专利名称：从洛伐他汀或每夫诺林酸制备辛伐他汀的方法
技术领域：
本发明涉及制备辛伐他汀(simvastatin)新颖的方法。
下面显示的结构I化合物是活性极高的抗高胆甾醇药物，它可通过抑制HMG-CoA还原酶来限制胆甾醇的生物合成。
结构I化合物包括天然发酵产物每夫诺林(mevinolin)(结构Ia，其中R＝CH3，由美国专利4,231,938揭示，也称为洛伐他汀)、康哌汀(compactin)(结构Ib，其中R＝H，由美国专利3,983,140揭示)和各种半合成和全合成的类似物，所有这些都具有天然的2-甲基丁酸酯侧链。
下面显示的具有2，2-二甲基丁酸酯侧链的结构II化合物(如辛伐他汀，结构IIa，其中R＝CH3)已其抑制HMG-CoA还原酶的活性比2-甲基丁酸酯类似物的活性更大，因此在治疗动脉粥样硬化、血脂过多、家族性血胆甾醇过多和相似的疾病中有更多的应用。
最近引入市场的辛伐他汀(IIa)是一种比洛伐他汀(Ia)更为有效的HMG-CoA还原酶抑制剂，需要比现有技术揭示更经济有效和有利于环境的高得率方法来制备。
具有2，2-二甲基丁酸酯侧链的结构II化合物(如，辛伐他汀)和它们的制备方法在美国专利4,444,784和EPO公开专利申请33538中得以揭示。这里揭示的方法涉及四个分开的化学步骤(1)2-甲基丁酸酯侧链的去酯化；(2)对吡喃酮环的4-羟基进行保护；(3)使侧链再酯化以形成所需的2，2-二甲基丁酸酯；和(4)使4-羟基去保护。
该途径很冗长，总得率很低。
辛伐他汀也可通过使如美国专利4,582,915和4,820,850所述的酯部分α-烷基化来制备。
美国专利4,582,915(1986)揭示了在单个化学步骤中用金属烷基酰胺和甲基卤使天然每夫诺林的2-(S)-甲基丁酰基氧基侧链直接甲基化可得到辛伐他汀。该方法具有C-甲基步骤转化率不良的缺点。另外，由于在该分子的其它位点发生甲基化，故有许多副反应。C-甲基化转化率即使可通过第二或第三次加入酰胺基和甲基卤得到一定程度的改善但总收率仍不高。用该方法得到的辛伐他汀的纯度接近于用于人体健康护理产品的起码标准。
美国专利4,820,850(1989)揭示了一种方法，其中通过单次加入酰胺基和烷基卤使每夫诺林的2-(S)-甲基丁酰氧基侧链发生高转化率的C-甲基化。该专利所述的方法包括六个步骤，由于它涉及用昂贵的甲硅烷基化试剂、四丁基二甲基甲硅烷基氯使中间体洛伐他汀的两个羟基被保护和去保护，所以是不经济的。
本发明提供了一种制备辛伐他汀(IIa)的新颖的方法和新颖的中间体。新颖的方法由下列反应流程显示反应流程
本发明显著的特征包括(a)可以每夫诺林酸的盐而不是洛伐他汀作为起始物质来制备辛伐他汀。
(b)辛伐他汀在四步方法中制备，所述的方法不包括使打开的吡喃酮环的两个羟基被保护和去保护。迄今为止，现有技术所述的方法需要将羟基被保护和去保护作为制备辛伐他汀必不可少的步骤。
(c)在较好的技术方案中，从起始物质(洛伐他汀或每夫诺林酸的盐形式)中制备新颖的中间体洛伐他汀环丙基酰胺(IIIb)。该新颖的中间体然后转化为第二新颖的中间体(IVb)。
用本发明方法制备的辛伐他汀在工业制造中有一定的优点。来自本发明方法的辛伐他汀的纯度和得率是高的，试剂的消耗、时间、人工和成本都较低，且步骤较少。
本发明方法的起始物质是洛伐他汀(Ia)或每夫诺林酸(Ic)，后者开环形成了洛伐他汀。通过使Aspergillus terreus发酵产生了每夫诺林酸(参见美国专利4,231,938)。洛伐他汀(Ia)或每夫诺林酸的盐形式(Ic)可典型地用作起始物质。除非另作说明，术语“每夫诺林酸”包括其合适的盐形式；允许使用不干扰进行本发明所用的其它试剂或条件的任何盐。可使用碱金属盐，如Na和K，或较好的是铵盐形式。
洛伐他汀通过现有技术已知的内酯化从每夫诺林酸中得到，通过损失结晶技术来分离。在每夫诺林酸到洛伐他汀的自然转化中约有20％物质损失。本发明的一个目的是通过用每夫诺林酸而不是洛伐他汀作为起始物质来消除该损失。
