专利名称：红霉素衍生物10－位甲基的新型异构化方法
技术领域：
本发明涉及红霉素衍生物10-位甲基的新型异构化方法。
本发明目的是提供一种异构化方法，其特征在于使呈10-α异构体或者10-α和10-β异构体混合物形式的(ⅠA)化合物与一种碱性试剂反应
其中或者X和Y一起形成3-氧代基团，或者X代表一个氢原子且或者Y代表一个如下基团
其中R2代表一个羟基或者一个含有2-20和碳原子的O-酰基，或者Y代表一个NH2基团，-R1代表一个氢原子或者一个甲基，-Z代表一个氢原子或者一个含有2-20个碳原子的酰基，-R代表一个氢原子，一个NH2基团或者一个(CH2)nAr、NH(CH2)nAr或者N=CH(CH2)nAr基团，其中n代表1-6之间的一个整数，Ar代表一个任选取代的芳基或者杂环芳基，以得到一种对应于式(Ⅰ)的化合物，其中10-甲基位于β位上
其中R、R1、X和Y具有上述的定义，且Z’代表一个氢原子或者一个含有2-20个碳原子的酰基。
酰基优选是乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、正戊酰基、异戊酰基、叔戊酰基或新戊酰基，或者苄基。
芳基优选指苯基或者萘基，杂芳基指含有一个或者多个优选选自氧、硫和氮的杂原子的基团，它可以是噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、噻二唑基、吡唑基，或者异噁唑基，吡啶基、哒嗪基、或者吡嗪基，吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基或者吡啶基-咪唑基。
作为杂芳基，可以列举如下基团
本发明尤其涉及一种方法，其特征在于在优选为催化量的碱性试剂的存在下进行操作，Z和Z’代表氢原子。
碱性试剂优选为氢氧化钾，或者为一种四烷基铵盐的氢氧化物，例如氢氧化四丁铵，或者为溴化四丁铵，或者为DBU(1,8-二氮杂二环[5-4-0]十一碳-7-烯)，或者为一种碱性碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾或苏打，或者为磷酸三钾，或者为甲醇钠。
某些情况下需要加入相转移剂，例如溴化四丁铵。
本发明特别涉及一种方法，其特征在于在溶剂当中操作，所述的溶剂例如四氢呋喃、1-甲基-2-吡咯烷酮水溶液、二氯甲烷，更加特别的是一种醇，尤其是甲醇。由此得到相应的化合物，其中Z’代表一个氢原子或者一个含有2-20个碳原子的酰基。
本发明更具体地涉及-一种将式(ⅠA)化合物异构化为式(Ⅰ)化合物的方法，其中R代表一个NH2，-一种将式(ⅠA)化合物异构化为式(Ⅰ)化合物的方法，其中R1代表一个甲基，-一种将式(ⅠA)化合物异构化为式(Ⅰ)化合物的方法，其中X和Y一起形成一个3-氧代基团，-一种将式(ⅠA)化合物异构化为式(Ⅰ)化合物的方法，其中Z和Z’代表氢原子。
因此本发明涉及一种方法，它可以将其中10-位甲基位于10-α位的式(ⅠA)化合物或者其中10-位甲基位于10-α和10-β位的式(ⅠA)混合物转化为其中10-甲基位于10-β位的式(Ⅰ)化合物。当在11和12位形成链时，得到10-α和10-β位异构体的混合物。因此按照专利EP676409得到如下的反应
如专利EP676409的实施例1所述，得到的式(ⅠA)产物是α和β异构体的混合物。如专利申请EP676409所描述和所要求保护的，10-β产物是一种具有显著的抗生素性质的产物，还可以按照如下方法从它制备其他的抗生素产品
具有显著抗生素活性的化合物是其中10-位甲基位于10-β位的化合物，因此在工业上将10-α产物或者10-α和10-β产物的混合物异构化为10-β产物是有价值的。本发明的方法尤其可以将如下的式(ⅠA)产物异构化为10-β异构体其中R是一个NH2；其中R是一个氢原子；或者其中R是一个(CH2)nAr基团、NH-(CH2)nAr基团或者N=CH(CH2)nAr基团，式中n和Ar具有前述的定义。
这些产物在例如如下文献中已有描述专利申请EP676409、EP638584、EP680967、EP0596802和EP487411。
