专利名称：5－芳酰基萘衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及抗炎和止痛化合物，尤其涉及某种5-芳酰基萘衍生物、包含它们的药用组合物、它们的应用方法和制备这些化合物的方法。
美国专利3,899,529(Merck)公开了用作抗炎剂、退热剂和止痛剂的芳酰基取代的萘乙酸。
美国专利3,755,455(Sandoz)公开了用作抗炎剂的(1-烷氧基-2-萘基)取代或非取代苯酮。
第一方面，本发明涉及选自结构式(I)代表的化合物组的化合物以及它们的药学上可接受的盐、药物前体、单一异构体和异构体的混合物
其中A 为一个键、-CH2-、-CH(OH)-、-C＝NOR4、-C(O)-、-NR5-、-O-或-S(O)n-，在此n为从0至2的整数，R4为氢或烷基，R5为氢、烷基或酰基；Z 为一种由结构式(B)、(C)、(D)或(E)代表的基团
其中n1为0至3；X为O或S；R6和R7各自选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、酰基、烷基硫、环烷基硫、环烷基烷基硫、烷氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、卤代烷氧基、链烯基、卤素、氰基、硝基、羟基或-NR9R10，在此R9和R10各自为氢、烷基或酰基；或者当R6和R7彼此相邻时，它们形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；R8为氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫、环烷基硫、硝基、氰基、羟基或卤素；R1为氢、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、链烯氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、卤代烷氧基、羟烷氧基、烷氧基烷基氧、烷基硫、环烷基硫、环烷基烷基硫、氢、卤素、氰基、羧基、烷氧羰基、酰基、-C＝NOR4、-NR9R10、-CONR9R10、-OCONR9R10或-OSO2R11，在此R4、R9和R10如前所确定，R11为烷基、环烷基或卤代烷基；R2为氢、烷基、烷氧基、卤素、硝基或-NR9R10；而且R3为-SO2R12或-SO2NR13R14，在此R12为烷基、羟烷基、烷氧烷基、羧基烷基或烷氧羰基烷基；R13为氢、烷基或酰基；而且R14为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基、羟烷基、烷氧烷基、烷氧羰基烷基、氨基、氨基烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环、杂环烷基、酰基、羟基或烷氧基；或R13和R14一起与它们相连的氮原子形成一种杂环氨基。
第二方面，本发明涉及药物组合物，它包含一种药用有效量的式(I)的化合物或其药物可接受的盐和一种药物可接受的无毒赋形剂。
第三方面，本发明涉及一种疾病的治疗，特别是炎性的和自身免疫性的疾病，此疾病在哺乳动物中可通过应用前列腺素G/H合酶抑制剂而得到治疗。本发明的治疗包括应用治疗有效量的一种式(I)的化合物或其药物可接受的盐。
第四方面，本发明涉及制备式(I)的化合物的方法。
定义除非另作说明，用在说明书和权利要求中的术语的含义如下“烷基”指一种1至6个碳原子的直链饱和单价烃基或一种3至6个碳原子的支链饱和单价烃基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基、戊基等等。
“链烯基”指一种2至6个碳原子的直链单价烃基或一种3至6个碳原子的支链单价烃基，它们至少含有一个双键，例如乙烯基、2-丙烯基等等。
“炔基”指一种2至6个碳原子的直链单价烃基或一种3至6个碳原子的支链单价烃基，它们至少含有一个三键，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基等等。
“亚烷基”指一种1至6个碳原子的直链饱和二价烃基或一种3至6个碳原子的支链饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚戊基等等。
“环烷基”指一种3至7个碳原子的环状饱和单价烃基，例如环丙基、环己基等等。
“卤素”指氟基、氯基、溴基和碘基。
“卤代烷基”指用一或多个卤素原子取代的烷基，优选1至3个卤素原子，优选氟或氯，包括用不同的卤素取代的那些烷基，例如-CH2Cl、-CF2、-CH2CF2、-CF2CF3、-CH2CCl3等等。
“烷氧基”、“链烯基氧基”、“环烷氧基”或“卤代烷氧基”指一种-OR基，其中R分别为上面定义的烷基、链烯基、环烷基或卤代烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、乙烯氧基、环丙氧基、环丁氧基、-OCH2Cl、-OCF3等等。
“烷硫基”或“环烷基硫”指一种-SR基，其中R分别为上面定义的烷基或环烷基，例如甲硫基、丁硫基、环丙硫基等等。
“酰基”指一种-C(O)R基，其中R为氢、上面定义的烷基或卤代烷基，例如甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、丁酰基等等。
“单基取代的氨基”指一种-NHR基，其中R为烷基或酰基，例如甲氨基、(1-甲基乙基)氨基等等。
“二取代的氨基”指一种-NRR’基，其中R和R’各自为烷基或酰基，例如二甲氨基、甲基乙氨基、二(1-甲基乙基)氨基等等。
“羟烷基”指用一或二个羟基取代的一种2至6个碳原子的直链单价烃基或一种3或6个碳原子的支链单价烃基，条件是如果存在两个羟基，它们两个不在同一个碳原子上。具有代表性的例子包括2-羟乙基、2-羟丙基、3-羟丙基、1-(羟甲基)-2-甲丙基、2-羟丁基、3-羟丁基、4-羟丁基、2，3-二羟丙基、1-(羟甲基)-2-羟乙基、2，3-二羟丁基、3，4-二羟丁基和2-(羟甲基)-3-羟丙基、优选2-羟乙基、2，3-二羟丙基和1-(羟甲基)-2-羟乙基，但是并不局限于这些例子。
“烷氧基烷基”指用至少1个上面定义的烷氧基取代的一种1至6个碳原子的直链单价烃基或一种3或6个碳原子的支链单价烃基，例如2-甲氧乙基、2-甲氧丙基等等。
“羟基烷基氧基”或“烷氧基烷基氧基”指一种-OR基，其中R分别为上面定义的羟基烷基或烷氧基烷基，例如2-羟基乙基氧基、2-甲氧基乙基氧基等等。
“氨烷基”指用至少一个-NRR’基取代的一种2至6个碳原子的直链单价烃基或3或6个碳原子的支链单价烃基，其中R和R’各自选自氢、烷基或酰基，例如2-氨乙基、2-N，N’-二乙基氨丙基、2-N-乙酰氨乙基等等。
“芳基”指6至12环原子的一种单价单环或二环芳族烃基，并且任选各自用一或多个取代基取代，优选1或2个取代基，它们选自烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、烷基硫、卤素、硝基、酰基、氰基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、羟基、羧基或烷氧基羰基。更加特指的是，术语芳基包括苯基、二苯基、1-萘基和2-萘基，以及它们的衍生物，但是并不仅限于这些。
“杂芳基”指5至10个环原子的一种单基单环或二环芳族烃基，它含有一个或多个环杂原子，优选为1或2个，环杂原子选自N、O或S，其余环原子为C。此杂芳基环各自任意地用一个或多个取代基取代，优选1或2个取代基，它们选自烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、烷基硫、卤素、硝基、酰基、氰基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、羟基、羧基或烷氧基羰基。更加特指的是，术语杂芳基包括吡啶基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、喹啉基和苯并吡喃基，以及它们的衍生物，但是并不仅限于这些。
