专利名称：抗结核药利福平与β－环糊精或2－羟丙基β－环糊精的包合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种用作结核病药物的包含利福平和环糊精的包合物。本发明还涉及利福平-环糊精包合物的合成方法，该包合物作为药物传递系统在结核治疗方面得到应用。
背景技术：
利福平是一种国际非专卖药名称，使用的其他名称是利福霉素AMP、甲哌力复霉素和Rifaldazine。国际理论及应用化学联合会(IUPAC)规定利福平为2，7-(环氧十五[1，11，13]三烯亚氨基)萘[2，1-b]呋喃1，11(2H)-二酮5，6，9，17，19，21-六羟基-23-甲氧基-2，4，12，16，18，20，22-七甲基-8-[N-(4-甲基-1-哌嗪基)亚氨甲基]-21-乙酸酯。
环糊精(CD)是具有疏水空穴的环状低聚糖。当将CD用于药物时，将其用于包含或作为辅剂例如稀释剂、增溶剂或者片剂成分(Comprehensive Supramolecular Chemistry，第3卷，Szejtli J、Osa T，Pergamon，英国，1996)。使用CD的好处主要是源自它们的包合物结构的形成。络合作用可以保护分子并可以最终具有相当大的药用潜力。包合物结构的形成具有如下多种有利效果。
i)当不相容的药物中之一是用CD包合时，这些不相容的药物可以混合。
ii)可以控制药物的释放速率。
iii)可以改善水不溶性药物的溶解度。
iv)由于水解速率、光分解、自动催化反应等显著减少，所以可以改善药物在水中/酸性胃条件中的不稳定性。
v)通过提高药物从软膏剂或栓剂基质中的释放可以改善经皮吸收或直肠吸收。因而药物的CD-包合物具有许多优点。
包合物结构的形成可以通过粉末X-射线衍射图案和红外光谱确定(Comprehensive Supramolecular Chemistry，第3卷，Szejtli J、Osa T，Pergamon，英国，1996)。
最近发现(Chronicle Pharmabiz，第28页，2001年12月20日)，在固定剂量复合剂(FDC)中存在异烟肼的情况下，由于利福平在被吸收到身体中之前在胃中分解，所以降低了利福平的生物利用率，这促使我们制备利福平与β-环糊精和(2-羟丙基)-β-环糊精的包合物并对它们进行表征。它们具有用作新的药物传递系统的潜力，所述药物传递系统具有稳定性和缓释作用。然而，迄今为止，所报导的复合剂仅仅是利福平和环糊精的分散体(East.Pharm.，第133页，第41卷，第492期，1998)，而这些包合物到目前为止还没有被离析和表征。
因此，试图进行研究来制备利福平与β-环糊精(β-CD)和2-羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)的包合物。
发明内容
本发明的主要目的是提供一种包含利福平和环糊精的包合物，该包合物用于治疗结核病。
本发明的另一个目的是提供一种利福平与β-CD或HP-β-CD的包合物的制备方法，所述包合物可能用做药物传递系统。
本发明的另一个目的是提供一种环糊精与大分子的包合物的制备方法。
因此，本发明提供一种利福平与环糊精的包合物，该包合物作为抗结核病药物。此外，本发明提供一种抗结核病药物“利福平”与β-CD或HP-β-CD的包合物的合成方法以及对这些包合物的表征。
在本说明书的附图中，图1表示β-环糊精和(2-羟丙基)-β-环糊精的结构。
图2表示利福平。
具体实施例方式
因此，本发明提供一种利福平与环糊精的包合物，该包合物作为抗结核病药物。
在本发明的一个实施方案中，提供了一种包合物，其中所用的环糊精选自β-环糊精或2-羟丙基环糊精。
在另一个实施方案中，通过X-射线衍射和红外线研究来表征所述包合物，该包合物具有下面的物理和化学特性。
在另一个实施方案中，所述包合物提高药物利福平的生物利用率和溶解度。
在另一个实施方案中，所述包合物和药物以囊化形式存在从而导致药物的控释。
在又一个实施方案中，所述包合物改善了固定剂量复合剂中利福平的稳定性。
在另一个实施方案中，本发明的包合物提供了一种新的抗结核病治疗方法，所述抗结核病治疗包含固定剂量复合剂。
本发明的再一个实施方案提供了一种利福平与β-环糊精的包合物的制备方法，该方法包括将利福平加入到环糊精中，并在玛瑙研钵中研磨以形成利福平-糊精包合物的均匀粉状物料。
在另一个实施方案中，在固体状态下，实现了药物的囊化，其提高了生物利用率和溶解度。
在本发明的另一实施方案中，提供了一种利福平与β-环糊精(β-CD)或2-羟丙基β-环糊精(HP-β-CD)包合物的制备方法，该方法包括在固态条件下，将自由药物转换成囊化形式的现象。
