙氧基]喹唑啉
[0018]
[0019] E :4-[4-(E)-丙烯基苯氨基]-6-甲氧基-7-[3-(吗啉-4-基）丙氧基]喹唑啉
[0020]
[0021] F:4-[4-(E)_丙烯基苯氨基]-6-甲氧基-7-[2-(吗啉-4-基）乙氧基]喹唑啉
[0022]
[0023] G :4-[4-(E)-丙烯基苯氨基]-6, 7-二（2-甲氧基乙氧基）喹唑啉
[0024]
[0025] H:4-[4-(E)_丙烯基苯氨基]-6-[5-((2-甲磺酰基乙基氨基）甲基）呋喃-2-基] 喹唑啉
[0029] 式中R3为3-氯丙氧基、2-氯乙氧基、甲氧基中的任意一种；R4为3-氯丙氧基、 2-氯乙氧基、甲氧基、氢中的任意一种；其合成方法是以乙酸为溶剂，以式2所示的甲眯和 对氨基苯丙烯为原料经Dimroth重排反应制得式3所示的喹唑啉类化合物，然后将式3所 示喹唑啉类化合物在K1的存在下，与吗啉反应得到式i所示的4-对丙烯基苯氨基喹唑啉 衍生物。
[0030] 上述化合物G的合成路线如下：
[0032] 其合成方法为：以式4的Ν' - [2-氰基-4, 5- (2-甲氧基乙氧基）苯基]-N，N-二甲 基甲脒和对氨基苯丙烯为原料，在乙酸为溶剂的条件下经Dimroth重排反应得到化合物G。
[0033] 上述化合物H的合成路线如下：
[0035] 其合成方法是：以式5所示的Ν' -(2-氰基-4-碘苯基）_N，N-二甲基甲脒与对氨 基苯丙烯为原料经Dimroth重排反应得到式6所示化合物；然后在Pd/C的存在下，化合物 6与5-甲酰基呋喃-2-基硼酸发生Suzuki偶联得到式7所示化合物；再在氰基硼氢化钠 存在下，式7所示化合物与2-(甲砜基）乙胺盐酸盐发生反应得到化合物H。
[0036] 本发明4-对丙烯基苯氨基喹唑啉衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途，其按常规 药用制剂，与药学上可接受的载体按照各种制剂的常规制备工艺制成，可以是片剂、颗粒 剂、胶囊剂。
[0037] 本发明提供的4-对丙烯基苯氨基喹唑啉衍生物合成方法简单，对肿瘤细胞的增 殖具有良好的抑制作用，可用于制备抗肿瘤药物，既可以独自用药，也可与其它药物联合使 用；其中化合物A、C、E对人肺癌细胞株A549的增殖具有明显的抑制作用，其效果明显优于 临床使用的抗肿瘤药物吉非替尼。
【具体实施方式】
[0038] 下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明的保护范围不仅限于这些 实施例。
[0039] 本发明实施例中（E)-4-丙烯基苯胺和部分原料的合成参考文献[中国发明专利 201410842598. 9 ;化学研究与应用，2013, 25 (8) :1180-1184 ;陕西师范大学学报（自然科学 版），2013,（6) :42-45]方法进行。其它所用试剂均为分析纯。化合物结构确定所用的核 磁共振数据由Bruker Avance300、400、600超导核磁共振仪测定，TMS作为内标；红外光谱 数据采用Nicolet 170SXFT-IR红外光谱仪测定；熔点采用X-6显微熔点测定仪（北京泰克 仪器有限公司）测定（温度未进行校正）；质谱数据用Bruker EsquirdOOOplus质谱仪测 定。
[0040] 实施例1 :合成化合物A [0041 ]
[0042] I、制备4-[4-(E)-丙烯基苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-氯丙氧基）喹唑啉
[0043] 将 0· 89g (3. Ommol) Ν' - [2-氰基-4- (3-氯丙氧基）-5-甲氧基苯基]-N，N-二甲基 甲脒、0. 44g(3. 3mmol)4-(E)-丙烯基苯胺、2. 8mL乙酸加入50mL三口瓶中，130°C下反应20 分钟。蒸出乙酸，加入5. OmL蒸馏水，用浓氨水调节体系的pH至9,再继续搅拌30分钟，抽 滤，干燥，将所得固体进行硅胶柱色谱分离（乙酸乙酯：石油醚=1:1，V/V)，得到淡黄色固 体4- [4- (E)-丙烯基苯氨基]-7-甲氧基-6- (3-氯丙氧基）喹唑啉0. 92g，其产率为80 %， 结构表征数据如下：
