专利名称：含有晶体学稳定的无定形头孢菌素的组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及基本上由许多颗粒组成的口服粉状组合物，其中含有晶体学稳定的无定形头孢菌素。更具体来说，本发明涉及基本上由颗粒组成的新的口服粉状组合物，其中各颗粒在颗粒内都具有均匀的内部结构，并且是由无定形水溶性物质7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-甲酸新戊酰氧基甲酯，即匹戊头孢托仑(Cefditoren pivoxil，通用名)与水溶性高分子添加剂例如水溶性纤维素衍生物的混合物形成的。本发明还涉及制备上述新的口服粉状组合物的方法。
背景技术：
通用名是“头孢托仑”的头孢烯化合物是下面式(A)所示化合物 该化合物起先称为7-[2-甲氧基亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰胺基]-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-甲酸(同-异构体，顺式异构体)(参见日本专利公报平3-64503说明书，US 4839350和欧洲专利第0175610号说明书)。
头孢托仑新戊酰氧基甲酯是前药，其通用名为“匹戊头孢托仑”，其是下面式(B)所示化合物 匹戊头孢托仑又称为“(-)-(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4．2．0]辛-2-烯-2-甲酸2，2-二甲基丙酰氧基甲酯”，并且描述在《默克索引》Merck Index第12版的第317页上，它是浅黄色粉状物质，熔点为127-129℃。化合物“匹戊头孢托仑”的另一化学名称是7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-甲酸新戊酰氧基甲酯。
当口服给药时，匹戊头孢托仑可被消化道吸收得很好，在消化道中匹戊头孢托仑可被水解成头孢托仑。已知头孢托仑是具有非常广的抗菌谱的抗生素，但是其毒性很小，头孢托仑非常适用于治疗和预防由革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌引起的疾病。目前，匹戊头孢托仑是进行这种治疗的广泛应用的前药。
本发明者们已经研究了获得高纯度匹戊头孢托仑产物的方法，结果通过采取一些特别方法(参见在1998年3月26日公开的、PCT申请第PCT／JP97／03340号的国际公开第WO98／12200号)，本发明人成功地获得了熔点为206-215．7℃(分解)的正交晶型的匹戊头孢托仑(纯度97-98％)。匹戊头孢托仑的正交晶型的优点是，其具有高纯度、高热稳定性、和在高温度条件下具有高贮存稳定性，但是其仍然具有这样的缺点，即其自身不适于口服使用，这是由于其水溶性很差所致。
发明公开一般情况下，对于难溶于水的药用化合物，众所周知这些难溶于水的化合物在水中的溶解度或溶解速度会对其体内吸收产生很大影响。因此，因此有许多关于如何改善难溶于水的药用化合物的水溶性的报道。其中一个报道的提议是，将难溶于水的药用化合物转化成无定形物质、以由此改善该化合物在水中的溶解性。一般说来，与相应的晶态物质相比，无定形物质在水中具有较高的溶解度。因此可以预计，如果将难溶于水的匹戊头孢托仑的正交晶型物转化成在水中具有较高溶解度的无定形物，则可以获得能充分发挥其治疗效力的匹戊头孢托仑的水溶性的高纯度产物。
为了解决将晶态头孢托仑转化成具有较高水溶性的无定形物这一问题，本发明人又努力地进行了研究。结果发现，将晶态匹戊头孢托仑溶于含有溶于其中的水溶性高分子添加剂(如水溶性纤维素衍生物)和酸的酸性水溶液中，于是就形成了含有溶于其中的匹戊头孢托仑、水溶性高分子添加剂和酸的酸性水溶液，然后将无机碱水溶液缓慢地加到所得酸性水溶液中，以把所述酸性水溶液中和至中性或基本上中性PH值，在该中和操作期间，匹戊头孢托仑和所述水溶性高分子添加剂同时共沉淀了出来，然后用该水溶性高分子添加剂的水溶液洗涤沉淀，将洗涤过的沉淀干燥，并回收被干燥的所得颗粒，就能成功地制得基本上由颗粒组成的口服黄色粉状组合物，其中各颗粒在颗粒内都具有均匀的内部结构，并且是由具有高水溶性和高热稳定性的匹戊头孢托仑无定形物和水溶性高分子添加剂的均匀混合物形成的，所述组合物是由这样的方法制得的。基于上述发现，本发明者们完成了本发明。
因此，根据本发明的第一个方面，本发明提供了基本上由固体颗粒组成的口服黄色粉状组合物，其中各颗粒都是由匹戊头孢托仑的晶体学稳定的水溶性无定形物和水溶性高分子添加剂的均匀混合物形成的，并且各颗粒在颗粒内都具有均匀的内部结构，其特征在于，所述黄色粉状组合物基本上由固体颗粒组成，各颗粒都是由(i)匹戊头孢托仑，即7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-甲酸新戊酰氧基甲酯的晶体学稳定的水溶性无定形物，和(ii)水溶性高分子添加剂的均匀混合物形成的，所述添加剂是诸如选自下述衍生物的可药用水溶性纤维素衍生物羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素、甲基纤维素和羧甲基纤维素的可药用碱金属盐或碱土金属盐，或者是茁霉多糖、角叉菜胶、聚乙烯吡咯烷酮、或聚丙二醇藻酸酯，基于匹戊头孢托仑的重量计，包含在上述固体颗粒中的水溶性高分子添加剂(ii)以0．5％-5％的比例存在于所述颗粒中，所述颗粒在120℃或120℃以上熔化，而且不具有任何确切熔点，在所述颗粒的X-射线粉末衍射图中，包含在所述颗粒内的匹戊头孢托仑无定形物(i)不表现出任何衍射角峰，但是与正交晶型匹戊头孢托仑在红外吸收光谱中于1750cm-1波数表现出的尖锐吸收峰相比，匹戊头孢托仑无定形物在其红外吸收光谱(通过溴化钾压片法测定的)中于1750cm-1波数表现出更宽的吸收峰，包含在所述颗粒中的匹戊头孢托仑无定形物(i)在37℃能以至少4mg／ml匹戊头孢托仑的溶解度溶于含有盐酸的酸性水(PH 1．2)中，并且具有这样的晶体学稳定性，即在密封容器中于40℃、干燥条件下贮存4个月所述匹戊头孢托仑无定形物不会发生结晶。
依据本发明第一个方面的粉状组合物的一个优选实例是基本上由颗粒组成的组合物，其中每一所述颗粒都是由匹戊头孢托仑的晶体学稳定的水溶性无定形物和水溶性高分子添加剂的均匀混合物形成的，并且所述添加剂是羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮，基于匹戊头孢托仑的重量计，所述添加剂以1％-3％的比例存在。
此外，对于分别由匹戊头孢托仑无定形物和水溶性高分子添加剂的均匀混合物形成的、并且包含在依据本发明第一个方面的粉状组合物中的各个固体颗粒而言，本发明人已经用400倍放大率的偏光显微镜或电子显微镜观察了所述固体颗粒的表面纹理或组织，并且本发明人已经发现，各颗粒的表面都具有单纯且均一的纹理或组织。在各颗粒的表面本发明人看不到任何独立和分离的匹戊头孢托仑或高分子添加剂颗粒。
在依据本发明第一个方面的粉状组合物中，与匹戊头孢托仑无定形物混合的、并且是水溶性纤维素衍生物、或茁霉多糖、角叉菜胶、聚乙烯吡咯烷酮或聚丙二醇藻酸酯的水溶性高分子添加剂的级别可以是通常作为粘合剂或悬浮剂使用并加到药物制剂中的产品级别。在可用于本发明组合物中的水溶性高分子添加剂当中，水溶性纤维素衍生物是特别优选的。可以使用的水溶性纤维素衍生物有羟丙基甲基纤维素(简称HPMC)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(简称HPMCP)、羟丙基纤维素(简称HPC)、甲基纤维素(简称MC)、羧甲基纤维素钙或羧甲基纤维素钠。特别优选使用羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)或甲基纤维素(MC)。
在构成依据本发明第一个方面的粉状组合物的固体颗粒、并且是由匹戊头孢托仑无定形物和水溶性高分子添加剂组成的均匀混合物中，基于匹戊头孢托仑的重量计，水溶性高分子添加剂的加入比例是0．5％-5％，优选1％-3％。
此外，本发明人已经通过把颗粒置于熔点测定仪中而尝试着测定了依据本发明第一个方面的组合物中的固体颗粒的熔点。结果本发明人发现，固体颗粒在120℃-150℃熔化并伴有分解，但是没有表现出任何明确熔点。
通过将颗粒置于X-射线粉末衍射仪(理学电气(株)Geigerflex2027)中，本发明人已经测定了依据本发明第一个方面的组合物中的固体颗粒的X-射线粉末衍射。通过分析所述X-射线粉末衍射的X-射线粉末衍射图的图案，结果发现在衍射角中没有出现任何峰，这表明在所述固体颗粒中的匹戊头孢托仑是无定形物。
本发明人还通过下述方法测定了依据本发明第一个方面的组合物中的固体颗粒的红外吸收光谱将所述固体颗粒与一定量的溴化钾混合，把所得混合物压制成片，然后把所得压片置于红外吸收光谱计中。在所得光谱图中，所述粉末中的匹戊头孢托仑的红外吸收光谱在1750cm-1波数处表现出吸收峰，该吸收峰比正交晶型匹戊头孢托仑在其红外吸收光谱中于1750cm-1波数处表现出的尖锐吸收峰要宽。