“杂环氨基”指一种5至8个环原子的饱和单价环基团，其中至少一个环原子为N，并且任选地含有第二个环杂原子，此环杂原子选自由N、O或S(O)n组成的组(在此n为一个从0至2的整数)，其余的环原子为C(例如吗啉代、硫代吗啉代、哌啶子基、哌嗪(piperazino)、吡咯(pyrrolidino)等等)。此杂环氨基环可任选地与一个苯环稠合，或者可任选地各用一个或多个取代基取代它，优选1或2个取代基，取代基选自烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤素、氰基、酰基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、羧基或烷氧羰基。更加特指的是，术语杂环氨基包括吡咯(pyrrolidino)、哌啶子基、吗啉代、哌嗪(piperazino)和硫代吗啉代，以及它们的衍生物，但是并不仅限于这些。
“杂环”指一种3至8个环原子的饱和单价环基团，其中一或二个环原子为杂原子，此杂原子选自N、O或S(O)n，在此n为一个从0至2的整数，其余的环原子为C。此杂环环可任选地稠合于一个苯环，或者可任选地单独用一个或多个取代基取代它，优选1或2个取代基，取代基选自烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、卤素、氰基、酰基、单取代的氨基、二取代的氨基、羧基或烷氧碳基。更加特指的是，术语杂环包括哌啶子基、哌嗪(piperazino)、吡咯(pyrrolidino)、吗啉代、四氢吡喃基和硫代吗啉代，以及它们的衍生物，但是并不仅限于这些。
“环烷基烷基”指一种-RaRb基，其中Ra为一种亚烷基，Rb为一种上面定义的环烷基，例如环丙甲基、环己丙基、3-环己基-2-甲基丙基等等。
“环烷基烷基氧基”指一种-OR基，其中R为一种上面定义的环烷基烷基，例如环丙基甲基氧基、3-环己基丙基氧基等等。
“芳烷基”指一种-RaRb基，其中Ra为一种亚烷基，Rb为一种上面定义u的芳基，例如苄基、苯乙基、3-(3-氯苯)-2-甲基戊基等等。
“杂芳烷基”指一种-RaRb基，其中Ra为一种亚烷基，Rb为一种上面定义的杂芳基，例如2-、3-或4-吡啶甲基、呋喃-2-基甲基等等。
“杂环烷基”指一种-RaRb基，其中Ra为一种亚烷基，Rb为一种上面定义的杂环基，例如吗啉-4-基乙基、四氢呋喃-2-基甲基等等。
“药物前体”指当这种药物前体应用于哺乳动物受试验者时，在体内释放一种根据式(I)的活性母体药物的任何一种化合物。通过修饰存在于式(I)化合物中的功能基团，而制备式(I)化合物的药物前体，这样，此修饰可在体内裂解而释放母体药物。前体药物包括这些式(I)化合物，其中化合物(I)中的羟基、氨基或巯基与可在体内裂解而再生自由羟基、氨基或巯基的任何基团结合。药物前体的实例包括式(I)化合物中羟基功能基的酯(例如乙酸盐、甲酸盐和苯甲酸盐衍生物)、甲氨酸酯(例如N，N-二甲氨羰基)等等。
具有同样分子式，而它们原子结合的性质或顺序不同，或者在空间上它们的原子排列不同的化合物称为“异构体”。它们的原子在空间原子排列上不同的异构体称为“立体异构体”。
本发明的化合物可具有一个或多个不对称中心；因此可作为单个(R)-或(S)-立体异构体或者它们的混合物而生成这些化合物。除非另作说明，在说明书和权利要求中的一个特定化合物的描述或命名要包括单个对映体和它们的混合物，否则为它们的外消旋混合物。立体化学的确定方法和立体异构体的分离在本领域是公知的(论述参见《高级有机化学》第4章，第4版，J.March、John Wiley和Sons，纽约，1992)。
“药物可接受的赋形剂”指用于制备药物组合物的一种赋形剂，此药物组合物通常是安全、无毒，而且既不是生物学上，也不是其它方面不需要的，并且包括一种赋形剂，它在兽医应用以及人类药物应用上是可接受的。在本说明书和权利要求中所用的“一种药物可接受的赋形剂”包括一个和多个这样的赋形剂。
一种化合物的“药物可接受的盐”指在药物上是可接受的盐，并且它具有所需要的母体化合物的药理学活性。这种盐包括(1)酸加成盐，由诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等无机酸形成；或者由诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4，4’-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等等有机酸形成；或者(2)当存在于母体化合物中酸的质子被金属离子(例如碱金属离子、碱土离子或铝离子)置换；或者与诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三甲胺、N-甲基葡糖胺等等有机碱配价时形成的盐。
“治疗有效量”指一种化合物的量，当它用于哺乳动物治疗疾病时，此量足以达到此病的治疗目的。根据化合物、这种疾病及其严重性、以及受治疗哺乳动物的年龄、体重等的不同，“治疗有效量”将改变。
“离去基团”的含义与合成有机化学中的含义相关，即能被亲核试剂取代的原子或基团，包括卤素、链烷磺酰氧基、芳基磺酰氧基、酯或氨基(诸如氯基、溴基、碘基、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟磺酰氧基、甲氧基、N，O-二甲基羟基氨基等等)。
命名本发明化合物的命名和位次排序说明如下。式(I)化合物的萘环用数字标记如下
Z取代基侧链的数字标记如下
吡啶、噻吩和呋喃环可在此环除了1位外的任意位置连接到A。因此，吡啶环可为2-、3-和4-吡啶基，噻吩环可为2-或3-噻吩基，呋喃环可为2-或3-呋喃基。
本申请所用的命名法一般是根据IUPAC推荐的方法。
本发明第一方面所定义的式(I)化合物的优选实施方式如下(i)化合物一个优选的基团为基团中A为-C(O)-的基团。
(ii)化合物第二个优选的基团为基团中A为-C＝NOR4-的基团，其中R4为氢或烷基。
(iii)化合物第三个优选的基团为基团中A为-O-、-S-或-NR5-的基团，其中R5为氢、烷基或酰基。
优选地，这些基团中的任何一个可与Z为(B)或(D)的基团联合，最优选的A为-C(O)-。
在一个优选实施方式中，R3为-SO2R12，其中R12优选地为烷基，更优选地为甲基，或者R3为-SO2NR13R14，其中优选地R13为氢，R14为氢、甲基、2-羟乙基或羟基，更优选地R14为氢。
在这些优选的基团中，化合物一个更优选的基团是这样的基团，在基团中式(B)代表Z，其中R6和R7各自选自氢、烷基、环烷基、烷氧基、乙烯基、卤素、或者-NR9R10，其中R9和R10为烷基，优选甲基。更优选地R6和R7为氢、烷基、烷氧基或卤素，最优选地为氢、甲基、甲氧基、氟基或氯基；并且R2为氢。优选地，R6是在2位或3位，R7是在4位。
化合物另一个更优选的基团为Z被式(D)代表的基团，其中X为S，并且R8和R2为氢。优选地S在(D)的2位上连接于A。
在这些优选或更优选的基团中，化合物特别优选的基团是这样的基团，其中R1优选为氢、烷基、烷氧基、环烷基氧基、羟烷基氧基、羟基、卤素或氰基，更优选为氢、甲基、甲氧基、环丙氧基、2-羟乙基氧基、羟基、氯基或氰基，最优选为氢、甲基、甲氧基、羟基、氯基或氰基。
化合物特别优选的基团为这样的基团，其中R1为氢、烷基、烷氧基、环烷基氧基、羟基烷基氧基(优选为2-羟乙基氧基)、羟基、卤素或氰基，更优选为氢、甲基、甲氧基、环丙氧基、2-羟乙基氧基、羟基、氯基或氰基，最优选为氢、甲基、甲氧基、羟基、氯基或氰基；并且R3为-SO2R12，其中R12为烷基，优选为甲基，或者R3为-SO2NR13R14，其中R3为氢，R4为氢、甲基、2-羟乙基或者羟基，更优选的R14为氢。最优选的R1为氢、甲基、甲氧基、羟基、氯基或氰基，R3为-SO2NH2。