在另一个实施方案中，与抗结核药物利福平形成包合物的环糊精是β-CD或HP-β-CD。
在另一个实施方案中，形成了环糊精与利福平的包合物，环糊精可以是β-CD或HP-β-CD。
在发明的一个实施方案中提供了一种利福平与环糊精的包合物，该包合物作为抗结核病药物。
在本发明的另一个实施方案中，与环糊精形成包合物的基质是抗结核病药物“利福平”。
在本发明的另一个实施方案中，与“利福平”形成包合物的环糊精是β-环糊精和2-羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)，所述β-环糊精是由七个葡萄糖单元组成的环状低聚糖，所述2-羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)是2-位上被羟丙基取代的β-环糊精。由于HP-β-CD的低毒性、高耐受性和优异的溶解和稳定能力，HP-β-CD也已用做药物载体。通常认为HP-β-CD是安全的，在人体研究中没有观察到副作用。(Comprehensive SupramolecularChemistry，第3卷，Szejtli J、Osa T，Pergamon，英国，1996)。
基于上述结果，为了达到前面提到的目的，发明人进行了深入的研究，首次获得了抗结核病药物利福平与β-环糊精(β-CD)或2-羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)的包合物的合成方法。
因此，本发明涉及抗结核病药物利福平与β-CD或HP-β-CD的包合物的合成方法。各化合物的合成方法已经被详细描述。
该方法涉及利福平与环糊精的包合物的形成。环糊精(图1)是具有疏水空穴和模拟酶作用的环状低聚糖，所述模拟酶作用在于与基质选择性地结合并催化化学反应的能力。β-环糊精由七个葡萄糖单元组成，该葡萄糖单元由α-1，4糖苷键连接成具有疏水空穴的大环。HP-β-CD是2-位上被2-羟丙基取代的β-CD。每个环糊精具有与进入疏水空穴的特定客体形成包合物的固有能力。环糊精最重要的药物应用是提高药物分子的溶解度和生物利用率。
抗结核病药物利福平与环糊精的包合物是通过以下方法制备的将利福平以等摩尔的比率加入到相应的环糊精中，用研钵和研杵紧密磨碎该混合物，反应时间在五至八小时范围内。以下实施例是由例证方式提供的，因此，实施例不能解释为对本发明范围的限定。
实施例实施例1利福平-β-环糊精包合物该环糊精包合物是在固态条件下通过研磨制得的。将β-环糊精(13.79克)置于玛瑙研钵中，加入利福平(10克)同时充分混合。在5～8小时内连续研磨该组分以形成均匀的粉状物料。这样形成的“利福平”与β-环糊精的包合物已通过粉末X-射线衍射图谱和红外线光谱数据进行表征。通过将其X-射线和红外线光谱数据与利福平和β-CD的X-射线和红外线光谱数据进行比较已确定了该包合物。
粉末X射线研究仪器粉末X射线衍射仪、西门子/D-5000该粉末X射线衍射图是按2θ角计量的。
最主要的测量结果如下β-CD4.3、6.2、8.9、10.4、12.6、18.6、22.6、27.0、35.2利福平7.8、9.5、10.9、12.6、15.8、16.9、19.6、21.3、26.0利福平-β-环糊精包合物(Rif-β-CD)4.3、8.7、10.6、12.6、15.7、18.8、25.5、35.2、46.4在包合物中，一些主要的峰或者漂移、消失或者出现一些新的峰。在β-CD中位于18.8和22.6的峰在包合物中消失。在β-CD中位于4.3、12.6和27.0的峰在包合物中强度降低。在包合物中，在18.6、25.5和46.4处出现新的峰。
与利福平进行的相似比较的数据如下。
利福平中的以下峰在包合物中消失9.5、10.9、19.6和26.0。位于12.6、15.8、16.9和21.3的利福平的主要峰的强度降低。
红外线光谱研究仪器Perkin Elmer Spectrum RX/Ft IR系统500-3500cm-1药物利福平与β-CD包合物的红外吸收光谱和单独的药物利福平红外吸收光谱已经以KBr压片的形式进行记录。
该包合物的形成也得到了红外光谱的验证。由于包括一部分客体分子，谱带已产生漂移或强度改变。利福平中位于1728.2cm-1处的乙酰氧基C＝O振动、位于1730.4cm-1处的羰基C＝O吸收，在包合物中已经漂移到较低的频率并且在1722.2cm-1处作为单一的峰出现，而酰胺NH-C＝O仅显示从1651.2cm-1到1647.8cm-1的较小漂移。然而，对于C＝C振动仅观察到从药物中1566.4cm-1到包合物中1565.1cm-1的较小漂移。这些清楚地显示了利福平与β-CD的包合物的形成。