以下实施例说明本发明，而不对它构成限制。
实施例1在2毫升甲醇中溶解0.1克11,12-二脱氧-3-脱((2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12,11-(氧羰基(亚肼基))红霉素的10-α-异构体(按照欧洲专利申请0676409所述的方法制备，产物B的10S异构体)，向其中加入10微升10％甲醇钾溶液。在20℃下搅拌过夜，可以观察到10-β异构体的生成。10-β异构体用其NMR谱来表征。
异构化的产率约为90％。
从0.5克10-α异构体产物出发，按照实施例1操作，可以得到实施例1的10-β异构体产物-10体积的甲醇；0.11毫升10％甲醇钾溶液，-10体积的甲醇；26微升40％氢氧化四丁基铵水溶液，-10体积的甲醇；0.13毫升40％氢氧化四丁基铵水溶液，-10体积的20％甲醇水溶液；0.11毫升10％KOH甲醇溶液，-10体积的20％甲醇水溶液；26微升40％氢氧化四丁基铵水溶液，-10体积的20％甲醇水溶液；0.13毫升40％氢氧化四丁基铵水溶液，-10体积的20％甲醇水溶液；30微升DBU。
实施例2向装配有一个搅拌器、一个温度计和一个氮气吹扫入口的1000毫升三颈瓶中加入-37.8克11,12-二脱氧-3-脱((2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12,11-(氧羰基(亚肼基))红霉素的α和β异构体混合物(α异构体15.8克，β异构体22克)-纯净无水甲醇-10％甲醇钾将反应介质在20-22℃下保持搅拌20小时。
在用HPLC验证10-α异构体消失(少于2％)后，加入-去离子水用冰水浴控制温度为20-22℃。
用适量乙酸(～0.250毫升)将pH值调节到10，在20-22℃下搅拌3小时，冷却到0+2℃，在0+2℃下搅拌1小时，借助下述物质使之澄清分离-20℃的去离子水。
于通风干燥箱内30℃下干燥16小时。
得到纯净的β异构体32.6克。
产率相对于α+β异构体混合物为86.2％。
实施例3在1毫升甲醇中溶解0.2克11,12-二脱氧-3-脱((2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12,11-(氧羰基(亚肼基))红霉素的10-α和10-β异构体混合物(％β/％α=0.24)，并加入50微升10％甲醇钾溶液。在20℃搅拌16小时，观察到10-α异构体转变成10-β异构体。
(％β/％α=21)。
实施例4在0.5毫升甲醇中溶解0.1克11,12-二脱氧-3-脱((2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12,11-(氧羰基(亚肼基))红霉素的10-α和10-β异构体混合物(％β/％α=0.24)，并按照0.25mol/mol的比例加入(1,8-二氮杂二环[5-4-0]-十一碳-7-烯)。在20℃搅拌16小时，观察到10-α异构体转变成10-β异构体。
(％β/％α=16.3)。
实施例5在0.5毫升二氯甲烷中溶解0.1克11,12-二脱氧-3-脱((2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12,11-(氧羰基(亚肼基))红霉素的10-α和10-β异构体混合物(％β/％α=0.24)，并按照1mol/mol的比例加入(1,8-二氮杂二环[5-4-0]-十一碳-7-烯)。在20℃搅拌16小时，观察到10-α异构体转变成10-β异构体。
(％β/％α=2.6)。
实施例6在2毫升甲醇中溶解0.1克11,12-二脱氧-3-脱((2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12,11-(氧羰基(亚肼基))红霉素的10-α和10-β异构体混合物(％β/％α=0.24)，并按照1mol/mol的比例加入碳酸钾。在20℃搅拌16小时，观察到10-α异构体转变成10-β异构体。
(％β/％α=49)。