本发明特别优选的化合物为5-(4-氟苯甲酰基)-6-甲氧基-2-萘磺酰胺5-(4-甲基苯甲酰基)-6-甲氧基-2-萘磺酰胺5-(2-氟苯甲酰基)-6-甲氧基-2-萘磺酰胺5-(3-氟苯甲酰基)-6-甲氧基-2-萘磺酰胺5-(4-氟苯甲酰基)-6-甲氧基-2-甲基磺酰萘5-(4-氟苯甲酰基)-6-羟基-2-甲基磺酰萘5-苯甲酰基-6-羟基-2-甲基磺酰萘5-苯甲酰基-6-甲氧基-2-甲基磺酰萘5-苯甲酰基-6-氰基-2-萘磺酰胺
5-(4-氟苯甲酰基)-6-氰基-2-萘磺酰胺5-(4-氟苯甲酰基)-6-甲基-2-萘磺酰胺5-(4-氟苯甲酰基)-6-氯-2-萘磺酰胺5-(2-氟苯甲酰基)-6-氰基-2-萘磺酰胺5-(2-氟苯甲酰基)-6-羟基-2-萘磺酰胺5-(2-氟苯甲酰基)-6-氯-2-萘磺酰胺5-(2-氟苯甲酰基)-6-甲基-2-萘磺酰胺5-(4-甲基苯甲酰基)-6-氰基-2-萘磺酰胺5-(4-氟苯甲酰基)-6-氰基-2-甲基磺酰萘5-苯甲酰基-6-氰基-2-甲基磺酰萘5-(4-氯苯甲酰基)-6-氰基-2-甲基磺酰萘5-(2-氟苯甲酰基)-6-氰基-2-甲基磺酰萘本发明代表性的化合物如下I.式(I)化合物，其中A为-C(O)-，Z＝基团被式(B)代表，R2＝氢，R3是在2位上，在此R3＝-SO2NR13R14，并且所定义的其它基团如下
并且命名如下1. 5-(4-氟苯甲酰基)-6-甲氧基-2-萘磺酰胺4. 5-(4-甲基苯甲酰基)-6-甲氧基-2-萘磺酰胺
10.N-(2-羟乙基)-5-(4-氟苯甲酰基)-6-甲氧基-2-萘磺酰胺14. 5-(2-氟苯甲酰基)-6-甲氧基-2-萘磺酰胺15. 5-(3-氟苯甲酰基)-6-甲氧基-2-萘磺酰胺30.N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5-(4-氟苯甲酰基)-6-甲氧基-2-萘磺酰胺41. 5-(2-氟-4-三氟甲基苯甲酰基)-6-甲氧基-2-萘磺酰胺51. 5-(4-甲基硫苯甲酰基)-6-甲氧基-2-萘磺酰胺64. 5-(4-氟苯甲酰基)-6-氰基-2-萘磺酰胺79. 5-(4-甲氧基苯甲酰基)-6-羧基-2-萘磺酰胺II.式(I)的化合物，其中A为-C(O)-，Z＝式(B)代表的基团，R2＝氢，R3是在2位上，其中R3＝-SO2NR13R14，并且其它的基团定义如下
并且命名如下84. 5-(4-氟苯甲酰基)-6-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰)萘88. 5-(4-氟苯甲酰基)-6-甲氧基-2-(哌啶-1-基萘磺酰)萘III.式(I)的化合物，其中A为-C(O)-，Z＝式(B)代表的基团，R2＝氢，R3＝-SO2R12，它是在2位上，其它基团定义如下
并且命名如下91. 5-(4-氟苯甲酰基)-6-甲氧基-2-甲基磺酰萘92. 5-(4-氟苯甲酰基)-6-羟基-2-甲基磺酰萘
93. 5-苯甲酰基-6-羟基-2-甲基磺酰萘94. 5-苯甲酰基-6-甲氧基-2-甲基磺酰萘96. 5-(4-氟苯甲酰基)-6-氰基-2-甲基磺酰萘97. 5-苯甲酰基-6-氰基-2-甲基磺酰萘99. 5-(2-氟苯甲酰基)-6-氰基-2-甲基磺酰萘104. 5-(4-氯苯甲酰基)-6-氰基-2-甲基磺酰萘107. 5-(4-氟苯甲酰基)-6-羟基乙基氧基-2-甲基磺酰萘IV.其它化合物
<
>并且命名如下110. 5-(4-氟苄基)-6-甲氧基-2-萘磺酰胺113. 5-(4-氟苯基磺酰基)-6-甲氧基-2-甲基磺酰萘通用合成方案本发明化合物可通过下面反应方案中描述的方法来制备。
在制备这些化合物中所用的原材料和试剂既可通过市场中厂商获得，诸如Aldrich化学公司(Milwaukee，WI)、Bachem(Torrance，CA)或Sigma(St.Louis，MO)，也可通过本领域技术人员已知的方法制备，诸如下面参考书目中阐明的方法Fieser和有机合成的Fieser试剂，1-17卷(JohnWiley和Sons，1991)；Rodd的碳化合物化学，1-5卷和增补(Elsevier科学出版社，1989)；有机反应，1-40卷(John Wiley和Sons，1991)；March高级有机化学(John Wiley和Sons，第4版)和Larock综合有机转变(VCH出版社，1989)。这些方案仅仅是举例说明一些方法，通过这些方法可合成本发明的化合物，而且可对这些方案进行各种修改，建议本领域技术人员参考本公开。
如果需要可应用常规技术分离和提纯此反应的原材料和中间产品，这些技术包括过滤、蒸馏、结晶、色谱法等等，但不局限于这些技术。应用这些方法可表示出这些原料的特性，包括物理常数和光谱数据。
除非有相反地说明，在此描述的反应是在大气压下进行，温度范围约为-78℃至150℃，优选约为0℃至125℃，最优选是在室温下，例如20℃左右。
式(I)化合物的制备方案A描述式(I)化合物的合成，此化合物中A为-C(O)-，R3是来自式1萘的-SO2R12或-SO2NR13R14，式1中的R1为一个邻对位定向基团。
方案A步骤1
步骤2
步骤3方法AR3为-SO2R12的化合物(I)的合成
方法BR3为-SO2NR13R14的化合物(I)的合成
在步骤1中，通过应用一种酰化剂ZC(O)L，酰化式1的萘而制备式2的5-芳酰基萘，在此Z与本发明概述中所定义的相同，L是在Friedel-Crafts酰化条件下的离去基团(例如卤素、优选氯)。在诸如氯化铝、氯化锡等Lewis酸的存在下完成此反应。此反应适宜的溶剂是卤代烃，诸如二氯甲烷、二氯乙烷等。通常，式1的化合物和此酸卤代物是可购得的，或者可通过本领域的常用技术容易地合成。
在步骤2中，通过式2化合物与氯磺酸反应而制备式3的5-芳酰基萘-2-磺酰氯。此磺酰化反应既可在纯净氯磺酸中完成，也可在诸如二氯甲烷等的卤代烃中完成。
在步骤3中，分别通过方法A或方法B由5-芳酰基萘-2-磺酰氯3制备R3为-SO2R12或-SO2NR13R14的式(I)化合物，其方法描述如下。
在方法A中，通过对化合物3进行还原反应、烷基化和氧化作用制备R3为-SO2R12的化合物(I)。根据Oae，S.和Togo，H.在Bull.Chem.Soc.Jpn.56，3802(1983)中所述的方法，在三苯膦的存在下进行磺酰氯变为硫羟的还原反应。通过将此硫羟与一种烷基化剂R12L反应，将硫羟进行烷基化而获得硫醚。在此烷基化剂中的R12同本发明概述中所定义的，L是在烷基化条件下的一种离去基团(例如卤素、甲烷磺酸盐、p-甲苯磺酸盐等等)。在非亲核碱(例如碳酸铯、氢化钠或碳酸钾)的存在下并在适宜的极性非质子传递有机溶剂(例如乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲基甲酰胺等等)中进行此烷基化反应。然后用适宜的氧化剂，诸如m-氯过苯甲酸、高碘酸钠、过硫酸氢钾、次氯酸钠等等，将此硫醚氧化为砜。
在方法B中，在适宜的有机溶剂中(例如二氧杂环己烷、四氢呋喃等等)，2-萘磺酰氯3与过量的式NHR13R14的胺反应，而制备R3为-SO2NR13R14的化合物(I)。如果需要，也可在一种碱(例如；碳酸钠、氢化钠、三乙胺等等)在存在下，并在一种极性非质子传递溶剂(诸如亚甲基氯、二氧杂环己烷等等)中，将R13和/或R14为氢的化合物(I)与适宜的烷基化剂或酰基化剂反应，可将此式(I)化合物烷基化/酰基化为R13和/或R14不是氢的式(I)一种相应的化合物。
按照实施例1中描述的方法制备A为-C(O)-、Z为4-氟苯基、R1为-OMe、R3为-SO2NH2的式(I)化合物。
方案B描述由R1为邻对位定向基团的1-萘甲酸4合成式(I)化合物，其中A为-C(O)-，并且R3为-SO2R12或-SO2NHR13R14。
方案B步骤1
步骤2
步骤3
步骤2(替代方案)
在步骤1中，根据在有机化学领域中已熟知的方法，由式4的1-萘甲酸制备式5的一种酸衍生物，其中L为在有机金属排代反应条件下的一种离去基团[例如烷氧基(优选甲氧基或乙氧基)、二烷基氨基，或优选N，O-二甲基羟氨基]。例如，先用诸如草酰氯的适宜的氯化剂形成4的氯化酰基衍生物，然后在诸如三乙基胺的有机碱的存在下用N，O-二甲基羟基胺盐酸盐处理，这样来制备L为N，O-二甲基羟氨基的化合物5。通常，可在市场上获得1-萘甲酸4。