本发明人还如下所述测定了在前贮存过的依据本发明第一个方面的组合物中的固体颗粒的X-射线粉末衍射把所述固体颗粒置于密封容器内并在40℃、干燥空气气氛下贮存4个月，然后在上述使用的X-射线粉末衍射仪中测定该贮存颗粒的X-射线粉末衍射。分析所得X-射线粉末衍射图的图案，结果发现在衍射图的衍射角中没有出现任何峰。因此，这就证实了在如上所述贮存的颗粒中，匹戊头孢托仑仍然保持其无定形态，并且其是晶体学稳定的，甚至将其长时间贮存后，仍然能保持无定形态。
本发明人推测，在本发明组合物中，与匹戊头孢托仑在固体颗粒中混合而共存的水溶性高分子添加剂能抑制匹戊头孢托仑分子结晶。
本发明组合物中的固体颗粒的平均粒径介于0．5μ-100μ之间。
如在下文中给出的测试实施例所示，测定本发明组合物中的固体颗粒的水溶解度。结果发现，包含在所述颗粒中的匹戊头孢托仑无定形物可溶于含有0．1 N盐酸的PH1．2的酸化水(相当于在日本药典中说明的人工胃液)中，并且在该酸化水中在37℃的溶解度为至少4 mg／ml。
另外，本发明人还进行了进一步研究。因此，为了制备依据本发明第一个方面的粉状组合物的颗粒，本发明人实施了下述方法，所述方法包括下述步骤，将晶态匹戊头孢托仑完全溶于含有已溶于其中的水溶性高分子添加剂和酸的酸性水溶液中，于是就制得了含有溶于其中的匹戊头孢托仑、水溶性高分子添加剂和酸的酸性水溶液，然后将无机碱水溶液缓慢地加到所得酸性水溶液中，以把所述酸性水溶液中和至中性或基本上中性pH值，以使得在该中和操作期间，匹戊头孢托仑和上述水溶性高分子添加剂同时共沉淀了出来，分离然后用上述水溶性高分子添加剂的水溶液洗涤沉淀，之后将洗涤过的沉淀干燥。本发明人已经发现，上述方法可以以这样变更的方式实施，即当制备用于洗涤所述沉淀的水溶性高分子添加剂的洗涤水溶液时，不用包含在用于溶解匹戊头孢托仑的水溶性高分子添加剂和酸的所述酸性水溶液中的上述第一种水溶性高分子添加剂，而用另一种由不同于上述高分子添加剂的化合物组成的水溶性高分子添加剂代替。因此，在所述洗涤期间，在由此制得的用于前述洗涤步骤的第二种添加剂的洗涤水溶液中，至少有一部分第二种水溶性高分子添加剂被转移到沉淀颗粒的表面上。这样一来，当用所述第二种添加剂的水溶液进行所述洗涤步骤，然后进行回收和干燥其表面含有从所述洗涤步骤所用洗涤水溶液中转移的第二种水溶性高分子添加剂的沉淀颗粒时，可以获得如下的干燥沉淀颗粒，在固体颗粒表面层下面的各固体颗粒的中央部分或核心部分是由匹戊头孢托仑无定形物和第一种水溶性高分子添加剂的均匀混合物形成的，而其中所述各固体颗粒的表面层是由匹戊头孢托仑无定形物和第一种水溶性高分子添加剂以及第二种水溶性高分子添加剂的均匀混合物形成的。
因此，根据本发明的第二个方面，本发明提供了基本上由固体颗粒组成的口服黄色粉状组合物，其中各颗粒都基本上包含匹戊头孢托仑的晶体学稳定的水溶性无定形物和水溶性高分子添加剂的混合物，并且各颗粒在颗粒内都具有均匀的内部结构，其特征在于，所述黄色粉状组合物基本上由固体颗粒组成，各颗粒都基本上包含(i)匹戊头孢托仑，即7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-甲酸新戊酰氧基甲酯的晶体学稳定的水溶性无定形物，和(ii)第一种水溶性高分子添加剂的混合物，所述添加剂是诸如选自下述衍生物的可药用水溶性纤维素衍生物羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素、甲基纤维素和羧甲基纤维素的可药用碱金属盐或碱土金属盐，或者是茁霉多糖、角叉菜胶、聚乙烯吡咯烷酮、或聚丙二醇藻酸酯，在所述颗粒表面层下面的各颗粒的中央部分或核心部分仅由(i)匹戊头孢托仑无定形物和(ii)上述第一种水溶性高分子添加剂的均匀混合物构成，但是所述颗粒的表面层是由(i)匹戊头孢托仑无定形物和(ii)第一种水溶性高分子添加剂以及(iii)第二种另外加入的、由不同于上述第一种存在于颗粒表面层下面的中央部分或核心部分内的水溶性高分子添加剂(ii)的化合物组成的水溶性高分子添加剂(iii)的均匀混合物形成的，并且第二种水溶性高分子添加剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮，基于包含在所述颗粒中的匹戊头孢托仑的重量计，第一种水溶性高分子添加剂(ii)和第二种水溶性高分子添加剂(iii)以0．5％-5％的总比例存在于所述颗粒中，所述颗粒在120℃或120℃以上熔化，但是不具有任何确切熔点，在所述颗粒的X-射线粉末衍射图中，包含在所述颗粒内的匹戊头孢托仑无定形物(i)不表现出任何衍射角峰，但是与正交晶型匹戊头孢托仑在红外吸收光谱中于1750cm-1波数表现出的尖锐吸收峰相比，匹戊头孢托仑无定形物在其红外吸收光谱(通过溴化钾压片法测定的)中于1750cm-1波数表现出更宽的吸收峰，包含在所述颗粒中的匹戊头孢托仑无定形物(i)在37℃能以至少4mg／ml匹戊头孢托仑的溶解度溶于含有盐酸的酸化水(PH1．2)中，并且具有这样的晶体学稳定性，即在密封容器中于40℃、干燥气氛下贮存4个月所述匹戊头孢托仑无定形物不会发生结晶。
依据本发明第二个方面的粉状组合物的第一个优选实例是这样的组合物，其中在颗粒表面层下面的组成组合物的颗粒的中央部分或核心部分是由匹戊头孢托仑无定形物和羟丙基甲基纤维素的均匀混合物形成的，而所述颗粒的表面层是由匹戊头孢托仑无定形物和羟丙基甲基纤维素以及羟丙基纤维素或甲基纤维素的均匀混合物形成的。
依据本发明第二个方面的粉状组合物的第二个优选实例是这样的组合物，其中在颗粒表面层下面的组成组合物的颗粒的中央部分或核心部分是由匹戊头孢托仑无定形物和羟丙基甲基纤维素的均匀混合物形成的，但是所述颗粒的表面层是由匹戊头孢托仑无定形物和羟丙基纤维素以及羟丙基甲基纤维素或甲基纤维素的均匀混合物形成的。
依据本发明第二个方面的粉状组合物的第三个优选实例是这样的组合物，其中在颗粒表面层下面的组成组合物的颗粒的中央部分或核心部分是由匹戊头孢托仑无定形物和甲基纤维素的均匀混合物形成的，但是所述颗粒的表面层是由匹戊头孢托仑无定形物和甲基纤维素以及羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素的均匀混合物形成的。
依据本发明第二个方面的粉状组合物的第四个优选实例是这样的组合物，其中在颗粒表面层下面的组成组合物的颗粒的中央部分或核心部分是由匹戊头孢托仑无定形物和聚乙烯吡咯烷酮的均匀混合物形成的，但是所述颗粒的表面层是由匹戊头孢托仑无定形物和聚乙烯吡咯烷酮以及羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素或甲基纤维素的均匀混合物形成的。
在依据本发明第二个方面的组合物中的固体颗粒的物理和物化特征与依据本发明第一个方面的组合物基本上相同。
此外，已经发现，在依据本发明第二个方面的组合物中的固体颗粒是这样的，当在偏光显微镜或电子显微镜下观察颗粒的表面时，所述表面在各颗粒中具有单一且均匀的内部组织。在所述颗粒的表面纹理或组织内基本上既不含有独立和分离的匹戊头孢托仑颗粒、又不含有独立和分离的水溶性高分子添加剂颗粒。
依据本发明第一个方面的粉状组合物和依据本发明第二个方面的粉状组合物都是口服给药的，通过将所述组合物与赋形剂例如淀粉或滑石，和／或粘合剂例如明胶或羟丙基纤维素，以及适当添加剂混合，然后把所得混合物压制成片，可将所述组合物制成片剂。通过将组合物与可药用粉状载体例如淀粉或纤维素粉混合，可将依据本发明第一个方面的粉状组合物和依据本发明第二个方面的粉状组合物配制成散剂。
为了制备依据本发明第一个方面的粉状组合物，依据本发明的第三个方面，本发明提供了制备基本上由颗粒组成的黄色粉状组合物的方法，其中所述颗粒分别由匹戊头孢托仑的晶体学稳定的水溶性无定形物和水溶性高分子添加剂的均匀混合物形成的，并且各颗粒在颗粒内具有均匀的内部结构，其特征在于，所述方法包括，将正交晶型匹戊头孢托仑、即7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-甲酸新戊酰氧基甲酯溶于含有水溶性高分子添加剂的酸性水溶液中的步骤，所述添加剂诸如选自下述的水溶性纤维素衍生物羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素、甲基纤维素和羧甲基纤维素的可药用碱金属盐或碱土金属盐，或者是选自茁霉多糖、角叉菜胶、聚乙烯吡咯烷酮、或聚丙二醇藻酸酯，添加剂以0．05％-1％(重量比)的浓度溶解，所述酸性水溶液还含有浓度为0．1N-12N的盐酸、磷酸、硫酸、乙酸、丙酸或丁酸，溶于所述酸性水溶液中的匹戊头孢托仑的重量是包含在所述酸性水溶液中的所述水溶性高分子添加剂的重量的10倍-130倍，由此制得了含有溶于其中的匹戊头孢托仑、水溶性高分子添加剂和酸的酸性水溶液；然后将所得酸性水溶液中和的步骤，其中所述中和是这样进行的，将所述酸性水溶液维持在10℃或10℃以下温度，同时在搅拌下向所述酸性水溶液中缓慢地加入单独或联合使用的氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾、或碳酸钠或碳酸钾的水溶液、或者氢氧化铵的水溶液，调节碱性钠或钾化合物或氢氧化铵的加入量以使中和后所得反应溶液的PH值为6．5-7．1；在中和反应期间将含有匹戊头孢托仑的水溶液于10℃或10℃以下持续搅拌的步骤，以使匹戊头孢托仑与水溶性高分子添加剂同时从所述水溶液中共沉淀出来；通过过滤或离心从所得中和反应混合物中收集沉淀的步骤；用上述水溶性高分子添加剂的水溶液洗涤所收集沉淀的步骤，其中所述添加剂在该水溶液中的浓度为0．5％-10％(重量比)，在洗涤期间，使得至少一部分在洗涤水溶液中的所述水溶性高分子添加剂从其洗涤水溶液中转移到所述沉淀颗粒的表面中；将洗涤过的沉淀干燥以获得黄色粉状组合物的步骤，其中所述组合物基本上由颗粒组成，所述颗粒分别是由匹戊头孢托仑的晶体学稳定的水溶性无定形物和上述水溶性高分子添加剂的均匀混合物形成的，基于匹戊头孢托仑的重量，所述添加剂以0．5％-5％的比例包含在颗粒内。