根据本发明新颖的方法，通过使洛伐他汀(Ia)或每夫诺林酸(Ic)，较好的是其铵盐形式，与式为R3-NH2的正烷基胺或环烷基胺反应来制备辛伐他汀(IIa)，其中R3是C3-C6。较好的是，胺R3-NH2是环丙基胺，所形成的中间体是洛伐他汀环丙基酰胺(IIIb)。另一种方法是，胺R3-NH2是正丁基胺，所形成的中间体是洛伐他汀正丁基酰胺(IIIa)。
这样制得的环状的中间体酰胺IIIa或IIIb溶于无水四氢呋喃，并在-35℃到-40℃下加到碱金属酰胺的溶液，如吡咯烷锂(lithium pyrrolidide)在THF中的溶液。通过使正丁基锂和吡咯烷在THF中于同一容器内产生吡咯烷锂。中间体酰胺IIIa或IIIb的溶液，和在同一容器内产生的碱在约-35℃到-40℃下老化1小时，一次加入无水的烷基卤，较好的是甲基碘(2-3.5摩尔当量)。内含物在约-30℃搅拌1小时，温热到-10℃，在该温度下老化20分钟。将水加到反应混合物中，分离各层。THF层用无机酸，较好的是盐酸洗涤，然后浓缩得到油状的物质，它含有中间体IVa或IVb。
向未经纯化的中间体IVa或IVb在甲醇中的溶液中加入2.0N NaOH，在约80-81℃下回流2-6小时，较好的是回流2小时。将混合物冷却到约50℃，减压除去甲醇，然后用水稀释。该混合物在约10℃时通过小心地加入2.0N HCl使pH保持为6。以乙酸乙酯提取，继续酸化至pH达到4。分离乙酸乙酯层，通过在约22-25℃下在不少于30分钟的时间加入氢氧化铵的甲醇溶液，然后冷却到5℃，水解的产物以铵盐(V)的形式成为结晶物质而沉淀出来。
通过在诸如甲苯的烃溶剂中加热使铵盐(V)再内酯化。将混合物悬浮在甲苯中，在氮气覆盖下加热并在约100-110℃下搅拌2-10小时，较好的是在约105℃下搅拌5小时。混合物然后冷却到约35℃，用碳处理，过滤，在约60℃的水浴温度下减压浓缩滤液到原体积的1/10。用诸如环己烷的烃溶剂结晶内酯得到高纯度的辛伐他汀(IIa)。
在本发明新颖方法的最好技术方案中，每夫诺林酸(Ic)的铵盐形式被用作起始物质，并转化为洛伐他汀环丙基酰胺(IIIb)。将每夫诺林酸盐悬浮在甲苯中，在约100-110℃，较好的是在约105-107℃下回流5-6小时。在减压和约50-55℃下通过蒸馏甲苯将所得的溶液浓缩到其体积的1/10。在30℃下加入环丙胺，在约40-50℃下将混合物再加热4-5小时。减压蒸去甲苯和未反应的环丙胺得到定量得率的洛伐他汀环丙基酰胺(IIIb)。将这样制得的未经纯化的环酰胺以上述相似的方法用于下个C-甲基化的步骤而无需保护二羟基系统，得到辛伐他汀(IIa)。
下列实施例进一步阐述了本发明实施例I用环丙胺从每夫诺林酸铵盐(Ib)制备辛伐他汀(IIa)步骤1N-环丙基-7-[1，2，6，7，8，8a(R)-六氢-2(S)，6(R)-二甲基-8(S)-[[2(S)-甲基丁酰基]氧基]-1(S)-萘基]-3(R)，5(R)-二羟基庚酸酰胺(IIIb)将每夫诺林酸铵盐(Ic)(12.5g，0.269摩尔)悬浮于甲苯(400毫升)。加热混合物并在氮气覆盖下在105-107℃下搅拌5小时。让温度降低到60℃，蒸去约350毫升甲苯。在30℃下加入环丙胺(12毫升，0.172摩尔)，在40-45℃下再搅拌4小时。在55℃的水浴温度下减压慢慢蒸去甲苯，得到胶体状的标题化合物。HPLC纯度＝99.63％；1H NMR(CDCl3，300MHz)；δ0.495(m，2H)，δ0.50(m，2H)，δ0.86(m，6H)，δ1.08(m，6H)，δ2.3(d，2H)，δ2.6(m，1H)，δ3.7(m，1H)，δ4.18(m，1H)，δ5.4(m，1H)，δ5.5(bt，J＝3.0Hz，1H)，δ5.7(dd，J＝6.1，9.5Hz，1H)，δ5.9(d，J＝9.6Hz，1H)，δ6.2(bt，J＝5.3Hz，1H)；IR(CHCl3)λ最大3500-3300(b)，3000，1740，1660，1530，1450，1210，860，760cm-1。