实施例7在2毫升甲醇中溶解0.1克11,12-二脱氧-3-脱((2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12,11-(氧羰基(亚肼基))红霉素的10-α和10-β异构体混合物(％β/％α=0.24)，并按照1mol/mol的比例加入磷酸钾。在20℃搅拌16小时，观察到10-α异构体转变成10-β异构体。
(％β/％α=10.2)。
实施例8在2毫升甲醇中溶解0.1克11,12-二脱氧-3-脱((2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12,11-(氧羰基(亚肼基))红霉素的10-α和10-β异构体混合物(％β/％α=0.24)，并按照0.2mol/mol的比例加入碳酸钠和0.2mol/mol的比例加入溴化四丁铵。在20℃搅拌16小时，观察到10-α异构体转变成10-β异构体。
(％β/％α=80)。
实施例9在0.5毫升甲醇中溶解0.1克11,12-二脱氧-3-脱((2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12,11-(氧羰基(亚肼基))红霉素的10-α和10-β异构体混合物(％β/％α=0.24)，并加入33微升5克/毫升的甲醇钠甲醇溶液。在20℃搅拌16小时，观察到10-α异构体转变成10-β异构体。
(％β/％α=0，实施例6在2毫升甲醇中溶解0.1克11,12-二脱氧-3-脱((2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12,11-(氧羰基(亚肼基))红霉素的10-α和10-β异构体混合物(％β/％α=0.24)，并按照1mol/mol的比例加入碳酸钾。在20℃搅拌16小时，观察到10-α异构体转变成10-β异构体。
(％β/％α=0.7)。
权利要求
1．异构化方法，其特征在于使呈10-α异构体或者10-α和10-β异构体混合物形式的式(ⅠA)化合物与一种碱性试剂反应
其中或者X和Y在一起形成3-氧代基团，或者X代表一个氢原子且或者Y代表一个如下基团
其中R2代表一个羟基或者一个含有2-20和碳原子的O-酰基，或者Y代表一个NH2基团，-R1代表一个氢原子或者一个甲基，-Z代表一个氢原子或者一个含有2-20个碳原子的酰基，-R代表一个氢原子，一个NH2基团或者一个(CH2)nAr、NH(CH2)nAr或者N=CH(CH2)nAr基团，其中n代表1-6之间的一个整数，Ar代表一个任选取代的芳基或者杂芳基，以得到一种对应于式(Ⅰ)的化合物，其中10-位甲基位于β位上
其中R、R1、X和Y具有上述的定义，且Z’代表一个氢原子或者一个含有2-20个碳原子的酰基。
2．权利要求1的方法，其特征在于在碱性试剂的存在下进行操作，Z和Z’代表氢原子。
3．权利要求1或2的方法，其特征在于该碱性试剂是氢氧化钾。
4．权利要求1或2的方法，其特征在于该碱性试剂为氢氧化四丁铵，或者为溴化四丁铵，或者为例如碳酸钠、碳酸钾或者苏打的碱性碳酸盐，或者为DBU(1,8-二氮杂二环[5-4-0]十一碳-7-烯)，或者为磷酸三钾，或者为甲醇钠。
5．权利要求1-4中任何一项的方法，其特征在于在一种溶剂中进行操作，得到其中Z’代表一个氢原子或者一个含有2-个碳原子的酰基的相应化合物，所述的溶剂可以是四氢呋喃、1-甲基-2-吡咯烷酮水溶液、二氯甲烷或者一种醇。
6．权利要求5的方法，其特征在于在甲醇溶剂介质中进行操作。
7．权利要求1-6中任何一项的方法，其中R代表一个NH2基团。
8．权利要求1-7中任何一项的方法，其中R1代表一个甲基。
9．权利要求1-8中任何一项的方法，其特征在于X和Y一起形成一个3-氧代基团。
10．权利要求1-9中任何一项的方法，其中Z和Z’代表氢原子。
全文摘要
本发明涉及一种异构化方法,其特征在于:使呈10－α异构体或者10－α和10－β异构体混合物形式的(Ⅰ
文档编号C07H17/08GK1225097SQ9719638
公开日1999年8月4日 申请日期1997年5月13日 优先权日1996年5月14日
发明者Y·贝内代蒂, J·拉古尔达特, J·肖尔 申请人:赫斯特·马里恩·鲁索公司