在实施依据本发明第三个方面的方法过程中，在用于溶解晶态匹戊头孢托仑的水溶性高分子添加剂和酸的水溶液中包含的酸优选为盐酸、磷酸、乙酸或硫酸。盐酸是特别优选的。酸在所述水溶液中的浓度可以是介于0．1N-12N之间，特别优选介于0．5N-2．0N之间。
将晶态匹戊头孢托仑溶于含有所述水溶性高分子添加剂和酸的酸性水溶液的步骤可优选在10℃或10℃以下温度进行。可优选用10-60分钟将晶态匹戊头孢托仑溶解。通过采取这些操作条件，将匹戊头孢托仑完全溶于水溶性高分子添加剂和酸的水溶液中是必要的。
接下来进行用无机碱把所得匹戊头孢托仑、水溶性高分子添加剂和酸的水溶液中和的步骤。用于该中和步骤的无机碱水溶液可优选为氢氧化铵水溶液、即氨水，或氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、碳酸氢钠水溶液或碳酸氢钾水溶液。氨水是特别优选的。无机碱水溶液中的无机碱浓度可以为0．1N-14N，但是碱浓度特别优选为0．5N-2．0N。一种无机碱水溶液可以与另一种无机碱水溶液联合使用。优选缓慢地加入无机碱水溶液，同时将中和反应混合物维持在0℃-10℃。无机碱的加入优选通过滴加来进行。该中和反应可以进行5分钟-24小时，优选进行5分钟-10小时。在中和反应期间，优选控制无机碱的加入量来使中和完成后所得反应混合物的pH值为6．5-7．0。随着中和反应的进行，匹戊头孢托仑和水溶性高分子添加剂同时从水溶液中共沉淀出来，形成了固体沉淀沉积物。该沉淀由匹戊头孢托仑与水溶性高分子添加剂的混合物组成。
中和反应完全后，从所得中和反应混合物中收集沉淀。可通过以常规方式过滤例如减压过滤，或通过以常规方式离心来收集沉淀。
接下来，在10℃或10℃以下温度，用含有与共沉淀出来并因此包含在所述沉淀中的高分子添加剂相同的水溶性高分子添加剂的水溶液把所收集沉淀洗涤，其中所述高分子添加剂在所述洗涤水溶液中的浓度为0．5％-10％(重量百分比)。通过该洗涤操作，附着在沉淀上的盐可被除去，至少一部分在洗涤水溶液中的水溶性高分子添加剂在洗涤期间从其洗涤水溶液中转移到了沉淀颗粒的表面内。如果该沉淀洗涤步骤使用的是普通的水，则一部分已经包含在沉淀内的水溶性高分子添加剂可能会被洗掉。在这种可能的情况下，将用普通水洗涤的沉淀干燥后获得的粉末的颗粒是不良的产品，因为颗粒内水溶性高分子添加剂的含量比期望的要低。这种不良产品是不合适的，因为其中含有的匹戊头孢托仑组分可表现出结晶趋向。
然后通过常规方法将上述洗涤过的沉淀干燥。该干燥步骤优选在30℃或30℃以下于减压条件下进行。因此，作为干燥终产物，可获得基本上由固体颗粒组成的粉状组合物，其中所述颗粒分别是由匹戊头孢托仑的晶体学稳定的水溶性无定形物和水溶性高分子添加剂的均匀混合物形成的，基于匹戊头孢托仑的重量，所述添加剂以0．5％-5％(重量比)的比例混合。
依据本发明第三个方面的方法可优选通过包括下述步骤的方法进行将正交晶型匹戊头孢托仑溶于酸性水溶液中的步骤，所述酸性水溶液含有选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的水溶性高分子添加剂，所述添加剂在该水溶液中的浓度为0．05％-1％(重量比)，并且所述酸性水溶液还含有浓度为0．5N-2．0N的盐酸或磷酸，溶于所述酸性水溶液中的匹戊头孢托仑的重量是所述酸性水溶液中含有的所述水溶性高分子添加剂的重量的10-100倍，于是制得了含有溶于其中的匹戊头孢托仑、水溶性高分子添加剂和酸的酸性水溶液；将含有匹戊头孢托仑的所得酸性水溶液中和的步骤，所述中和步骤是这样进行的，在搅拌下向酸性水溶液中缓慢地加入1N-2N氢氧化钠水溶液或／和1N-2N碳酸氢钠水溶液，或者缓慢地加入1N-2N氢氧化铵水溶液，同时将所述酸性水溶液维持在5℃或5℃以下温度，直至所述酸性水溶液被中和至PH值为6．5-7．0；在中和反应期间将中和反应混合物于5℃或5℃以下继续搅拌的步骤，以使匹戊头孢托仑与水溶性高分子添加剂同时从所述水溶液中共沉淀出来；从所得中和反应混合物中收集沉淀的步骤；用上述水溶性高分子添加剂的水溶液洗涤所收集沉淀的步骤，其中所述添加剂在该水溶液中的浓度为0．5％-10％(重量比)；将洗涤过的沉淀干燥以获得黄色粉状组合物的步骤，其中所述组合物基本上由颗粒组成，所述颗粒分别是由匹戊头孢托仑无定形物和上述水溶性高分子添加剂的均匀混合物形成的，基于匹戊头孢托仑的重量，所述添加剂以1％-3％的比例包含在颗粒内。
为了制备依据本发明第二个方面的粉状组合物，依据本发明的第四个方面，本发明提供了制备基本上由颗粒组成的黄色粉状组合物的方法，其中所述颗粒分别由匹戊头孢托仑的晶体学稳定的水溶性无定形物和水溶性高分子添加剂的均匀混合物形成的，并且各颗粒在颗粒内具有均匀的内部结构，其特征在于，所述方法包括，将正交晶型匹戊头孢托仑溶于含有第一种水溶性高分子添加剂的酸性水溶液中的步骤，所述添加剂诸如选自下述的水溶性纤维素衍生物羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素、甲基纤维素和羧甲基纤维素的可药用碱金属盐或碱土金属盐，或者是选自茁霉多糖、角叉菜胶、聚乙烯吡咯烷酮、或聚丙二醇藻酸酯，所述添加剂以0．05％-1％(重量比)的浓度溶解，所述酸性水溶液还含有浓度为0．1N-12N的盐酸、磷酸、硫酸、乙酸、丙酸或丁酸，溶于所述酸性水溶液中的匹戊头孢托仑的重量是包含在所述酸性水溶液中的所述第一种水溶性高分子添加剂的重量的10倍-130倍，由此制得了含有溶于其中的匹戊头孢托仑、第一种水溶性高分子添加剂和酸的酸性水溶液；然后将所得酸性水溶液中和的步骤，其中所述中和是这样进行的，将所述酸性水溶液维持在10℃或10℃以下温度，同时在搅拌下向所述酸性水溶液中缓慢地加入单独或联合使用的氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾、或碳酸钠或碳酸钾的水溶液，或者缓慢地加入氢氧化铵水溶液，调节碱性钠或钾化合物或氢氧化铵的加入量以使中和后所得反应溶液的PH值为6．5-7．1；在中和反应期间将含有匹戊头孢托仑的水溶液于10℃或10℃以下继续搅拌的步骤，以使匹戊头孢托仑与第一种水溶性高分子添加剂同时从所述水溶液中共沉淀出来；通过过滤或离心从所得中和反应混合物中收集沉淀的步骤；用含有第二种水溶性高分子添加剂的水溶液洗涤所收集沉淀的步骤，其中所述第二种水溶性高分子添加剂不同于包含在上述含匹戊头孢托仑的酸性水溶性中的第一种高分子添加剂，为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮，所述第二种高分子添加剂在该水溶液中的浓度为0．5％-10％(重量比)，在洗涤期间，使得至少一部分在洗涤水溶液中的所述第二种水溶性高分子添加剂从其洗涤水溶液中转移到所述沉淀颗粒的表面内；将洗涤过的沉淀干燥以获得黄色粉状组合物的步骤，其中所述组合物基本上由分别含有匹戊头孢托仑的颗粒组成，每一所述颗粒的中央部分或核心部分是仅由匹戊头孢托仑的晶体学稳定的水溶性无定形物和上述第一种水溶性高分子添加剂的均匀混合物形成的，基于匹戊头孢托仑的重量，所述第一种添加剂以0．5％-5％的比例包含在颗粒内，各颗粒的表面层是由匹戊头孢托仑的晶体学稳定的水溶性无定形物和所述第一种水溶性高分子添加剂以及所述第二种水溶性高分子添加剂的均匀混合物形成的。
可以与依据本发明第三个方面的方法相同的方式进行依据本发明第四个方面的方法。