实施例2利福平-2-羟丙基-β-环糊精包合物将2-羟丙基-β-环糊精(16.77克)加入到装有利福平(10克)的玛瑙研钵中，在5小时～8小时内充分研磨以形成均匀的粉状物料。将这样形成的药物包合物进行离析并表征。
粉末X射线研究通过将利福平与2-羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)包合物的X-射线衍射数据与母体药物和HP-β-CD的X-射线衍射数据进行比较，已确定利福平与2-羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)的包合物。
在下面显示主要的峰。
2-HP-β-CD4.8、11.6、17.4、19.1、23.1、29.1、33.0、35.0、39.9利福平-2-羟丙基-β-环糊精包合物(Rif-2HP-β-CD)1.4、5.9、12.8、14.2、16.3、18.2、21.4、25.8、30.6及31.8包合物与利福平和HP-β-CD的数据比较如下。利福平的以下峰7.8、9.5和10.9在包合物中消失。与利福平相比，位于21.3处的峰的强度降低。与HP-β-CD相比，在14.2、25.8处出现新的峰，并且观察到位于4.8和11.6处的峰消失。在23.1处的峰的强度降低。
因此，如上所述，药物利福平与β-CD和HP-β-CD的包合物及单个成分在X射线衍射图中的差异(新峰的出现、一些峰的消失及更多一些峰的强度减弱)清楚地表示了利福平与β-CD和HP-β-CD包合物的形成。
红外线光谱研究
还进行红外线光谱研究来确认包合物的形成。
RIF-HP-β-CD包合物的红外吸收光谱显示，利福平的位于1728.2cm-1的乙酰氧基C＝O和位于1730.4cm-1处的羰基C＝O吸收合并，在较低的频率1719.8cm-1出现一个单一的峰，而利福平的位于1651.2cm-1的酰胺NH-C＝O吸收漂移至位于1648.4cm-1处的较低频率。也观察到C＝C吸收谱带从1566.4cm-1显著漂移到1562.8cm-1。这些数据清楚地表示利福平与HP-β-CD的包合物的形成。
本发明的主要优点1)利福平与β-CD和HP-β-CD的包合物对药物进行了保护，这具有相当大的药用潜力。
2)可能控制抗结核病药物利福平的释放速率。
3)还有可能改善固定剂量复合剂(FDC)中的利福平的稳定性。
4)本发明提供包含FDC的抗结核病治疗的新方法。
权利要求
1.一种利福平与环糊精的包合物，该包合物作为抗结核病药物。
2.如权利要求1所述的包合物，其中所用的环糊精选自β-环糊精或2-羟丙基环糊精。
3.如权利要求1所述的包合物，该包合物通过X-射线衍射和红外线研究进行表征。
4.如权利要求1所述的包合物，该包合物使药物利福平的生物利用率和溶解度提高。
5.如权利要求1所述的包合物，其中药物以囊化形式存在。
6.如权利要求1所述的包合物，该包合物导致药物的控释。
7.如权利要求1所述的包合物，该包合物改善固定剂量复合剂中利福平的稳定性。
8.如权利要求1所述的包合物，该包合物提供抗结核病治疗的新方法，所述抗结核病治疗包含固定剂量复合剂。
9.一种利福平与β-环糊精的包合物的制备方法，该方法包括将利福平加入到环糊精中，并且在玛瑙研钵中研磨以形成利福平-糊精包合物的均匀粉状物料。
10.如权利要求9所述的方法，其中所用的环糊精选自β-环糊精或2-羟丙基环糊精。
11.如权利要求9所述的方法，其中实现固态条件下的药物的囊化。
12.如权利要求9所述的方法，其中所获得的包合物的生物利用率和溶解度提高。
13.如权利要求9所述的方法，其中所获得的包合物具有药物利福平的控释特性。
14.如权利要求9所述的方法，其中所获得的包合物改善固定剂量复合剂中利福平的稳定性。
15.如权利要求9所述的包合物的制备方法，所述包合物为利福平与β-环糊精(β-CD)或2-羟丙基β-环糊精(HP-β-CD)的包合物，该方法包括在固态条件下，将自由药物转变成囊化形式的现象。
16.如权利要求15所述的方法，其中与抗结核病药物利福平形成包合物的环糊精是β-CD或HP-β-CD。
全文摘要
本发明涉及一种利福平和环糊精的包合物，该包合物作为抗结核病药物。此外，本发明还涉及抗结核病药物“利福平”与β－CD或HP－β－CD包合物的合成方法及其对这些包合物的表征。
文档编号C08B37/00GK1713913SQ02830066
公开日2005年12月28日 申请日期2002年11月6日 优先权日2002年10月28日
发明者卡库拉帕蒂·拉马·拉奥, 南杜里·巴努玛蒂, 贾西路·辛格·亚达夫, 尼兰·西拉什米·克里希纳维尼 申请人:科学和工业研究委员会