[0044] 1H NMR (600MHz, DMS〇-d6) δ (ppm) ：9. 49 (s, 1H) ,8. 48 (s, 1H) , 7. 89 (s, 1H), 7.77(d，J = 6.6Hz，2H)，7.39(d，J = 6.6Hz，2H)，7.21(s，lH)，6.39(d，J = 15·6Ηζ，1Η)， 6. 25-6. 24 (m，1H)，4. 29 (brs，2H)，3. 95 (s，3H)，3. 87 (brs，2H)，2. 31 (m，2H)，I. 86 (d，J = 6. 5Hz，3H) 〇
[0045] 13C 匪R(151MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :156. 2,154. 2,152. 9,147. 9,147. 0,138. 2， 132. 6,130. 5,125. 7,124. 0,122. 3,108. 9,107. 3,103. 0,65. 6,55. 8,42. 0,31. 7,18. 2。
[0046] 2、制备化合物A
[0047] 将步骤I得到的4-[4-(E)-丙烯基苯氨基]-7-甲氧基-6-(3-丙氧基）喹唑啉 和60mg碘化钾加入到50mL单口瓶中，再加入2. 8mL吗啉，120°C加热回流1. 5小时。冷却 至室温，蒸出吗啉，将残留物经硅胶柱色谱分离（二氯甲烷：乙酸乙酯：甲醇=8:1:0.5， V/V)得粗品，粗品经乙酸乙酯重结晶得到淡黄色固体化合物A0.79g，其产率为76%，m.p.: 186. 9-187. 4°C，结构表征数据如下：
[0048] 1H MMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :9. 47(s，1H，NH)，8. 46(s，1H)，7. 84(s，1H)， 7.74(d，J = 8.0Hz，2H)，7.39(d，J = 8·0Ηζ，2Η)，7· 18(s，lH)，6.37(d，J= 16.0Hz，lH，-CH =CH-)，6. 27-6. 18(m，1H)，4. 18(t，J = 5. 9Hz，2H)，3. 93(s，3H)，3. 58(brs，4H)，2. 47(t，J =7. 0Hz，2H)，2. 38(brs，4H)，2. 00-1. 97(m，2H)，I. 85(d，J = 6. 4Hz，3H)。
[0049] 13C 匪R(101MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :156. 2,154. 3,152. 8,148. 2,146. 9,138. 2， 132. 5, 130. 5,125. 7, 124. 0, 122. 2,108. 9,107. 2, 102. 7,67. I，66. I，55. 8,54. 9, 53. 4， 25. 9,18. 2〇
[0050] IRvnax(KBr)cm ^3418,3022,2953,2870,1622,1512,1427,1240,1113,955,858〇
[0051] ESI-MS :C25H3QN403[M+H]+计算值 435. 2396,实测值 435. 2395。
[0052] 实施例2 :合成化合物B
[0054] I、制备4-L4-(E)-丙烯基苯氨基」-7-甲氧基-6-(2-氯乙氧基）喹唑啉
[0055] 将 I. 27g(4. 5mmol)N'-[2-氰基-4-(2-氯乙氧基）-5-甲氧基苯基]-N，N-二甲基 甲脒、0. 67g(5. 0mmol)4-(E)-丙烯基苯胺、3. 8mL乙酸加入50mL三口瓶中，130°C下反应20 分钟。蒸出乙酸，加入7. OmL蒸馏水，用浓氨水调节体系的pH至9,再继续搅拌30分钟，抽 滤，干燥，将所得固体进行硅胶柱色谱分离（乙酸乙酯：石油醚=1:1，V/V)，得到淡黄色固 体4- [4- (E)-丙烯基苯氨基]-7-甲氧基-6- (2-氯乙氧基）喹唑啉I. 28g，其产率为77 %， 结构表征数据如下：
[0056] 1H NMR(400MHz，DMS0-d6) δ (ppm) :9. 45(s，1H)，8. 47(s，1H)，7. 87(s，1H)， 7.74(d，J = 8.0Hz，2H)，7.40(d，J = 8.0Hz，2H)，7.21(s，lH)，6.37(d，J = 15·6Ηζ，1Η)， 6. 27-6. 19(m，1H)，4· 44(t，J = 4· 5Hz，2H)，4· 08(t，J = 4· 5Hz，2H)，3· 95(s，3H)，I. 84(d，J =6. 0Hz，3H)。
[0057] 13C 匪R