在步骤2中，在诸如Takei，M.Chem.Lett.，687(1974)和Nahm，S.，Weinreb，A.M.，Tet.Lett.，22，3815，(1981)所描述的那些反应条件下，通过5与一种诸如格利雅试剂或有机锂试剂(ZMgX或ZLi)的有机金属试剂反应来制备式2的1-芳酰基萘。
在步骤3中，通过进行方案A的步骤2和步骤3，化合物2转变为R3是-SO2R12或-SO2NR13R14的式(I)化合物。
或者，按步骤2(替代方案)中所示，应用方案A的步骤2和步骤3中所述的反应条件，先由酸衍生物5制备式7的2-萘砜或2-萘磺酰胺，由此制备R3是-SO2R12或-SO2NR13R14的化合物(I)。然后通过进行上面方案B的步骤2，将化合物7转变为相应的式(I)化合物。
方案C描述了由萘磺酸8合成A为-C(O)-，R3为-SO2R12或-SO2NR13R14的式(I)化合物，在萘磺酸8中R1为一种邻对位定向基团。
方案C步骤1
步骤2
步骤3
在步骤1中，通过2-萘磺酸与一种诸如亚硫酰氯或草酰氯的酰基氯反应而制备式9的2-萘磺酰氯。
在步骤2中，通过进行方案A的步骤3由化合物9制备式10的2-萘砜或2-萘磺酰胺。
在步骤3中，通过进行方案A的步骤1，在5位上对化合物10进行酰基化，而获得R3为-SO2R12或-SO2NR13R14的式(I)化合物。
方案D描述了由溴萘11合成A为-C(O)-，R3为-SO2R12或-SO2NR13R14的式(I)化合物，在溴萘11中R1为一种邻对位定向基团。
方案D步骤1
步骤2
步骤3
步骤4
在步骤1中，在惰性气氛下，式11的溴萘与一种二硫化物R12SSR12或R12SO2SR12(R12定义于本发明的概述)反应来制备式12的萘硫醚。此亲核取代反应既可逐步地先将溴萘转变为一种有机金属试剂，然后用一种诸如n-丁基锂的强碱处理而进行，又可直接地在诸如铜粉、碘化铜等的一种铜催化剂的存在下进行。此反应适宜的溶剂为极性非质子传递溶剂，诸如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺等等。
在步骤2中，通过进行方案A的步骤3的方法A，将萘砜13氧化为硫醚12。
在步骤3中，通过进行Huang，H.等，Tet.Lett.，7201，(1995)中所述的文献方法可任选地将化合物13(其中R12为甲基)转变为一种相应的磺酰胺，其中R13和R14为氢。通过采用方案A的步骤3的方法B的反应条件，可将此磺酰胺烷基化而获得相应的单-或二-N-烷基化衍生物。
在步骤4中，通过进行方案A的步骤1，在5位上将此萘砜13或磺酰胺14酰基化或磺酰化，而获得A为-C(O)-或-SO2-，R3为-SO2R12或-SO2NR13R14的式(I)化合物。
实施例2和3中描述了根据此方法，A为-C(O)-或-SO2-，Z为4-氟苯基，R1为OMe，R3为-SO2Me的式(I)化合物的制备。
实施例6中描述了根据此方法，A为-C(O)-，Z为4-氟苯基，R1为-CN，R3为-SO2Me的式(I)化合物的制备。
方案E描述了由5-氨基-2-萘磺酸15合成A为一种键、-O-、-NR5-或-S(O)n-(n为从0至2的一个整数)，R5为氢或烷基，R3为-SO2R12或-SO2NR13R14的式(I)化合物。
方案E步骤1
步骤2
步骤3
步骤4
在步骤1中，通过将式15的5-氨基-2-萘磺酸转变为一种重氮盐，用一种碘化剂(例如I2或KI)处理它而获得5-碘化合物，由此制备式16的5-碘-2-萘磺酸。通过采用Heaney，H.和Miller.I.T.在Org.Synth.，40，105，(1960)中所述的反应条件可进行这种转变。5-氨基-2-萘磺酸可在市场上获得，或者可通过相应的萘磺酸的硝化，然后将硝基还原为胺而制备它。
在步骤2中，通过采用方案C的步骤1所述的反应条件，由5-碘-2-萘磺酸制备式17的5-碘-2-萘磺酰氯。
在步骤3中，通过分别采用方案A的步骤3的方法A或方法B所述的反应条件，由化合物17制备R3为-SO2R12或-SO2NR13R14的式18的5-碘-2-萘。
在步骤4中，根据下面发表文献的方法，将式18的化合物转变为式(I)的化合物，其中A为一种键、-NR5-(R5是氢或烷基)、-O-或-S-。A为一种键的情况参见Stille，J.K.，Agnew.Chem.Intl.Ed.，25，508，(1980)；McKean，D.R.，Parrinello，G.，Renaldo，A.F.和Stille，S.K.，J.Org.Chem.，52，422，(1987)以及Suzuki，Syn.Commun.，11，513，(1981)。A为-NR5-(R5是氢或烷基)、-O-或-S-，分别参见Yamamoto，T.，Can.J.Chem.，61，86，(1983)；Bumell，J.F.，Chem.Rev.，49，392，(1951)；以及Campbell，J.R.，J.Org.Chem.，29，1830，(1964)和Tesafaferri，L.，Tiecco，M.，Tingol，M.，Chianelli，D.和Menfanucci，M.，Synthesis.，751，(1983)。
附加方法还可通过修饰存在于式(I)相应的化合物上的基团来制备式(I)的化合物。例如通过式(I)相应化合物上的一个烷氧基取代基进行去烷基化，然后用适宜的烷基化剂、酰基化剂或磺酰化剂处理，可制备R1为羟基、链烯基氧基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、卤代烷基氧基、-OCONR9R10或-OSO2R11的式(I)化合物。可通过有机化学领域中已熟知的方法完成此转变。根据Ortar.G.，Tett.Lett.，27，5541(1986)；Stille，J.K.，J.Org.Chem.，52，422，(1987)和Capri，W.，J.Org.Chem.，55，350，(1990)中所述的文献方法，可由式(I)相应的R1为羟基的化合物制备R1为氢、烷基、链烯基、氰基、卤素、烷氧基羰基、-CONR9R10的式(I)化合物。
可由式(I)相应的A为-C(O)-的化合物制备A为-CHOH-、-CH2-、-C＝NOR4-的式(I)化合物。可按照有机化学领域中已熟知的方法，通过羰基的还原反应或用一种适宜的羟基或烷氧基胺处理来完成这些转变。
实施例4和5中分别描述了R1为甲氧基和羟基的式(I)化合物转变为R1为羟基、氰基和氢的式(I)相应的化合物。
本领域的专业技术人员将认识到这些转变并不仅限于R1位，而是可在式(I)化合物的其它位置上完成。
本发明还涉及含有药用有效量的本发明化合物和药物可接受赋形剂的药物组合物。
本发明化合物可用作治疗活性物质。在体外，它们是前列腺素G/H合酶I和II(COX I和COX II)的抑制剂，尤其是COX II，并且由此预料它们在体内具有抗炎和止痛两方面的特性。例如参见Goodman和Gilmans的《治疗药理学基础》第9版，第27章，McGraw Hill，纽约，1996。由此这些化合物及含有它们的组合物在哺乳动物中用作抗炎剂和止痛剂，尤其是在人类中。它们可用于发热、炎症和疼痛的治疗，引起这些症状的情况有风湿热、与流感或其它病毒性感染相关的症状、腰痛和颈痛、痛经、头痛、牙痛、扭伤、肌炎、滑膜炎、关节炎(风湿性关节炎和骨关节炎)、痛风、关节强硬性脊椎炎、滑囊炎、烧伤或外伤。它们可用于抑制前列腺素诱导的平滑肌的收缩(例如在痛经、早产和哮喘中的治疗)和治疗自身免疫性疾病(诸如系统性红斑狼疮和I型糖尿病)。
因此本发明涉及在自身免疫性疾病治疗中应用的式(I)化合物，尤其是在系统性红斑狼疮和I型糖尿病中的应用，或者是在炎症或自身免疫性疾病治疗中的应用。