该胶体直接用于下个步骤而无需纯化。
步骤2N-环丙基-7-[1，2，6，7，8，8a(R)-六氢-2(S)，6(R)-二甲基-8(S)-[[2，2-二甲基-丁酰基]氧基]-1(S)-萘基]-3(R)，5(R)-二羟基庚酸酰胺(IVb)将吡咯烷(13.5ml，0.163摩尔)在THF(50毫升)中的物质冷却到-45℃，在氮气下以将温度保持在-20℃到-15℃的速度加入正丁基锂在己烷(1.6M，100ml，0.163摩尔)中的物质。在加料完毕后让混合物在-20℃到-25℃下搅拌40分钟。
如上所述制备化合物IIIb在THF(300毫升)中的溶液，然后通过套管慢慢加入以使加入时的温度在-35℃下。让溶液在-35℃到-40℃下老化1小时。一批加入分子筛干燥的甲基碘(4.82ml，0.077摩尔)。这样得到的类白色浑浊的溶液在-35℃到-33℃下搅拌1小时，然后温热到-10℃，并老化20分钟。向反应混合物中加入蒸馏水(105毫升)，将内含物激烈搅拌5分钟。分离各层，上部的THF层用1NHCl(105毫升)处理。减压浓缩THF层至体积为约40毫升，得到标题化合物IVb，其中R3是环丙基。
步骤36(R)-[2-[8(S)-(2，2-二甲基丁酰氧基)-2(S)，6(R)-二甲基-1，2，6，7，8，8a(R)-六氢-1(S)-萘基]乙基]-4(R)-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-酮(IIa)(辛伐他汀)向来自前个步骤、含化合物IVb的浓缩溶液中加入NaOH水溶液(2N，25毫升)和MeOH(175毫升)溶液。让混合物在80-81℃下回流2小时。将混合物冷却到50℃，在减压下蒸去大量的MeOH，用水(90毫升)稀释。在10℃下通过小心加入2N HCl(pH6)使溶液酸化。加入乙酸乙酯(200毫升)，激烈搅拌混合物，同时再酸化到pH为4。从水层中分离出乙酸乙酯层。在22-25℃下在不少于30分钟时间慢慢加入NH4OH和MeOH(1∶1，10ml)溶液。在25℃下搅拌沉淀达1.5小时，冷却到5℃，并在该温度下搅拌30分钟。沉淀过滤后用冷乙酸乙酯(25毫升)洗涤和在35℃下真空干燥后得到铵盐(V)。
来自前个步骤的粗制铵盐(V)(10克，0.022摩尔)被悬浮于甲苯(350毫升)中。混合物在氮气覆盖下加热，并在105℃下搅拌5小时。将溶液冷却到35℃，加入活性碳(0.5克)，搅拌0.35小时，然后通过硅藻土床过滤。在60℃水浴温度下真空浓缩滤液得到40毫升体积。加入环己烷(125毫升)，再使溶液回流15分钟，冷却到25℃持续1小时，再冷却到10-12℃达30分钟。沉淀物在10-12℃下搅拌30分钟，过滤并用冷的环己烷(50毫升)洗涤，在35℃下真空干燥得到白色结晶产物(IIa)，再用无水乙醇结晶得到标题产物，纯度＞99％。
实施例II用环丙胺从洛伐他汀(Ia)中制备辛伐他汀(IIa)步骤1N-环丙基-7-[1，2，6，7，8，8a(R)-六氢-2(S)，6(R)-二甲基-8(S)-[[2(S)-甲基丁酰基]氧基]-1(S)-萘基]-3(R)，5(R)-二羟基庚酸酰胺(IIIb)
在25℃下将洛伐他汀(Ia)(12.5g，0.03摩尔)悬浮于环丙胺(13毫升，0.174摩尔)。将混合物慢慢加热加到40-45℃，在该温度下搅拌5小时。在40℃水浴和减压下蒸去过量的胺，得到胶体状的标题化合物。该胶体可直接用于下个步骤而无需进一步的纯化。
步骤2-3通过用实施例I所述的相同方法将前个步骤所得的化合物(IIIb)转化为辛伐他汀(IIa)。
实施例III和IV用正丁胺从洛伐他汀(Ia)和每夫诺林酸铵盐(Ic)制备辛伐他汀(IIa)用实施例I和II的相同步骤但用等当量正丁胺代替环丙胺以洛伐他汀(Ia)和每夫诺林酸铵盐(Ic)作为起始物质制备辛伐他汀(IIa)。