依据本发明第四个方面的方法可优选通过包括下述步骤的方法进行将正交晶型匹戊头孢托仑溶于酸性水溶液中的步骤，所述酸性水溶液含有选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的水溶性高分子添加剂，所述添加剂在该水溶液中的浓度为0．05％-1％(重量比)，并且所述酸性水溶液还含有浓度为0．5N-2．0N的盐酸或磷酸，溶于所述酸性水溶液中的匹戊头孢托仑的重量是所述酸性水溶液中含有的所述第一种水溶性高分子添加剂的重量的10-100倍，于是制得了含有溶于其中的匹戊头孢托仑、水溶性高分子添加剂和酸的酸性水溶液；将含有匹戊头孢托仑的所得酸性水溶液中和的步骤，所述中和步骤是这样进行的，在搅拌下向酸性水溶液中缓慢地加入1N-2N氢氧化钠水溶液或／和1N-2N碳酸氢钠水溶液，或者缓慢地加入1N-2N氢氧化铵水溶液，同时将所述酸性水溶液维持在5℃或5℃以下温度，直至所述酸性水溶液被中和至PH值为6．5-7．0；在中和反应期间将中和反应混合物于5℃或5℃以下继续搅拌的步骤，以使匹戊头孢托仑与所述第一种水溶性高分子添加剂同时从所述水溶液中共沉淀出来；从所得中和反应混合物中收集沉淀的步骤；用含有第二种水溶性高分子添加剂的水溶液洗涤所收集沉淀的步骤，其中所述第二种水溶性高分子添加剂不同于上述第一种水溶性高分子添加剂，所述第二种添加剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮，所述第二种添加剂在该水溶液中的浓度为0．5％-10％(重量比)，在洗涤期间，至少有一部分在该洗涤水溶液中的第二种水溶性高分子添加剂从所述水溶液中转移到了沉淀颗粒的表面内；将洗涤过的沉淀干燥以获得黄色粉状组合物的步骤，其中所述组合物基本上由颗粒组成，每一所述颗粒的中央部分或核心部分是仅由匹戊头孢托仑无定形物与上述第一种水溶性高分子添加剂的均匀混合物形成的，各颗粒的表面层是由匹戊头孢托仑无定形物和所述第一种水溶性高分子添加剂以及所述第二种水溶性高分子添加剂的均匀混合物形成的。
附图简述附
图1表示的通过将下述粉状组合物在X-射线粉末衍射仪中测定所获得的X-射线粉末衍射图，其中所述组合物是在下文实施例6中制得的，基本上由颗粒组成，所述颗粒是由匹戊头孢托仑无定形物与羟丙基甲基纤维素的均匀混合物形成的。
附图2a表示的是包含在下述颗粒中的匹戊头孢托仑组分的红外吸收光谱(通过KBr压片法测得的)，所述颗粒是在下文实施例6中制得的，并且基本上是由匹戊头孢托仑无定形物和羟丙基甲基纤维素的均匀混合物形成的。
附图2b表示的是晶态匹戊头孢托仑(是正交晶型，如PCT申请国际公开第WO98／12200号实施例1中所述制得的)的红外吸收光谱(通过KBr压片法测得的)。在这些红外吸收光谱图中的箭头表示在1750cm-1波数的吸收峰。
实施本发明的最佳方式现在用典型实施例来具体举例说明本发明，但是本发明并不限于这些实施例。在下文实施例1-14中使用的晶态匹戊头孢托仑是如PCT申请国际公开第WO98／12200号实施例1中所述制得的正交晶型匹戊头孢托仑(熔点为215℃，纯度约为97％)。
下述实施例1-3举例说明了依据本发明第一个方面的黄色粉状组合物的制备。实施例4-14举例说明了依据本发明第二个方面的黄色粉状组合物的制备。
实施例1将晶态7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-甲酸新戊酰氧基甲酯、即匹戊头孢托仑(20g)用11分钟溶解在含有溶于其中的羟丙基纤维素(200mg)和1N盐酸的酸性水溶液(140ml)中。在该溶解操作期间，把所述水溶液维持在5℃或5℃以下温度。由此制得了其中匹戊头孢托仑已完全溶解的酸性水溶液(pH0．6)。然后通过在5℃或5℃以下温度用60分钟缓慢地滴加1N氨水(约138ml)来把含有匹戊头孢托仑的该酸性水溶液中和(中和至PH7．0)。有沉淀析出。然后在5℃或5℃以下温度把含有沉淀的所得中和反应混合物搅拌过夜。
通过将所述反应混合物过滤来收集沉淀，然后用0．5％(重量比)的羟丙基纤维素水溶液(60ml)充分洗涤。把所洗涤的沉淀减压干燥。由此获得了19．6g基本上由大量细小颗粒组成的黄色粉末(本发明组合物)，其中所述颗粒分别是由匹戊头孢托仑无定形物和羟丙基纤维素的均匀混合物形成的。当在电子显微镜(放大率×10000)下观察所得黄色粉末中的细小颗粒的表面时，发现这些细小颗粒的表面具有简单且统一的相或纹理。
通过气相色谱法分析来计算所得黄色粉末中的细小颗粒内的羟丙基纤维素的含量，结果发现基于匹戊头孢托仑计，其含量为1％(重量比)。此外，通过在上述X-射线粉末衍射仪中分析所述细小颗粒，结果发现在所得X-射线衍射图的图案中，在衍射角中没有任何峰。因此在这些细小颗粒中的匹戊头孢托仑组分是无定形物。
实施例2在5℃或5℃以下温度，将晶态匹戊头孢托仑(5g)用10分钟溶解在含有溶于其中的羟丙基甲基纤维素(50mg)和1N盐酸的酸性水溶液(35ml)中。由此制得了其中匹戊头孢托仑已完全溶解的酸性水溶液(PH1．32)。然后通过在5℃或5℃以下温度用30分钟缓慢地滴加1N氨水(约33ml)来把含有匹戊头孢托仑的所得酸性水溶液中和(中和至pH6．9)。有沉淀析出。然后在5℃或5℃以下温度把含有沉淀的所得中和反应混合物搅拌过夜。通过过滤来收集沉淀，然后用0．5％(重量比)的羟丙基甲基纤维素水溶液(15ml)充分洗涤。把所洗涤的沉淀减压干燥。由此获得了4．9g基本上由大量细小颗粒组成的黄色粉末(本发明组合物)，其中所述颗粒分别是由匹戊头孢托仑无定形物和羟丙基甲基纤维素的均匀混合物形成的。
计算所得黄色粉末中的细小颗粒内的羟丙基甲基纤维素的含量，结果发现基于匹戊头孢托仑计，其含量为1％(重量比)。此外，通过在上述X-射线粉末衍射仪中分析所述细小颗粒，结果发现在这些细小颗粒中的匹戊头孢托仑组分是无定形物。
实施例3在5℃或5℃以下温度，将晶态匹戊头孢托仑(5g)溶解在含有溶于其中的聚乙烯吡咯烷酮(50mg)和1N盐酸的酸性水溶液(35ml)中，将匹戊头孢托仑在其中溶解10分钟。由此制得了其中匹戊头孢托仑已完全溶解的酸性水溶液(PH0．4)。然后通过在5℃或5℃以下温度用30分钟缓慢地滴加1N氨水(约34ml)来把含有匹戊头孢托仑的所得酸性水溶液中和。有沉淀析出。然后在5℃或5℃以下温度把含有沉淀的所得中和反应混合物(PH6．8)搅拌过夜。通过过滤来收集沉淀，然后用0．5％(重量比)的聚乙烯吡咯烷酮水溶液(15ml)充分洗涤。把所洗涤的沉淀减压干燥。由此获得了4．9g基本上由大量细小颗粒组成的黄色粉末，其中所述颗粒分别是由匹戊头孢托仑无定形物和聚乙烯吡咯烷酮的均匀混合物形成的。
计算所得黄色粉末中的细小颗粒内的聚乙烯吡咯烷酮的含量，结果发现基于匹戊头孢托仑计，其含量为1％(重量比)。此外，通过在上述X-射线粉末衍射仪中分析所述细小颗粒，结果发现在这些细小颗粒中的匹戊头孢托仑组分是无定形物。
实施例4在10℃或10℃以下温度，将晶态匹戊头孢托仑(10g)溶解在含有溶于其中的1g羟丙基甲基纤维素(浓度为1％)和1N盐酸的酸性水溶液(100ml)中。由此制得了其中匹戊头孢托仑已完全溶解的酸性水溶液。然后通过缓慢地滴加1N氢氧化钠水溶液(100ml)来把所得酸性水溶液中和，同时将温度保持在5℃或5℃以下。在中和反应期间，有沉淀缓慢地从该水溶液中析出。然后在5℃或5℃以下温度把含有沉淀的所得中和反应混合物搅拌过夜。
然后将该中和反应混合物过滤，把收集的沉淀置于在减压条件下操作的过滤装置中。将1％羟丙基纤维素水溶液加到该过滤装置中，然后在推进压力下洗涤沉淀。将所洗涤的沉淀减压干燥，获得了9．6g基本上由大量细小颗粒组成的黄色粉末，其中所述颗粒是由包含匹戊头孢托仑和羟丙基甲基纤维素的混合物形成的。
通过X-射线粉末衍射仪(Geigerflex 2027，由理学电气株式会社制造)测定所得黄色粉末中的细小颗粒，以获得所述细小颗粒的X-射线粉末衍射图。所得X-射线粉末衍射图的图案的分析结果表明，在该图案的衍射角内没有发现任何峰，并且在细小颗粒中的匹戊头孢托仑组分是无定形物。
计算所得黄色粉末中的细小颗粒内的羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素的总含量，结果发现基于匹戊头孢托仑计，其含量为2％(重量比)。
此外，洗涤操作之后，将用于洗涤从上述中和反应混合物中收集的沉淀的羟丙基纤维素水溶液全部回收。然后测定在已经用于洗涤并如上所述回收的羟丙基纤维素水溶液中，剩余羟丙基纤维素的总量。洗涤后，发现在回收的水溶液中测定的羟丙基纤维素的剩余总量比在洗涤步骤中刚开始使用的羟丙基纤维素水溶液中包含的最初羟丙基纤维素总量有显著减少。根据所观察到的现象可以推断出，在沉淀洗涤期间，有一定量的在洗涤水溶液中作为溶质的羟丙基纤维素组分从洗涤步骤中所用的羟丙基纤维素洗涤水溶液中转移到了沉淀中，至少是沉淀的表面上。
此外，当用电子显微镜(放大率×10000)测定时，对于从上述所得黄色粉末中挑选的几个细小颗粒而言，发现这些细小颗粒的表面具有简单且统一的纹理或组织，并且在这些细小颗粒的表面上基本上没有观察到任何独立分离的匹戊头孢托仑颗粒或任何独立分离的羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素的颗粒。
实施例5在5℃，将晶态匹戊头孢托仑(50g)用45分钟溶解在含有溶于其中的羟丙基甲基纤维素(500mg)和1N盐酸的酸性水溶液(350ml)中。把所得水溶液经由微孔(1μm)膜过滤器过滤，以将不溶固体物质从该溶液中除去。由此制得了含有完全溶于其中的匹戊头孢托仑和羟丙基甲基纤维素以及盐酸的酸性水溶液。
然后将所得反应溶液的温度保持在5℃或5℃以下，通过缓慢地滴加1N氢氧化钠水溶液(315ml)将所得酸性水溶液中和至PH3．3，之后通过缓慢地加入1N碳酸氢钠水溶液(43．5ml)把该水溶液中和至PH7．0。所述无机碱水溶液总的滴加时间为1．5小时。
在该中和反应期间，沉淀缓慢地沉积出来。在5℃或5℃以下温度将含有所形成沉淀的所得中和反应溶液搅拌过夜，然后再通过滴加1N碳酸氢钠水溶液将该反应溶液的PH调节至7．0。