作为前列腺素G/H合酶的抑制剂，也预料本发明的化合物可用于癌症的预防和治疗，特别是结肠癌。已经表明在人结肠癌中COX-2的基因表达是超出常规，并且抑制前列腺素G/H合酶的药物在癌的动物模型中是有效的[Eberhart，C.E.等，消化病学，107，1183-1188，(1994)以及Ara，G.和Teicher，B.A.，《前列腺素、白三烯和必需脂肪酸》，54，3-16，(1996)]。另外，流行病学证据显示在抑制前列腺素G/H合酶的药物应用和进展性结肠癌的危险率的减小上存在相关性[Heath，C.W.Jr.等，《癌症》，74，第10期，2885-8，(1994)]。
也预料到本发明的化合物可应用于阿尔茨海默病的预防和治疗。消炎痛是一种前列腺素G/H合酶抑制剂，已经表明它可抑制阿尔茨海默患者识别能力的下降[Rogers，J.等，《神经病学》，43，1609，(1993)]。流行病学上，抑制前列腺素G/H合酶的药物的应用已经与阿尔茨海默疾病发作的延迟联系起来[Breitner，J.C.S.等Neurobiology of Aging，16，第4期，523，(1995)和《神经病学》，44，2073，(1994)]。
通过应用一种放射测定法(如实施例8中详细描述)，在体外测定此化合物抑制COX I和COX II的能力，尤其是COX II，可鉴定本发明化合物的抗炎活性。也可通过在体内的测定法来测定，诸如实施例9中详细所述的鼠鹿角菜爪法和鼠气袋法。通过在体内的测定法，可测定本发明化合物的止痛活性，这些测定法诸如实施例11中所述的Randall-Selitto测定法和鼠关节炎痛模型。
通常，通过任意已接受的给药形式，以治疗有效的量应用这些本发明化合物，这些给药形式适用于相似应用的药剂。本发明化合物的实际量，即活性组分，将依赖于许多因素，诸如需治疗疾病的严重程度、受治疗者的年龄和相关健康程度、所用化合物的效力、给药的疗程和形式，以及其它因素。
式(I)化合物的治疗有效量的范围约为每天0.005-10mg/kg体重(受治疗者)；优选约为0.05-1mg/kg/d。因此，对于一名70kg的人来说，其剂量范围优选约为3.5-70mg/d。
通常，本发明化合物作为药物组合物进行给药，通过下面的任意一种途径口服、系统给药(例如经皮、鼻内或通过栓剂)、或胃肠外给药(例如肌内、静脉内或皮下)。优选的给药方式是口服，这样可采用一种方便的每天剂量方案，此方案可根据疾病严重程度进行调节。组合物可采用片剂、药丸、胶囊、半固体、粉末、持续释放制剂、溶液、悬浮剂、酏剂、气雾剂或其它适宜的组合物。
制剂的选择取决于各种因素，诸如药物给药的方式(例如用于口服给药，优选片、药丸或胶囊的形式)和药物物质的生物利用度。最近，药物制剂有了发展，尤其是对于较低生物利用度的药物，这是根据增加其表面积，即减小颗粒的大小，而增加其生物利用度的原理获得的。例如，美国专利4,107,288号描述了一种药物制剂，其颗粒的大小在10至1000nm之间，其中活性原料载在一种交联的大分子基质上。美国专利5,145,684描述了一种药物制剂的生产，其中药物物质在表面改性剂的存在下被磨成纳米颗粒(平均颗粒大小为400nm)，然后分散在液体介质中而获得一种药物制剂，它的生物利用度明显较高。
通常此组合物由式(I)化合物组成，并至少与一种药用可接受的赋形剂结合。可接受的赋形剂是无毒的，辅助给药的，并且不是相反地影响式(I)化合物的治疗效用。这种赋形剂可是任意的固体、液体、半固体，或者气体赋形剂(如果是气雾剂组合物)，它通常对于本领域技术人员是可利用的。
固体药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油一硬脂酸酯、氯化钠、干燥的脱脂乳等等。液体和半固体赋形剂可选自甘油、丙二醇、水、乙醇和各种油，包括那些石油、动物、蔬菜或合成起源物，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。优选的液体载体，特别是对于可注射溶液，包括水、盐水、水溶性右旋糖和甘油。
被压缩气体可用于分散气雾剂中的本发明化合物。适宜于此目的的惰性气体为氮气、二氧化碳等。其它适宜的药物赋形剂和它们的制剂描述在E.W.Martin主编的《Remington’s Pharmaceutical Sciences》中(Mack出版公司，第18版，1990)。
在一种制剂中化合物的水平可在本领域技术人员所用的全部范围内变化。典型地，以重量百分比计，此药物制剂将含有总制剂的约0.01-99.99wt％的式(I)化合物，余量为一种或多种适宜的药物赋形剂。优选地，此化合物的含量约为1-80wt％。实施例7中描述了代表性的含有式(I)化合物的药物制剂。
实施例下面的制备和实施例可使本领域技术人员更清楚地理解和实施本发明。这些并不作为对本发明的限制，而仅仅是为了举例说明本发明。
在实施例中所用的缩写定义如下“HCl”表示盐酸、“DMF”表示二甲基甲酰胺、“NaOH”表示氢氧化钠、“DMSO”表示二甲基亚砜。
实施例15-(4-氟苯甲酰基)-6-甲氧基-2-萘磺酰胺的合成[根据方案A的步骤1、2和3(方法B)]
步骤1在氮气下，将含2-甲氧基萘(20.0g，120mmol)和4-氟苯甲酰基氯(15ml，126mmol)的亚甲基氯(200ml)溶液在冰浴中冷却，并用10分钟时间分批加入氯化铝(18.5g，129mmol，1.1当量)。在室温下将反应混合物搅拌3小时，然后倒入2N HCl(500ml)。在亚甲基氯中提取产物，并用盐水冲洗，通过硫酸钠干燥。在真空中浓缩有机层，获得一种固体的34.6g的1-(4-氟苯甲酰基)-2-甲氧基萘(97％产量)，它不作进一步的提纯而用于下一步中。
步骤2将1-(4-氟苯甲酰基)-2-甲氧基萘(4.0g，14.2mmol)[按步骤1中所述制备]溶解在氯磺酸中(10ml)。在室温下搅拌15分钟后，小心地将反应混合物倒入冰中，并在乙酸乙酯中提取产物。用盐水冲洗有机层，通过硫酸钠干燥，并在真空中浓缩而获得5.39g的5-(4-氟苯甲酰基)-6-甲氧基-2-萘磺酰氯，它不作进一步的提纯而用于下一步中。
步骤3
将5-(4-氟苯甲酰基)-6-甲氧基-2-萘磺酰氯(5.39g，14.2mmol)[按上面步骤2中所述制备]的溶液在氮气下的冰浴中冷却，并一滴滴地加入浓缩的氢氧化铵(20ml)。1小时后，在减压下除去二恶烷，并在水和乙酸乙酯之间分配残余物。分离有机层，用盐水冲洗，通过硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。通过闪光色谱法(梯度洗脱，20-60％乙酸乙酯/己烷)提纯粗制品，然后由乙酸乙酯/己烷再结晶而获得2.7g白色结晶的5-(4-氟苯甲酰基)-6-甲氧基-2-萘磺酰胺。
按照上面实施例1进行制备，但用苯甲酰基氯；4-氯苯甲酰基氯；4-甲基苯甲酰基氯；2-氟苯甲酰基氯；3-氟苯甲酰基氯；和4-乙酸基苯甲酰基氯(由4-乙酸基苯甲酸制备)代替步骤1中的4-氟苯甲酰基氯，而分别获得5-苯甲酰基-6-甲氧基-2-萘磺酰胺；5-(4-氯苯甲酰基)-6-甲氧基-2-萘磺酰胺；5-(4-甲基苯甲酰基)-6-甲氧基-2-萘磺酰胺；5-(2-氟苯甲酰基)-6-甲氧基-2-萘磺酰胺；5-(3-氟苯甲酰基)-6-甲氧基-2-萘磺酰胺；和5-(4-羟基苯甲酰基)-6-甲氧基-2-萘磺酰胺。
实施例25-(4-氟苯甲酰基)-6-甲氧基-2-甲基磺酰萘的合成(根据方案D)
步骤1将含2-溴-6-甲氧基萘(22.2g，93.6mmol)的四氢呋喃(500ml)溶液冷却至-78℃，并在15分钟内一滴滴地加入n-丁基锂(在THF中75ml，1.6M，121.7mmol)。0.5小时后，加入二甲基二硫(13ml，140mmol)，并让反应混合物加温至室温。16小时后，加入1N氢氧化钠(100ml)，然后将反应混合物搅拌1小时。分离有机层，用1N氢氧化钠、5％含水亚硫酸钠和盐水冲洗，通过硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，由乙酸乙酯和己烷再结晶粗制品，获得一种固体的11.1g的2甲氧基-6-甲基硫-萘(58％产量)。