虽然本发明已参照特定的技术方案作了说明，但这仅作为叙述用。该技术领域的人员可在本权利要求书的范围里作出许多替代的技术改变。
权利要求
1.一种制备结构式IIa化合物的方法
包括(i)用式R3NH2的烷基酰胺，其中R3是C3-C6正烷基或环烷基，处理结构式I’化合物
其中R是
R2是H、Na、K或NH4，产生结构式III的化合物
(ii)用甲基化试剂处理所述的结构式III化合物产生结构式IV的化合物
其中R3的定义如上；(iii)除去R3基团，并使所述的结构式IV化合物打开的吡喃酮环闭合，产生所述的结构式IIa的化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(iii)不需要对所述结构式IV化合物打开的吡喃酮环的两个羟基进行保护或去保护。
3.根据权利要求1所述的方法，其中这样进行步骤(iii)用碱处理所述的结构式IV化合物以断裂下R3，然后在有机溶剂中加热所得的化合物以产生所述的结构式IIa化合物。
4.根据权利要求3所述的方法，其中通过用强碱处理所述的结构式IV化合物然后再用氢氧化铵处理来断裂下R3，产生结构式V的化合物
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述的强碱是氢氧化钠。
6.根据权利要求3所述的方法，其中所述的有机溶剂是甲苯。
7.根据权利要求1所述的方法，其中R3是环丙基。
8.根据权利要求1所述的方法，其中R3是正丁基。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述的甲基化试剂是甲基卤。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述的甲基化试剂是甲基碘。
11.根据权利要求9所述的方法，其中用所述的甲基卤在碱的存在下处理所述的结构式III的化合物。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述的碱是吡咯烷锂。
13.根据权利要求1所述的方法，其中R2是NH4。
14.一种制备结构式IIa化合物的方法
包括(i)用环丙基酰胺处理结构式I’化合物
其中R是
R2是H、Na、K或NH4，产生结构式III的化合物
其中R3是环丙基；(ii)用甲基卤处理所述的结构式III化合物产生结构式IV的化合物
其中R3的定义如上；(iii)除去R3基团，并使所述的结构式IV化合物打开的吡喃酮环闭合，产生所述的结构式IIa的化合物。
15.根据权利要求14所述的方法，其中R2是NH4。
16.根据权利要求14所述的方法，其中所述的甲基卤是甲基碘。
17.根据权利要求16所述的方法，其中用甲基碘在吡咯烷锂的存在下处理所述结构式III化合物。
18.根据权利要求14所述的方法，其中这样进行步骤(iii)用碱处理所述结构式IV的化合物，然后在有机溶剂中加热。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述的碱包括氢氧化钠，然后再包括氢氧化铵。
20.根据权利要求18所述的方法，其中所述的有机溶剂是甲苯。
全文摘要
一种从洛伐他汀或每夫诺林酸盐形式中制备辛伐他汀的方法,包括用环丙基或丁基酰胺处理起始物质,当洛伐他汀是起始物质时吡喃酮环从而被打开,向2－甲基丁酸酯侧链上加上甲基,然后使打开的吡喃环闭合,以产生辛伐他汀。进行该方法时无需对打开的吡喃酮的两个羟基进行保护或去保护。在较好的技术方案中,起始物质用环丙胺处理,它可通过新颖的中间体洛伐他汀环丙基酰胺来产生辛伐他汀。
文档编号C07D309/30GK1188763SQ9711149
公开日1998年7月29日 申请日期1997年5月30日 优先权日1997年1月24日
发明者Y·库马, R·K·塔普, S·米斯拉, S·M·D·库马, J·M·坎纳 申请人:兰贝克赛实验室有限公司