将上述所得中和反应混合物过滤以回收沉淀。把所得沉淀用0．5％(重量比)羟丙基纤维素水溶液(150ml)充分洗涤。将所洗涤的沉淀减压干燥。获得了48．5g基本上由大量细小颗粒组成的黄色粉末(本发明组合物)，其中所述颗粒基本上是由包含匹戊头孢托仑无定形物和羟丙基甲基纤维素的均匀混合物形成的。
计算所得黄色粉末中的细小颗粒内的羟丙基甲基纤维素加羟丙基纤维素的总含量，结果发现基于匹戊头孢托仑计，其含量为1．1％(重量比)。
将所得黄色粉末中的细小颗粒置于X-射线粉末衍射仪中进行测定。所得X-射线衍射图的图案的分析结果表明，在衍射图中的衍射角内没有任何峰，因此在这些细小颗粒中的匹戊头孢托仑是无定形物。此外，当在电子显微镜下测定几个所得细小颗粒时，发现颗粒的表面具有简单且统一的纹理或组织，并且在细小颗粒的表面上基本上没有观察到任何独立分离的颗粒。
本发明人认为在该实施例中获得的黄色粉末中的细小颗粒具有下述结构，即这些细小颗粒的中央部分或核心部分是由包含匹戊头孢托仑无定形物和羟丙基甲基纤维素的均匀混合物形成的，而所述细小颗粒的表面层是由包含匹戊头孢托仑无定形物、羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素的均匀混合物形成的。
对比实施例1按照基本上与实施例5类似的方式重复实施例5，只是不使用羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素。换句话说，将晶态匹戊头孢托仑(5g)溶于含有1N HCl的水(50ml)中，用23分钟把匹戊头孢托仑在其中溶解，同时将温度保持在5℃或5℃以下。匹戊头孢托仑在酸性水中溶解完全后，将1N氢氧化钠水溶液(40ml)缓慢地滴加到所得匹戊头孢托仑酸性水溶液中，以把该溶液中和至pH2．1。然后将1N碳酸氢钠水溶液(10ml)滴加到匹戊头孢托仑水溶液中以进一步中和该溶液。在该中和步骤期间，将反应溶液保持在5℃或5℃以下温度。这些无机碱水溶液总的滴加时间为27分钟。
将含有所形成沉淀的所得中和反应混合物(PH6．2)在5℃或5℃以下温度搅拌1．5小时，然后通过滴加1N碳酸氢钠水溶液来进一步中和至pH7．0。
在后一中和反应步骤期间，从水溶液中析出了匹戊头孢托仑沉淀。将所得中和反应混合物在5℃或5℃以下温度搅拌过夜。
将含有沉淀的所得中和反应混合物过滤以回收沉淀。用冷却至5℃的水(25ml)将收集的沉淀充分洗涤。将洗涤的沉淀干燥，获得了由晶态匹戊头孢托仑形成的细小粉末(4．4g)。通过X-射线粉末衍射仪测定所述细小粉末中的细小颗粒，结果发现，在所得X-射线衍射图的图案中，在衍射角内出现了峰。这表明在所得细小粉末中的匹戊头孢托仑组分是以晶态形式存在的。
实施例6在5℃或5℃以下温度，用45分钟将晶态匹戊头孢托仑(50g)溶解在含有溶于其中的羟丙基甲基纤维素(500mg)和1N盐酸的酸性水溶液(350ml)中。把所得含有匹戊头孢托仑的水溶液经由微孔(1μm)膜过滤器过滤，以将不溶固体物质从该溶液中除去。由此制得了含有完全溶于其中的匹戊头孢托仑和羟丙基甲基纤维素以及盐酸的酸性水溶液。
然后通过缓慢地滴加1N氨水、即1N氢氧化铵水溶液(331ml)将所得酸性水溶液中和至PH7．0，同时将该酸性水溶液的温度保持在5℃或5℃以下。氨水总的滴加时间为1．5小时。在该中和反应期间，沉淀缓慢地沉积出来。在5℃或5℃以下温度将含有所形成沉淀的所得中和反应溶液搅拌过夜。然后再通过滴加1N氨水将该反应混合物的PH调节至7．0。
将上述所得中和反应混合物过滤以回收沉淀。把所得沉淀用0．5％(重量比)羟丙基纤维素水溶液(150ml)充分洗涤。然后将所洗涤的沉淀减压干燥。获得了48．8g基本上由大量细小颗粒组成的黄色粉末(本发明组合物)，其中所述颗粒基本上是由包含匹戊头孢托仑无定形物和羟丙基甲基纤维素的均匀混合物形成的。
通过高效液相色谱法分析所得黄色粉末中的细小颗粒，结果测定到匹戊头孢托仑在细小颗粒中的含量为96％(重量比，按细小颗粒的重量计)。此外，计算出细小颗粒中羟丙基甲基纤维素加羟丙基纤维素的总量为匹戊头孢托仑重量的1．3％。
通过X-射线粉末衍射仪(Geigerflex 2027，由理学电气株式会社制造)测定所得黄色粉末中的细小颗粒，以获得所述细小颗粒的X-射线粉末衍射图。所得X-射线衍射图的图案的分析结果表明，在该图案的衍射角内没有发现任何峰，因此在细小颗粒中的匹戊头孢托仑组分是无定形物。当在电子显微镜下测定几个所得细小颗粒时，发现颗粒的表面具有简单且统一的纹理，并且在细小颗粒的表面上基本上没有观察到任何独立分离的颗粒。
本发明人认为在该实施例中获得的黄色粉末中的细小颗粒具有下述结构，即这些细小颗粒的中央部分或核心部分是由包含匹戊头孢托仑无定形物和羟丙基甲基纤维素的均匀混合物形成的，而所述细小颗粒的表面层是由包含匹戊头孢托仑无定形物、羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素的均匀混合物形成的。
通过在X-射线粉末衍射仪(Geigerflex 2027，由理学电气株式会社制造)中测定在该实施例中制得的黄色粉末的细小颗粒所得的X-射线粉末衍射图显示在附图1中。
通过将所述细小颗粒置于红外分光光度计中测定上述细小颗粒内的匹戊头孢托仑无定形物的红外吸收光谱(通过KBr压片法测定)。
所得红外吸收光谱图如附图2a所示。用类似方法测定在该实施例中用作原料的晶态匹戊头孢托仑的红外吸收光谱，测定的红外光谱图显示在附图2b中。
对比实施例2按照基本上与实施例6类似的方式重复实施例6，只是不使用羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素。
也就是说，在5℃或5℃以下温度用3小时将晶态匹戊头孢托仑(20g)溶于含有1N HCl的水(190ml)中。匹戊头孢托仑在酸性水中溶解完全后，把所得水溶液经由微孔(1μm)膜过滤器过滤。然后通过缓慢地滴加1N氨水(192ml)将含有匹戊头孢托仑的所得酸性水溶液中和至pH6．03，同时将酸性水溶液维持在5℃或5℃以下温度。把含有所形成沉淀的所得中和反应混合物(PH6．03)在5℃或5℃以下温度搅拌过夜，然后再滴加1N氨水把该反应混合物的PH调节至5．8。在该中和反应期间，从水溶液中析出了匹戊头孢托仑沉淀。将所得中和反应混合物在5℃或5℃以下温度搅拌过夜。
将含有沉淀的所得中和反应混合物过滤以回收沉淀。把收集的沉淀用5℃冷水(60ml)充分洗涤。把所洗涤的沉淀干燥，获得了由晶态匹戊头孢托仑形成的细小粉末(19．4g)。通过X-射线粉末衍射仪测定所得细小粉末，结果发现在所得X-射线衍射图的图案中，在衍射角内出现了峰。由此证实了在所得细小颗粒中的匹戊头孢托仑组分是以晶态形式存在的。
然后通过缓慢地滴加1N氨水(约34ml)将所得酸性水溶液中和至PH6．7，同时将该酸性水溶液的温度保持在5℃或5℃以下。氨水总的滴加时间为33分钟。在该中和反应期间，沉淀缓慢地沉积出来。在5℃或5℃以下温度将含有所形成沉淀的所得中和反应混合物搅拌过夜。
将上述所得中和反应混合物过滤以回收沉淀。把所得沉淀用0．5％(重量比)羟丙基纤维素水溶液(75ml)充分洗涤。然后将所洗涤的沉淀减压干燥。获得了4．8g基本上由大量细小颗粒组成的黄色粉末(本发明组合物)，其中所述颗粒基本上是由包含匹戊头孢托仑无定形物和羟丙基甲基纤维素的均匀混合物形成的。
计算出所得黄色粉末中的细小颗粒内的羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素的总量为匹戊头孢托仑重量的1．1％(重量比)。
将细小颗粒置于X-射线粉末衍射仪中并进行测定。所得X-射线衍射图的图案的分析结果表明，在该图案的衍射角内没有发现任何峰，因此在细小颗粒中的匹戊头孢托仑组分是无定形物。此外，当在电子显微镜下测定几个所得细小颗粒时，发现颗粒的表面具有简单且统一的纹理。
本发明人认为在该实施例中获得的黄色粉末中的细小颗粒具有下述结构，即这些细小颗粒的中央部分或核心部分是由包含匹戊头孢托仑无定形物和羟丙基甲基纤维素的均匀混合物形成的，而所述细小颗粒的表面层是由包含匹戊头孢托仑无定形物、羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素的均匀混合物形成的。
将上述所得中和反应混合物过滤以回收沉淀。把所得沉淀用0．5％(重量比)羟丙基纤维素水溶液(15ml)充分洗涤。然后将所洗涤的沉淀减压干燥。获得了5g基本上由大量细小颗粒组成的黄色粉末(本发明组合物)，其中所述颗粒基本上是由包含匹戊头孢托仑无定形物和羟丙基甲基纤维素的均匀混合物形成的。
计算出所得黄色粉末中的细小颗粒内的羟丙基甲基纤维素加羟丙基纤维素的总量为匹戊头孢托仑重量的2．0％(重量比)。
将细小颗粒置于X-射线粉末衍射仪中并进行测定。所得X-射线衍射图的图案的分析结果表明，在该图案的衍射角内没有发现任何峰，因此在细小颗粒中的匹戊头孢托仑组分是无定形物。