步骤2将3-氯过苯甲酸(3.5g，10.3mmol，50-60％)分批加入含2甲氧基-6-甲基硫萘(1.0g，4.9mmol)[按步骤1中所述制备]的亚甲基氯(50ml)的溶液中。0.5小时后，在冰浴中冷却反应混合物，加入亚硫酸钠(0.53g，4.2mmol)，并且再搅拌20分钟。然后将反应混合物倒入水中，分离有机层，通过硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，通过闪光色谱法(梯度洗脱，30-50％乙酸乙酯/己烷)提纯粗制品，而获得930mg的2-甲氧基-6-甲基磺酰萘(80％产量)。
步骤3将4-氟苯甲酰基氯(0.93ml，7.87mmol)和氯化铝(1.05g，7.87mmol)加入含2-甲氧基-6-甲基磺酰萘(0.93g，3.93mmol)[按上面步骤2中所述制备]的1，2-二氯乙烷(40ml)溶液中，回流加热反应混合物。16小时后，将反应混合物倒入2N HCl，并在亚甲基氯中提取。分离有机层，用水冲洗，通过硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，通过闪光色谱法(梯度洗脱，10-60％乙酸乙酯/己烷)提纯粗制品，而获得1.2g褐色固体的5-(4-氟苯甲酰基)-6-甲氧基-2-甲基磺酰萘(89％产量)。
步骤4在室温下搅拌含5-(4-氟苯甲酰基)-6-甲氧基-2-甲基磺酰萘(1.0g，2.9mmol)[按上面步骤3中所述制备]、甲基碘(0.65ml，10.45mmol)和碳酸钾(0.64g，4.65mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物。16小时后，用水稀释反应混合物，并在乙酸乙酯中提取。分离有机层，用盐水冲洗，通过硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，通过闪光色谱法(梯度洗脱，40-100％乙酸乙酯/己烷)提纯粗制品，而获得1.0g固体的5-(4-氟苯甲酰基)-6-甲氧基-2-甲基磺酰萘(96％产量)。
在本实施例的步骤3中用苯甲酰基氯代替4-氟苯甲酰基氯，获得5-苯甲酰基-6-甲氧基-2-甲基磺酰萘和5-苯甲酰基-6-羟基-2-甲基磺酰萘的混合物，可通过闪光色谱法(梯度洗脱，20-50％乙酸乙酯/己烷)分离它们。
按照上面实施例2进行制备，但在步骤3中用4-氯苯甲酰基氯代替4-氟苯甲酰基氯，获得5-(4-氯苯甲酰基)-6-甲氧基-2-甲基磺酰萘和5-(4-氯苯甲酰基)-6-羟基-2-甲基磺酰萘的混合物，可通过闪光色谱法分离它们。
按照上面实施例2进行制备，但在步骤3中用2-氟苯甲酰基氯代替4-氟苯甲酰基氯，获得5-(2-氟苯甲酰基)-6-甲氧基-2-甲基磺酰萘和5-(2-氟苯甲酰基)-6-羟基-2-甲基磺酰萘的混合物，可通过闪光色谱法分离它们。
实施例35-(4-氟苯磺酰基)-6-甲氧基-2-甲基磺酰萘的合成(根据方案D)
将氯化铝(1.13g，8.46mmol)加入含2-甲氧基-6-甲基磺酰萘(1.0g，4.2mmol)[按上面实施例2中所述制备]和4-氟苯磺酰基氯(1.65g，8.46mmol)的1，2-二氯乙烷(40ml)溶液中。回流加热反应混合物16小时后，将反应混合物倒入2N HCl，并在亚甲基氯中提取。分离有机层，用水和盐水冲洗，通过硫酸钠干燥。通过闪光色谱法提纯，而获得0.1g固体的5-(4-氟苯磺酰基)-6-甲氧基-2-甲基磺酰萘(16％产量)。
实施例45-(4-氟苯甲酰基)-6-氰基-2-萘磺酰胺的合成
步骤1
在0℃，将三溴化硼(55.7ml，在亚甲基氯中为1M)加入含5-(4-氟苯甲酰基)-6-甲氧基-2-萘磺酰胺(5g，14mmol)[按实施例1中所述制备]的亚甲基氯(100ml)悬浮液中。30分钟后，将反应混合物倒入盐水，并在二氯甲烷中提取产物。用盐水冲洗有机层，通过硫酸钠干燥，并在真空中浓缩至干燥。通过色谱法(硅胶，梯度洗脱，20-80％乙酸乙酯/己烷)提纯粗制品，而获得4.0g固体的5-(4-氟苯甲酰基)-6-羟基-2-萘磺酰胺(83％产量)。
步骤2在0℃，将吡啶(4.25ml，52.1mmol)和三氟甲磺酸酐(4.4ml，26.1mmol)加入含5-(4-氟苯甲酰基)-6-羟基-2-萘磺酰胺(3.0g，8.7mmol)[按步骤1中所述制备]的二氯甲烷(50ml)的溶液中。0.5小时后，加入1N硫酸氢钠，并且再搅拌30分钟。分离有机层，用盐水冲洗，通过硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，而获得3.1g一种油的5-(4-氟苯甲酰基)-6-三氟甲基磺酰氧基-2-萘磺酰胺(75％产量)。
步骤3将5-(4-氟苯甲酰基)-6-三氟甲基磺酰氧基-2-萘磺酰胺(1.0g，2.1mmol)[按上面步骤2中所述制备]、氰化钾(0.15mg，2.3mmol)和四(三苯膦)钯(0)在二噁烷(15ml)中的混合物在氩下回流加热。2小时后，将反应混合物冷却至室温，倒入盐水中，并在亚甲基氯中提取。用硫酸钠干燥有机层，并在真空中浓缩。通过闪光色谱法(梯度洗脱，20-50％乙酸乙酯/己烷)提纯粗制品，然后由乙酸乙酯-己烷再结晶而获得0.44g白色固体的5-(4-氟苯甲酰基)-6-氰基-2-萘磺酰胺(54％产量)。
按照上面实施例4进行制备，但用5-(2-氟苯甲酰基)-6-甲氧基-2-萘磺酰胺代替5-(4-氟苯甲酰基)-6-甲氧基-2-萘磺酰胺，而获得5-(2-氯苯甲酰基)-6-氰基-2-萘磺酰胺。
实施例55-(4-氟苯甲酰基)-2-甲基磺酰萘的合成
步骤1在0℃，将吡啶(0.74ml，9.2mmol)和三氟甲磺酸酐(0.78ml，4.6mmol)加入含5-(4-氟苯甲酰基)-6-羟基-2-甲基磺酰萘(0.4g，1.2mmol)[按上面实施例2中所述制备]的二氯甲烷的溶液中。0.5小时后，加入1N硫酸氢钠，并且再搅拌30分钟。分离有机层，用盐水冲洗，通过硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，而获得0.62g一种油的5-(4-氟苯甲酰基)-6-三氟甲基磺酰氧基-2-甲基磺酰萘。
步骤2将5-(4-氟苯甲酰基)-6-三氟甲基磺酰氧基-2-甲基磺酰萘(0.3g，0.63mmol)[按上面步骤1中所述制备]、甲酸(0.096ml，2.5mmol)、三乙胺(0.36ml，2.5mmol)、乙酸钯(14mg，0.06mmol)和1，3-双(二苯膦)丙烷(0.10g，0.03mmol)在DMF(10ml)中的混合物在室温下搅拌。16小时后，将反应混合物倒入盐水中，并在乙酸乙酯中提取。分离有机层，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。通过闪光色谱法(梯度洗脱，10-30％乙酸乙酯/己烷)提纯粗制品，然后由乙酸乙酯-己烷再结晶而获得0.1g固体的5-(4-氟苯甲酰基)-2-甲基磺酰萘(48％产量)。
实施例65-(4-氟苯甲酰基)-6-氰基-2-甲基磺酰萘的合成
步骤1在0℃，将吡啶(0.38ml，4.65mmol)和三氟甲磺酸酐(0.39ml，2.32mmol)加入含5-(4-氟苯甲酰基)-6-羟基-2-甲基磺酰萘(0.4g，1.16mmol)[按上面实施例2的步骤3中所述制备]的二氯甲烷(10ml)的溶液中。0.5小时后，加入另一些吡啶(0.38ml，4.65mmol)和三氟甲磺酸酐(0.39ml，2.32mmol)，并且持续搅拌。0.5小时后，加入1N硫酸氢钠，并且再搅拌30分钟。分离有机层，用盐水冲洗，通过硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，而获得0.6g一种油的5-(4-氟苯甲酰基)-6-三氟甲基磺酰氧基-2-甲基磺酰萘(90％产量)。