本发明人认为在该实施例中获得的黄色粉末中的细小颗粒具有下述结构，即这些细小颗粒的中央部分或核心部分是由包含匹戊头孢托仑无定形物和羟丙基甲基纤维素的均匀混合物形成的，而所述细小颗粒的表面层是由包含匹戊头孢托仑无定形物、羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素的均匀混合物形成的。
实施例9
在5℃或5℃以下温度，用10分钟将晶态匹戊头孢托仑(5g)溶解在含有溶于其中的羟丙基甲基纤维素(40mg)和1N盐酸的酸性水溶液(35ml)中。由此制得了含有完全溶于其中的匹戊头孢托仑和羟丙基甲基纤维素以及盐酸的酸性水溶液(PH0．4)。
然后通过缓慢地滴加1N氨水(约34ml)将所得酸性水溶液中和至PH6．9，同时将该酸性水溶液的温度保持在5℃或5℃以下。氨水总的滴加时间为30分钟。在该中和反应期间，沉淀缓慢地沉积出来。在5℃或5℃以下温度将含有所形成沉淀的所得中和反应混合物搅拌过夜。
将上述所得中和反应混合物过滤以回收沉淀。把所得沉淀用0．5％(重量比)羟丙基纤维素水溶液(15ml)充分洗涤。然后将所洗涤的沉淀减压干燥。获得了5g基本上由大量细小颗粒组成的黄色粉末(本发明组合物)，其中所述颗粒基本上是由包含匹戊头孢托仑无定形物和羟丙基甲基纤维素的均匀混合物形成的。
计算出所得黄色粉末中的细小颗粒内的羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素的总量为匹戊头孢托仑重量的1．1％(重量比)。
将细小颗粒置于X-射线粉末衍射仪中并进行测定。所得X-射线衍射图的图案的分析结果表明，在该图案的衍射角内没有发现任何峰，因此在细小颗粒中的匹戊头孢托仑组分是无定形物。
本发明人认为在该实施例中获得的黄色粉末中的细小颗粒具有下述结构，即这些细小颗粒的中央部分或核心部分是由包含匹戊头孢托仑无定形物和羟丙基甲基纤维素的均匀混合物形成的，而所述细小颗粒的表面层是由包含匹戊头孢托仑无定形物、羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素的均匀混合物形成的。
实施例10在5℃或5℃以下温度，用10分钟将晶态匹戊头孢托仑(5g)溶解在含有溶于其中的羟丙基纤维素(50mg)和1N盐酸的酸性水溶液(35ml)中。由此制得了含有完全溶于其中的匹戊头孢托仑和羟丙基纤维素以及盐酸的酸性水溶液(PH0．7)。
然后通过缓慢地滴加1N氨水(约34ml)将所得酸性水溶液中和至pH6．7，同时将该酸性水溶液的温度保持在5℃或5℃以下。氨水总的滴加时间为36分钟。在该中和反应期间，沉淀缓慢地沉积出来。在5℃或5℃以下温度将含有所形成沉淀的所得中和反应溶液搅拌过夜。
将上述所得中和反应混合物过滤以回收沉淀。把所得沉淀用0．5％(重量比)羟丙基甲基纤维素水溶液(15ml)充分洗涤。然后将所洗涤的沉淀减压干燥。获得了5g基本上由大量细小颗粒组成的黄色粉末(本发明组合物)，其中所述颗粒基本上是由包含匹戊头孢托仑无定形物和羟丙基纤维素的均匀混合物形成的。
计算出所得黄色粉末中的细小颗粒内的羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的总量为匹戊头孢托仑重量的1％(重量比)。
将细小颗粒置于X-射线粉末衍射仪中并进行测定。所得X-射线衍射图的图案的分析结果表明，在该图案的衍射角内没有发现任何峰，因此在细小颗粒中的匹戊头孢托仑组分是无定形物。
本发明人认为在该实施例中获得的黄色粉末中的细小颗粒具有下述结构，即这些细小颗粒的中央部分或核心部分是由包含匹戊头孢托仑无定形物和羟丙基纤维素的均匀混合物形成的，而所述细小颗粒的表面层是由包含匹戊头孢托仑无定形物、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的均匀混合物形成的。
实施例11在5℃或5℃以下温度，用10分钟将晶态匹戊头孢托仑(5g)溶解在含有溶于其中的羟丙基纤维素(50mg)和1N盐酸的酸性水溶液(35ml)中。由此制得了含有完全溶于其中的匹戊头孢托仑和羟丙基纤维素以及盐酸的酸性水溶液(PH0．3)。
然后通过缓慢地滴加1N氨水(约34．5ml)将所得酸性水溶液中和至pH6．9，同时将该酸性水溶液的温度保持在5℃或5℃以下。氨水总的滴加时间为43分钟。在该中和反应期间，沉淀缓慢地沉积出来。在5℃或5℃以下温度将含有所形成沉淀的所得中和反应溶液搅拌过夜。
将上述所得中和反应混合物过滤以回收沉淀。把所得沉淀用0．5％(重量比)甲基纤维素水溶液(15ml)充分洗涤。然后将所洗涤的沉淀减压干燥。获得了4．9g基本上由大量细小颗粒组成的黄色粉末(本发明组合物)，其中所述颗粒基本上是由包含匹戊头孢托仑无定形物和羟丙基纤维素的均匀混合物形成的。
计算出所得黄色粉末中的细小颗粒内的羟丙基纤维素和甲基纤维素的总量为匹戊头孢托仑重量的1％(重量比)。
将细小颗粒置于X-射线粉末衍射仪中并进行测定。所得X-射线衍射图的图案的分析结果表明，在该图案的衍射角内没有发现任何峰，因此在细小颗粒中的匹戊头孢托仑组分是无定形物。
本发明人认为在该实施例中获得的黄色粉末中的细小颗粒具有下述结构，即这些细小颗粒的中央部分或核心部分是由包含匹戊头孢托仑无定形物和羟丙基纤维素的均匀混合物形成的，而所述细小颗粒的表面层是由包含匹戊头孢托仑无定形物、羟丙基纤维素和甲基纤维素的均匀混合物形成的。
实施例12在5℃或5℃以下温度，用10分钟将晶态匹戊头孢托仑(5g)溶解在含有溶于其中的羟丙基甲基纤维素(50mg)和1N盐酸的酸性水溶液(35ml)中。由此制得了含有完全溶于其中的匹戊头孢托仑和羟丙基甲基纤维素以及盐酸的酸性水溶液(pH1．1)。
然后通过缓慢地滴加1N氨水(约34ml)将所得酸性水溶液中和至PH7．0，同时将该酸性水溶液的温度保持在5℃或5℃以下。氨水总的滴加时间为50分钟。在该中和反应期间，沉淀缓慢地沉积出来。在5℃或5℃以下温度将含有所形成沉淀的所得中和反应溶液搅拌过夜。
将上述所得中和反应混合物过滤以回收沉淀。把所得沉淀用0．5％(重量比)羟丙基纤维素水溶液(15ml)充分洗涤。然后将所洗涤的沉淀减压干燥。获得了4．9g基本上由大量细小颗粒组成的黄色粉末(本发明组合物)，其中所述颗粒基本上是由包含匹戊头孢托仑无定形物和羟丙基甲基纤维素的均匀混合物形成的。
计算出所得黄色粉末中的细小颗粒内的羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素的总量为匹戊头孢托仑重量的1．1％(重量比)。
将细小颗粒置于X-射线粉末衍射仪中并进行测定。所得X-射线衍射图的图案的分析结果表明，在该图案的衍射角内没有发现任何峰，因此在细小颗粒中的匹戊头孢托仑组分是无定形物。
本发明人认为在该实施例中获得的黄色粉末中的细小颗粒具有下述结构，即这些细小颗粒的中央部分或核心部分是由包含匹戊头孢托仑无定形物和羟丙基甲基纤维素的均匀混合物形成的，而所述细小颗粒的表面层是由包含匹戊头孢托仑无定形物、羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素的均匀混合物形成的。
实施例13在5℃或5℃以下温度，用16分钟将晶态匹戊头孢托仑(5g)溶解在含有溶于其中的甲基纤维素(50mg)和1N盐酸的酸性水溶液(35ml)中。由此制得了含有完全溶于其中的匹戊头孢托仑和甲基纤维素以及盐酸的酸性水溶液(PH0．4)。
然后通过缓慢地滴加1N氨水(约34ml)将所得酸性水溶液中和至pH6．7，同时将该酸性水溶液的温度保持在5℃或5℃以下。氨水总的滴加时间为40分钟。在该中和反应期间，沉淀缓慢地沉积出来。在5℃或5℃以下温度将含有所形成沉淀的所得中和反应溶液搅拌过夜。
将上述所得中和反应混合物过滤以回收沉淀。把所得沉淀用0．5％(重量比)羟丙基纤维素水溶液(15ml)充分洗涤。然后将所洗涤的沉淀减压干燥。获得了4．9g基本上由大量细小颗粒组成的黄色粉末(本发明组合物)，其中所述颗粒基本上是由包含匹戊头孢托仑无定形物和甲基纤维素的均匀混合物形成的。
计算出所得黄色粉末中的细小颗粒内的甲基纤维素和羟丙基纤维素的总量为匹戊头孢托仑重量的2％(重量比)。
将细小颗粒置于X-射线粉末衍射仪中并进行测定。所得X-射线衍射图的图案的分析结果表明，在该图案的衍射角内没有发现任何峰，因此在细小颗粒中的匹戊头孢托仑组分是无定形物。
本发明人认为在该实施例中获得的黄色粉末中的细小颗粒具有下述结构，即这些细小颗粒的中央部分或核心部分是由包含匹戊头孢托仑无定形物和甲基纤维素的均匀混合物形成的，而所述细小颗粒的表面层是由包含匹戊头孢托仑无定形物、甲基纤维素和羟丙基纤维素的均匀混合物形成的。
实施例14在5℃或5℃以下温度，用10分钟将晶态匹戊头孢托仑(5g)溶解在含有溶于其中的甲基纤维素(50mg)和1N盐酸的酸性水溶液(35ml)中。由此制得了含有完全溶于其中的匹戊头孢托仑和甲基纤维素以及盐酸的酸性水溶液(PH0．3)。
然后通过缓慢地滴加1N氨水(约34．5ml)将所得酸性水溶液中和至PH6．7，同时将该酸性水溶液的温度保持在5℃或5℃以下。氨水总的滴加时间为23分钟。在该中和反应期间，沉淀缓慢地沉积出来。在5℃或5℃以下温度将含有所形成沉淀的所得中和反应溶液搅拌过夜。
将上述所得中和反应混合物过滤以回收沉淀。把所得沉淀用0．5％(重量比)羟丙基甲基纤维素水溶液(15ml)充分洗涤。然后将所洗涤的沉淀减压干燥。获得了4．9g基本上由大量细小颗粒组成的黄色粉末(本发明组合物)，其中所述颗粒基本上是由包含匹戊头孢托仑无定形物和甲基纤维素的均匀混合物形成的。
计算出所得黄色粉末中的细小颗粒内的甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素的总量为匹戊头孢托仑重量的1．1％(重量比)。
将细小颗粒置于X-射线粉末衍射仪中并进行测定。所得X-射线衍射图的图案的分析结果表明，在该图案的衍射角内没有发现任何峰，因此在细小颗粒中的匹戊头孢托仑组分是无定形物。
本发明人认为在该实施例中获得的黄色粉末中的细小颗粒具有下述结构，即这些细小颗粒的中央部分或核心部分是由包含匹戊头孢托仑无定形物和甲基纤维素的均匀混合物形成的，而所述细小颗粒的表面层是由包含匹戊头孢托仑无定形物、甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素的均匀混合物形成的。
测试实施例1取1克在上述实施例6中获得的黄色粉末(本发明组合物)作为样本，其中所述样本基本上由颗粒组成，所述颗粒基本上是由包含匹戊头孢托仑无定形物和羟丙基甲基纤维素的均匀混合物形成的，并且所述颗粒的表面层还含有羟丙基纤维素。将取得的该样本置于250ml含有约1NHCl的酸性水(PH1．2)中，并在37℃搅拌2小时。将所得水溶液经由微孔(1μm)膜过滤器过滤以除去其中的不溶固体物质。获得了透明水溶液，其中含有溶于其中的匹戊头孢托仑和上述水溶性纤维素衍生物，测定匹戊头孢托仑的浓度。通过该测试，发现包含在所述黄色粉末中的匹戊头孢托仑无定形物在所述酸性水中于37℃的溶解度至少为4mg／ml。
另一方面，进行类似测试以测定用作原料的晶态匹戊头孢托仑(如PCT申请国际公开第WO98／12200号实施例1中所述制得的正交晶型匹戊头孢托仑)的溶解度。结果发现该晶态匹戊头孢托仑在上述酸性水中于37℃的溶解度仅为约0．4mg／ml。
测试实施例2取5克在上述实施例6中获得的黄色粉状组合物置于密封容器中，然后在40℃、干燥气氛下下贮存4个月。贮存后，将所述黄色粉状组合物从容器中取出，并在与实施例6中使用的衍射仪相同的X-射线粉末衍射仪中测定其X-射线衍射。分析所得X-射线衍射图的图案，结果发现在该衍射图的衍射角中没有出现任何峰。因此发现，甚至在40℃贮存4个月后，在上述黄色粉末中的细小颗粒内的匹戊头孢托仑仍然能保持其无定形形式，所以具有晶体学上的稳定性。
工业实用性本发明提供了基本上由颗粒组成的黄色粉状组合物，其中各颗粒都是由匹戊头孢托仑无定形物和水溶性高分子添加剂、例如水溶性纤维素衍生物的均匀混合物形成的，所述组合物可口服给药，并且能用作具有广谱抗菌效果的口服抗菌剂。包含在本发明组合物中的匹戊头孢托仑在pH值约为1．2的盐酸酸化水中具有高溶解度，因此当口服给药时本发明组合物可表现出高的治疗效力。
权利要求
1．口服黄色粉状组合物，基本上由固体颗粒组成，其中各颗粒都是由匹戊头孢托仑的晶体学稳定的水溶性无定形物和水溶性高分子添加剂的均匀混合物形成的，并且各颗粒在颗粒内都具有均匀的内部结构，其特征在于，所述黄色粉状组合物基本上由固体颗粒组成，各颗粒都是由(i)匹戊头孢托仑，即7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-甲酸新戊酰氧基甲酯的晶体学稳定的水溶性无定形物，和(ii)水溶性高分子添加剂的均匀混合物形成的，所述添加剂选自下述可药用水溶性纤维素衍生物羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素、甲基纤维素和羧甲基纤维素的可药用碱金属盐或碱土金属盐，或者是茁霉多糖、角叉菜胶、聚乙烯吡咯烷酮、或聚丙二醇藻酸酯，基于匹戊头孢托仑的重量计，包含在上述固体颗粒中的水溶性高分子添加剂(ii)以0．5％-5％的比例存在于所述固体颗粒中，所述颗粒在120℃或120℃以上熔化，但是不具有任何确切熔点，在所述颗粒的X-射线粉末衍射图中，包含在所述颗粒内的匹戊头孢托仑无定形物(i)不表现出任何衍射角峰，但是与正交晶型匹戊头孢托仑在红外吸收光谱中于1750cm-1波数表现出的尖锐吸收峰相比，匹戊头孢托仑无定形物在其红外吸收光谱(通过溴化钾压片法测定的)中于1750cm-1波数表现出更宽的吸收峰，包含在所述颗粒中的匹戊头孢托仑无定形物(i)在37℃能以至少4mg／ml匹戊头孢托仑的溶解度溶于含有盐酸的酸化水(pH1．2)中，并且具有这样的晶体学稳定性，即在密封容器中于40℃、干燥条件下贮存4个月所述匹戊头孢托仑无定形物不会发生结晶。
2．权利要求1的组合物，其中所述组合物基本上由颗粒组成，其中每一所述颗粒都是由匹戊头孢托仑的晶体学稳定的水溶性无定形物和水溶性高分子添加剂的均匀混合物形成的，并且所述添加剂是羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮，基于匹戊头孢托仑的重量计，所述添加剂以1％-3％的比例存在。
3．口服黄色粉状组合物，基本上由固体颗粒组成，其中各颗粒都基本上包含匹戊头孢托仑的晶体学稳定的水溶性无定形物和水溶性高分子添加剂的混合物，并且各颗粒在颗粒内都具有均匀的内部结构，其特征在于，所述黄色粉状组合物基本上由固体颗粒组成，各颗粒都基本上包含(i)匹戊头孢托仑，即7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-甲酸新戊酰氧基甲酯的晶体学稳定的水溶性无定形物，和(ii)第一种水溶性高分子添加剂的混合物，所述添加剂选自下述可药用水溶性纤维素衍生物羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素、甲基纤维素和羧甲基纤维素的可药用碱金属盐或碱土金属盐，或者是茁霉多糖、角叉菜胶、聚乙烯吡咯烷酮、或聚丙二醇藻酸酯，在所述颗粒表面层下面的各颗粒的中央部分或核心部分仅由(i)匹戊头孢托仑无定形物和(ii)上述第一种水溶性高分子添加剂的均匀混合物形成，但是所述颗粒的表面层是由(i)匹戊头孢托仑无定形物和(ii)第一种水溶性高分子添加剂以及(iii)第二种另外加入的、由不同于上述第一种存在于颗粒表面层下面的中央部分或核心部分内的水溶性高分子添加剂的化合物组成的水溶性高分子添加剂的均匀混合物形成的，并且第二种水溶性高分子添加剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮，基于包含在所述颗粒中的匹戊头孢托仑的重量计，第一种水溶性高分子添加剂(ii)和第二种水溶性高分子添加剂(iii)以0．5％-5％的总比例存在于所述颗粒中，所述颗粒在120℃或120℃以上熔化，但是不具有任何确切熔点，在所述颗粒的X-射线粉末衍射图中，包含在所述颗粒内的匹戊头孢托仑无定形物(i)不表现出任何衍射角峰，但是与正交晶型匹戊头孢托仑在红外吸收光谱中于1750cm-1波数表现出的尖锐吸收峰相比，匹戊头孢托仑无定形物在其红外吸收光谱(通过溴化钾压片法测定的)中于1750cm-1波数表现出更宽的吸收峰，包含在所述颗粒中的匹戊头孢托仑无定形物(i)在37℃能以至少4mg／ml匹戊头孢托仑的溶解度溶于含有盐酸的酸化水(PH1．2)中，并且具有这样的晶体学稳定性，即在密封容器中于40℃、干燥气氛下贮存4个月所述匹戊头孢托仑无定形物不会发生结晶。
4．权利要求3的组合物，其中在各颗粒表面层下面的颗粒的中央部分或核心部分是由匹戊头孢托仑无定形物和羟丙基甲基纤维素的均匀混合物形成的，但是所述颗粒的表面层是由匹戊头孢托仑无定形物和羟丙基甲基纤维素以及羟丙基纤维素或甲基纤维素的均匀混合物形成的。
5．权利要求3的组合物，其中在各颗粒表面层下面的颗粒的中央部分或核心部分是由匹戊头孢托仑无定形物和羟丙基纤维素的均匀混合物形成的，但是所述颗粒的表面层是由匹戊头孢托仑无定形物和羟丙基纤维素以及羟丙基甲基纤维素或甲基纤维素的均匀混合物形成的。
6．权利要求3的组合物，其中在各颗粒表面层下面的颗粒的中央部分或核心部分是由匹戊头孢托仑无定形物和甲基纤维素的均匀混合物形成的，但是所述颗粒的表面层是由匹戊头孢托仑无定形物和甲基纤维素以及羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素的均匀混合物形成的。
7．权利要求3的组合物，其中在各颗粒表面层下面的颗粒的中央部分或核心部分是由匹戊头孢托仑无定形物和聚乙烯吡咯烷酮的均匀混合物形成的，但是所述颗粒的表面层是由匹戊头孢托仑无定形物和聚乙烯吡咯烷酮以及羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素或甲基纤维素的均匀混合物形成的。