步骤2将5-(4-氟苯甲酰基)-6-三氟甲基磺酰氧基-2-甲基磺酰萘(2.5g，5.2mmol)[按上面步骤1中所述制备]、氰化钾(0.41g，6.3mmol)和四(三苯膦)钯(0)(0.30g，0.26mmol)在二噁烷(50ml)中的混合物在氩下回流加热。16小时后，将反应混合物冷却至室温，倒入盐水中，并在乙酸乙酯中提取产物。用硫酸钠干燥有机层，并在真空中浓缩。通过闪光色谱法(梯度洗脱，10-60％乙酸乙酯/己烷)提纯粗制品，然后由乙酸乙酯-己烷再结晶而获得1.16g固体的5-(4-氟苯甲酰基)-6-氰基-2-甲基磺酰萘(63％产量)。
按照上面实施例6进行制备，但用5-苯甲酰基-6-羟基-2-甲基磺酰萘；5-(4-氯苯甲酰基)-6-羟基-2-甲基磺酰萘；和5-(2-氟苯甲酰基)-6-羟基-2-甲基磺酰萘代替5-(4-氟苯甲酰基)-6-羟基-2-甲基磺酰萘分别获得5-苯甲酰基-6-氰基-2-甲基磺酰萘；5-(4-氯苯甲酰基)-6-氰基-2-甲基磺酰萘；和5-(2-氟苯甲酰基)-6-氰基-2-甲基磺酰萘。
按照上面实施例6进行制备，但在步骤2中用三甲基铝代替氰化钾，获得5-(4-氟苯甲酰基)-6-甲基-2-甲基磺酰萘。
实施例7下面是具有代表性的含有式(I)化合物的药物制剂。
片剂紧密混合下面的组分，并压成单划线片。
组分 每片的量，mg本发明化合物400玉米淀粉50croscarmellose钠25乳糖120硬脂酸镁5
胶囊剂紧密混合下面的组分，并装入硬壳明胶胶囊。
组分 每个胶囊的量，mg本发明化合物 200乳糖，喷雾干燥的 148硬脂酸镁 2悬浮剂混合下面的组分，形成一种口服给药的悬浮液。
组分 含量本发明化合物1.0g富马酸 0.5g氯化钠 2.0g羟苯甲酸甲酯0.15g对羟苯甲酸丙酯 0.05g粒状糖 25.5g山梨醇(70％溶液)12.85gVeegum K(Vanderbilt公司)1.0g调味剂 0.035ml着色剂 0.5mg蒸馏水 适量至100ml注射剂混合下面的组分，形成一种可注射的制剂。
组分 量本发明化合物 0.4mg乙酸钠缓冲溶液，0.4M 2.0ml
HCl(1N)或NaOH(1N) 适量水(蒸馏、无菌) 适量至20ml实施例8COX I和COX II体外的抑制剂应用部分提纯的COX I和COX II酶测定本发明化合物在体外对COX I和COX II的抑制活性，根据J.Barnett等，Biochim.Biophys.Acta，1209，130-139(1994)所述制备这些酶。
用含有2mM EDTA和10％甘油的Tris-HCl缓冲液(50mM Tris-HCl，PH7.9)稀释COX I和COX II样品，通过先用2mM苯酚保温5分钟，然后用1mmol羟高铁血红素再保温5分钟而使其恢复。室温下在摇动水浴中，将125μl再生的COX I或COX II酶与溶解在2-15μl DMSO或载体媒介物(对照样品)中的本发明化合物一起预保温10分钟。通过加入25μl 1-[14C]花生四烯酸(80,000-100,000cpm/管；终浓度为20mmol)引发此酶反应，并让反应持续另外的45秒。通过加入100μl 2N HCl和750μl水终止反应。将一等分部分(950μl)的反应混合物装在1ml C18 Sep-Pak柱(J.T.Baker，Phillipsburg，NJ)上，此柱事先用2-3ml甲醇冲洗，并用5-6ml蒸馏水平衡。用3ml的乙腈/水/乙酸(50∶50∶0.1，v/v)定量洗脱氧化产物，并在闪烁计数器上测定洗脱液中的放射性。
在此测定中本发明化合物是有活性的。
本发明某些化合物和作为对照的消炎痛的COX抑制活性(表示为IC50，引起所测定的COX酶50％抑制的浓度)如下
实施例9抗炎活性通过应用Winter C.A.等在《鹿角菜引起鼠后爪水肿作为抗炎药物的测定法》Proc.Soc.Biol.Med.111，544-547，(1962)所述方法的改进方法，来测定鹿角菜引起的鼠爪水肿的抑制而确定本发明化合物的抗炎活性。此方法已经用作大多数NSAIDs抗炎活性活体内的一种基本的筛选法，而且被认为可预示在人类中的功效。简要地，将1ml试验原料对雌鼠口服给药，此原料为在水介质中的溶液或悬浮液，它含有0.9％氯化钠、0.5％羧甲基纤维素钠、0.4％多乙氧基醚、0.9％苯甲醇和97.3％蒸馏水。对照鼠仅接受介质。1小时后，将0.05ml 0.5％鹿角菜(四型Lambda，Sigma化学公司)的0.9％盐水注射入鼠右后爪的脚底区。3小时后，在二氧化碳气氛中将鼠安乐死；在腿股骨(tatso-crural)关节切断，取下后爪；给左爪和右爪称重。记录每个动物右爪超过左爪的重量，并计算每组的平均增加数。试验原料的抗炎活性表示为试验组相对于介质对照组的后爪重量增加的抑制百分比。
在此方法中本发明化合物是有活性的。
本发明某些化合物的抗炎活性(表示为％抑制)如下<
实施例10体内二十碳酸化合物合成的抑制应用Futaki，M.等在《NS-398对鼠鹿角菜气袋炎症的发炎组织中前列腺素类产物的选择性抑制》J.Pharm.Pharmacol.45，753-755，(1993)和Masferrer，J.L.等在《可诱导环氧合酶2的选择性抑制具有抗炎性和Nonulcerogenic》Proc.Natl.Acad.Sci.USA.91，3228-3232，(1994)中所述方法的改进方法，通过鹿角菜引起的鼠炎症(气袋模型)而确定本发明化合物在体内抑制发炎组织中二十烷类(前列腺素E2)合成的活性。在此方法中，在鼠中产生一个气袋，并用酶免疫法测定此气袋渗出物中PGE2的水平。简要地，用60∶40的CO2∶O2混合物麻醉雄鼠，随后在无菌环境下，用20ml无菌空气在背部近端面积上进行皮下注射。此注射的无菌空气可引起皮下“气袋”的产生。第二天，用同样的技术进一步给先前形成的气袋中注射10ml的无菌空气。按1ml/100g体重的量，经口服给药试验原料，此试验原料为在水介质中的溶液或悬浮液，它含有0.9％氯化钠、0.5％羧甲基纤维素钠、0.4％多乙氧基醚、0.9％苯甲醇和97.3％蒸馏水。对照鼠仅接受介质。30分钟后，将5ml 0.5％鹿角菜溶液(四型Lambda，Sigma化学公司)注射入气袋。此化合物给药3或6小时后，将鼠进行安乐死。将10ml含有10mg/l的消炎痛和5.4mM EDTA的0.9％的无菌盐水溶液注射入此气袋中；切开气袋；收集渗出物。记录渗出物的总量，然后按照厂商的指导用ELISA(Titerzyme’，前景诊断，Boston，MA)分析样本的PGE2和6-酮PGF1，用放射免疫法(新英格兰核研究，Boston，MA，目录号NEK-037)分析TXB2。
计算每组的PGE2平均浓度。试验原料抗炎活性表示为试验组与对照组PGE2形成的抑制百分比。
本发明的化合物在此方法中是有活性的。
本发明某些化合物的抗炎活性(表示为气袋PGE2形成％抑制)和作为对照的消炎痛的抗炎活性如下
实施例11止痛活性应用Randall，L.O.和Selitto，J.J.等在《一种发炎组织止痛活性测定的方法》Arch.Int.Pharmacodyn.，CXI，4，409，(1957)和Gans等在《DuP 697的抗炎性和安全剖视图，一种新的口服有效的前列腺素合成抑制剂》J.Pharmcol.Exp.Ther.，254，No.1，180，(1990)中所述方法的改进方法，而确定本发明化合物的止痛活性。在此方法中，在Sprague Dawley鼠左后足的脚底注射0.1ml的含20％啤酒酵母的去离子水(Sigma，St.Louis)。2小时后，按1ml/100g体重的量，经口服给药试验原料，此试验原料为在水介质中的溶液或悬浮液，它含有0.9％氯化钠、0.5％羧甲基纤维素钠、0.4％吐温80、0.9％苯甲醇和97.3％水。对照鼠仅接受介质。1小时后，将后爪放在Basile疼痛仪(Ugo生理研究仪器，意大利，7200型)的平台上，并将机械力压至鼠后爪的背部。本发明化合物在此方法中是有活性的。
也可按照Winter，C.A.和Nuss，G.W.在《用抗炎药物治疗鼠佐剂诱发的关节炎》Arthritis.rheum.9，394-403，(1966)和Winter，C.A.，Kling P.J.，Tocco，D.J.，和Tanabe，K.在《二氟苯水杨酸[MK-647；5-(2，4-二氟苯)水杨酸]对弗氏佐剂引起鼠痛觉过敏的止痛活性》J.Pharmcol.Exp.Ther.，211，678-685，(1979)中所述的方法，应用鼠中的佐剂诱导的疼痛模型，而确定本发明化合物的止痛活性，在此通过此动物对挤压或发炎踝关节的屈曲的发声反应来评价其疼痛。
为了使本发明清晰而易于理解，前面通过解释和实施例已经详细地描述了本发明。很明显，对于本领域技术人员来说，可在附加的权利要求的范围内进行改变和修改。因此，可认识到上面的说明书是为了举例说明本发明，而不是为了进行限制。因此，本发明的范围不是根据上面的说明书来确定，而是根据所的附权利要求来确定，包括这些权利要求等同物的全部范围。
权利要求
1.一种式(I)的化合物以及它们的药学上可接受的盐、药物前体、单一异构体和异构体的混合物
其中A为一个键、-CH2-、-CH(OH)-、-C＝NOR4、-C(O)-、-NR5-、-O-或-S(O)n-，在此n为从0至2的整数，R4为氢或烷基，R5为氢、烷基或酰基；Z为一种由结构式(B)、(C)、(D)或(E)代表的基团
其中n1为0至3；X为O或S；R6和R7各自选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、酰基、烷基硫、环烷基硫、环烷基烷基硫、烷氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、卤代烷氧基、链烯基、卤素、氰基、硝基、羟基或-NR9R10，在此R9和R10各自为氢、烷基或酰基；或者当R6和R7彼此相邻时，它们形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；R8为氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫、环烷基硫、硝基、氰基、羟基或卤素；R1为氢、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、链烯氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、卤代烷氧基、羟烷氧基、烷氧基烷基氧、烷基硫、环烷基硫、环烷基烷基硫、氢、卤素、氰基、羧基、烷氧羰基、酰基、-C＝NOR4、-NR9R10、-CONR9R10、-OCONR9R10或-OSO2R11，在此R4、R9和R10如前所确定，R11为烷基、环烷基或卤代烷基；R2为氢、烷基、烷氧基、卤素、硝基或-NR9R10；而且R3为-SO2R12或-SO2NR13R14，在此R12为烷基、羟烷基、烷氧烷基、羧基烷基或烷氧羰基烷基；R13为氢、烷基或酰基；而且R14为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基、羟烷基、烷氧烷基、烷氧羰基烷基、氨基、氨基烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环、杂环烷基、酰基、羟基或烷氧基；或R13和R14一起与它们相连的氮原子任选地形成一种杂环氨基。
2.一种根据权利要求1的化合物，其中A为-C＝NOR4-、-O-、-S-、-NR5-或C(O)-。
3.一种根据权利要求1或2的化合物，其中Z为由式(B)或式(D)代表的基团。
4.一种根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中A为-C(O)-。
5.一种根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R3为-SO2R12或R3为-SO2NR13R14。
6.一种根据权利要求5的化合物，其中Z为由式(B)代表的一个基团，在此R6和R7各自选自氢、烷基、环烷基、烷氧基、乙烯基、卤素或-NR9R10，在此R9和R10为烷基，R2为氢。
7.一种根据权利要求5或6的化合物，其中R3为-SO2-(烷基)或当R3为-SO2NR13R14时，R13为-SO2NHR14，其中R14为氢、烷基、羟基或2-羟乙基。
8.一种根据权利要求5至7中任一所述的化合物，其中R1为氢、烷基、烷氧基、环烷氧基、2-羟基乙氧基、羟基、卤素或氰基；并且R6和R7各自为氢、烷基、烷氧基或卤素。
9.一种根据权利要求8的化合物，其中R1为氢、甲基、羟基、甲氧基、氯基或氰基；以及R3为-SO2Me或SO2NH2。
10.一种根据权利要求5至9中任一项所述的化合物，其中R6和R7各自选自氢、甲基、甲氧基、氟基或氯基。
11.一种根据权利要求6至10中任一项所述的化合物，其中R6是在2位和R7是在4位，或者R6是在3位和R7是在4位。
12.一种根据权利要求1的化合物，其中R1为氰基，并且R6和R7为氢，命名为5-苯甲酰基-6-氰基-2-甲基磺酰萘。
13.一种根据权利要求1的化合物，其中R1为氰基，R6为氢和R7为氟基，命名为5-(4-氟苯甲酰基)-6-氰基-2-甲基磺酰萘。
14.一种根据权利要求1的化合物，其中R1为甲氧基，R6为氢和R7为氟基，命名为5-(4-氟苯甲酰基)-6-甲氧基-2-萘磺酰胺。
15.一种根据权利要求1的化合物，其中R1为氰基，R6为氢和R7为氟基，命名为5-(4-氟苯甲酰基)-6-氰基-2-萘磺酰胺。
16.一种根据权利要求1的化合物，其中R1为甲氧基，R6为氟基和R7为氢，命名为5-(3-氟苯甲酰基)-6-甲氧基-2-萘磺酰胺。
17.一种根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中Z为由式(D)代表的基团，其中X为S，并且连接于(D)的2位的A；并且R2和R8为氢。
18.一种根据权利要求17的化合物，其中R3为-SO2R12或-SO2NR13R14，其中R12为烷基；R13为氢；和R14为氢、烷基、羟基或2-羟乙基。
19.一种根据权利要求17或18的化合物，其中R1为氢、烷基、烷氧基、环烷氧基、2-羟乙基氧基、羟基、氯基或氰基。
20.一种根据权利要求19的化合物，其中R3为-SO2Me或-SO2NH2；并且R1为氢、甲基、羟基、甲氧基、氯基或氰基。
21.一种药物组合物，它包含一种药用有效量的根据权利要求1至20中任一所述的化合物和一种药物可接受的无毒赋形剂。
22.一种制备A为-C(O)-的权利要求1的化合物的方法，它包含(1)将式
的化合物，其中R1、R2和R3如权利要求1中所定义，与一种式为ZC(O)L的酰化剂反应，其中L为在酰化条件下的离去基团，并且Z如权利要求1中所定义；和(2)任选地修饰R1、R2、R6、R7、R8和R12基团中的任一个。
23.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物用作一种治疗活性物质。
24.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物用于一种炎症疾病尤其是肌炎、滑膜炎、痛风、关节强硬性脊椎炎、滑囊炎和关节炎特别是风湿性关节炎和骨关节炎的治疗。
25.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物用于一种自身免疫性疾病，尤其是系统性红斑狼疮和I型糖尿病的治疗。
26.根据权利要求1至20中任一项所述的一种化合物在一种炎症疾病或自身免疫性疾病的治疗中的应用。
27.根据权利要求1至20中任一项所述的一种化合物在制备用于治疗一种炎症疾病或自身免疫性疾病的药剂中的应用。
28.基本上如前面所述的新的化合物、中间体、组合物制备方法和应用。
全文摘要
本发明涉及式(Ⅰ)的某种5－芳酰基萘衍生物,其中:A为一个键、－CH
文档编号C07C323/22GK1246109SQ98802115
公开日2000年3月1日 申请日期1998年1月21日 优先权日1997年1月28日
发明者戴维·M·罗特斯坦, 埃里克·B·肖格伦 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司