8．制备基本上由颗粒组成的黄色粉状组合物的方法，其中所述颗粒分别由匹戊头孢托仑的晶体学稳定的水溶性无定形物和水溶性高分子添加剂的均匀混合物形成的，并且各颗粒在颗粒内具有均匀的内部结构，其特征在于，所述方法包括，将正交晶型匹戊头孢托仑、即7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-头孢烯-4-甲酸新戊酰氧基甲酯溶于含有水溶性高分子添加剂的酸性水溶液中的步骤，所述添加剂选自下述水溶性纤维素衍生物羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素、甲基纤维素和羧甲基纤维素的可药用碱金属盐或碱土金属盐，或者是选自茁霉多糖、角叉菜胶、聚乙烯吡咯烷酮、或聚丙二醇藻酸酯，添加剂以0．05％-1％(重量比)的浓度溶解，所述酸性水溶液还含有浓度为0．1N-12N的盐酸、磷酸、硫酸、乙酸、丙酸或丁酸，溶于所述酸性水溶液中的匹戊头孢托仑的重量是包含在所述酸性水溶液中的所述水溶性高分子添加剂的重量的10倍-130倍，由此制得了含有溶于其中的匹戊头孢托仑、水溶性高分子添加剂和酸的酸性水溶液；然后将所得酸性水溶液中和的步骤，其中所述中和是这样进行的，将所述酸性水溶液维持在10℃或10℃以下温度，同时在搅拌下向所述酸性水溶液中缓慢地加入单独或联合使用的氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾、或碳酸钠或碳酸钾的水溶液，或者氢氧化铵水溶液，调节碱性钠或钾化合物或氢氧化铵的加入量以使中和后所得反应溶液的PH值为6．5-7．1；在中和反应期间将含有匹戊头孢托仑的水溶液于10℃或10℃以下继续搅拌的步骤，以使匹戊头孢托仑与水溶性高分子添加剂同时从所述水溶液中共沉淀出来；通过过滤或离心从所得中和反应混合物中收集沉淀的步骤；用上述水溶性高分子添加剂的水溶液洗涤所收集沉淀的步骤，其中所述添加剂在该水溶液中的浓度为0．5％-10％(重量比)，在洗涤期间，使得至少一部分在洗涤水溶液中的所述水溶性高分子添加剂从其洗涤水溶液中转移到所述沉淀颗粒的表面中；将洗涤过的沉淀干燥以获得黄色粉状组合物的步骤，其中所述组合物基本上由颗粒组成，所述颗粒分别是由匹戊头孢托仑的晶体学稳定的水溶性无定形物和上述水溶性高分子添加剂的均匀混合物形成的，基于匹戊头孢托仑的重量，所述添加剂以0．5％-5％的比例包含在颗粒内。
9．权利要求8的方法，其中所述方法包括下述步骤将正交晶型匹戊头孢托仑溶于酸性水溶液中的步骤，所述酸性水溶液含有选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的水溶性高分子添加剂，所述添加剂在该水溶液中的浓度为0．05％-1％(重量比)，并且所述酸性水溶液还含有浓度为0．5N-2．0N的盐酸或磷酸，溶于所述酸性水溶液中的匹戊头孢托仑的重量是所述酸性水溶液中含有的所述水溶性高分子添加剂的重量的10-100倍，于是制得了含有溶于其中的匹戊头孢托仑、水溶性高分子添加剂和酸的酸性水溶液；将含有匹戊头孢托仑的所得酸性水溶液中和的步骤，所述中和步骤是这样进行的，将所述酸性水溶液维持在5℃或5℃以下温度，同时在搅拌下向酸性水溶液中缓慢地加入1N-2N氢氧化钠水溶液或／和1N-2N碳酸氢钠水溶液，或者缓慢地加入1N-2N氢氧化铵水溶液，直至所述酸性水溶液被中和至PH值为6．5-7．0；在中和反应期间将中和反应混合物于5℃或5℃以下继续搅拌的步骤，以使匹戊头孢托仑与水溶性高分子添加剂同时从所述水溶液中共沉淀出来；从所得中和反应混合物中收集沉淀的步骤；用上述水溶性高分子添加剂的水溶液洗涤所收集沉淀的步骤，其中所述添加剂在该水溶液中的浓度为0．5％-10％(重量比)；将洗涤过的沉淀干燥以获得黄色粉状组合物的步骤，其中所述组合物基本上由颗粒组成，所述颗粒分别是由匹戊头孢托仑无定形物和上述水溶性高分子添加剂的均匀混合物形成的，基于匹戊头孢托仑的重量，所述添加剂以1％-3％的比例包含在颗粒内。
10．制备基本上由颗粒组成的黄色粉状组合物的方法，其中所述颗粒分别由匹戊头孢托仑的晶体学稳定的水溶性无定形物和水溶性高分子添加剂的均匀混合物形成的，并且各颗粒在颗粒内具有均匀的内部结构，其特征在于，所述方法包括，将正交晶型匹戊头孢托仑溶于含有第一种水溶性高分子添加剂的酸性水溶液中的步骤，所述添加剂选自下述水溶性纤维素衍生物羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素、甲基纤维素和羧甲基纤维素的可药用碱金属盐或碱土金属盐，或者选自茁霉多糖、角叉菜胶、聚乙烯吡咯烷酮、或聚丙二醇藻酸酯，所述添加剂以0．05％-1％(重量比)的浓度溶解，所述酸性水溶液还含有浓度为0．1N-12N的盐酸、磷酸、硫酸、乙酸、丙酸或丁酸，溶于所述酸性水溶液中的匹戊头孢托仑的重量是包含在所述酸性水溶液中的所述第一种水溶性高分子添加剂的重量的10倍-130倍，由此制得了含有溶于其中的匹戊头孢托仑、第一种水溶性高分子添加剂和酸的酸性水溶液；然后将所得酸性水溶液中和的步骤，其中所述中和是这样进行的，将所述酸性水溶液维持在10℃或10℃以下温度，同时在搅拌下向所述酸性水溶液中缓慢地加入单独或联合使用的氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾、或碳酸钠或碳酸钾的水溶液或溶液，或者缓慢地加入氢氧化铵水溶液，调节碱性钠或钾化合物或氢氧化铵的加入量以使中和后所得反应溶液的PH值为6．5-7．1；在中和反应期间将含有匹戊头孢托仑的水溶液于10℃或10℃以下继续搅拌的步骤，以使匹戊头孢托仑与第一种水溶性高分子添加剂同时从所述水溶液中共沉淀出来；通过过滤或离心从所得中和反应混合物中收集沉淀的步骤；用含有第二种水溶性高分子添加剂的水溶液洗涤所收集沉淀的步骤，其中所述第二种水溶性高分子添加剂不同于包含在上述含匹戊头孢托仑的酸性水溶性中的第一种高分子添加剂，为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮，所述第二种高分子添加剂在该水溶液中的浓度为0．5％-10％(重量比)，在洗涤期间，使得至少一部分在洗涤水溶液中的所述第二种水溶性高分子添加剂从其洗涤水溶液中转移到所述沉淀颗粒的表面上；将洗涤过的沉淀干燥以获得黄色粉状组合物的步骤，其中所述组合物基本上由分别含有匹戊头孢托仑的颗粒组成，每一所述颗粒的中央部分或核心部分是仅由匹戊头孢托仑的晶体学稳定的水溶性无定形物和上述第一种水溶性高分子添加剂的均匀混合物形成的，基于匹戊头孢托仑的重量，所述第一种添加剂以0．5％-5％的比例包含在颗粒内，各颗粒的表面层是由匹戊头孢托仑的晶体学稳定的水溶性无定形物和所述第一种水溶性高分子添加剂以及所述第二种水溶性高分子添加剂的均匀混合物形成的。
11．权利要求11的方法，其中所述方法包括下述步骤将正交晶型匹戊头孢托仑溶于酸性水溶液中的步骤，所述酸性水溶液含有选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的水溶性高分子添加剂，所述添加剂在该水溶液中的浓度为0．05％-1％(重量比)，并且所述酸性水溶液还含有浓度为0．5N-2．0N的盐酸或磷酸，溶于所述酸性水溶液中的匹戊头孢托仑的重量是所述酸性水溶液中含有的所述第一种水溶性高分子添加剂的重量的10-100倍，于是制得了含有溶于其中的匹戊头孢托仑、水溶性高分子添加剂和酸的酸性水溶液；将含有匹戊头孢托仑的所得酸性水溶液中和的步骤，所述中和步骤是这样进行的，将所述酸性水溶液维持在5℃或5℃以下温度，同时在搅拌下向酸性水溶液中缓慢地加入1N-2N氢氧化钠水溶液或／和1N-2N碳酸氢钠水溶液，或者缓慢地加入1N-2N氢氧化铵水溶液，直至所述酸性水溶液被中和至PH值为6．5-7．0；在中和反应期间将中和反应混合物于5℃或5℃以下继续搅拌的步骤，以使匹戊头孢托仑与所述第一种水溶性高分子添加剂同时从所述水溶液中共沉淀出来；从所得中和反应混合物中收集沉淀的步骤；用含有第二种水溶性高分子添加剂的水溶液洗涤所收集沉淀的步骤，其中所述第二种水溶性高分子添加剂不同于上述第一种水溶性高分子添加剂，所述第二种添加剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮，所述第二种添加剂在该水溶液中的浓度为0．5％-10％(重量比)，在洗涤期间，至少有一部分在该洗涤水溶液中的第二种水溶性高分子添加剂从所述水溶液中转移到了沉淀颗粒的表面内；将洗涤过的沉淀干燥以获得黄色粉状组合物的步骤，其中所述组合物基本上由颗粒组成，每一所述颗粒的中央部分或核心部分是仅由匹戊头孢托仑无定形物与上述第一种水溶性高分子添加剂的均匀混合物形成的，各颗粒的表面层是由匹戊头孢托仑无定形物和所述第一种水溶性高分子添加剂以及所述第二种水溶性高分子添加剂的均匀混合物形成的。
全文摘要
本发明提供了制备基本上由颗粒组成的口服黄色粉状组合物的方法,其中所述颗粒是由匹戊头孢托仑无定形物和水溶性高分子添加剂的均匀混合物形成的。所述组合物可这样制备:将晶态匹戊头孢托仑无定形物和水溶性高分子添加剂溶于酸的水溶液,然后中和所得溶液,以共沉淀出产物,干燥由此获得的产物,然后回收上述颗粒形式的产物。
文档编号C07D501/24GK1290177SQ99802785
公开日2001年4月4日 申请日期1999年1月7日 优先权日1998年1月7日
发明者小野寺政博, 助川政道, 安井洁, 渡边辰男, 佐藤丰美, 村井安, 饭沼胜春 申请人:明治制果株式会社