可电化学降解的聚合物的制作方法

专利名称：可电化学降解的聚合物的制作方法
技术领域：
本发明的技术领域是可降解聚合物，更具体而言，是可以以受控 方式降解的聚合物。
背景技术：
人们对于新的可降解聚合物的合成越来越感兴趣，这可至少部分 地归功于在医学应用中越来越多地使用合成聚合物。目前，可降解聚 合物用于用于送递生物活性物质的基质中，用作组织工程学的支架， 用于缝合材料中，用于骨折固定术，用于牙科用途，用作密封剂以及 其它用途中。理想地，这些合成聚合物应该能降解和所述降解产物应 该与人体相容。
药物送递系统也可以通过使用可降解聚合物受益，特别是对它们 进行设计使得它们在直到处于适当的生物环境条件之前不会释放其一 种或多种试剂的情况下更是如此。取决于聚合物，所述环境变化可以
涉及pH、温度或离子强度，且该体系可以在任何这些环境因素改变时 发生收缩、膨胀或分解。例如，可生物降解的聚合物因自然的生物过 程在体内发生降解，这消除了在活性剂释放完成后取出药物送递系统 的需要。
大多数可生物降解的聚合物被设计为因聚合物链水解而降解为生 物学可接受的和逐步更小的化合物。有时候，例如采用聚丙交酯、聚 乙交酯或它们的共聚物的体系，所述聚合物将最终分解为乳酸和羟基 乙酸，进入克雷布氏(Kreb)循环，并进一步分解为二氧化碳和水以 及通过正常过程排泄。在一些可降解聚合物体系，该释放速度可以根 据用途进行定制。例如，在使用聚酐或聚原酸酯的体系，所述降解主 要在聚合物表面上进行，导致与药物送递系统的表面积成比例的释放 速率。
然而，这些可生物降解的聚合物不能提供可控的聚合物降解。例 如，聚酯聚合物的生物降解性取决于聚合物骨架中的酯键水解或者在 水存在下分解的能力。 一旦这些聚合物位于含水环境内，那么这些聚合物通常不允许可预计地控制降解速率。此外，这些聚合物体系通常 不允许其在给药或者植入之后改变释放速率。
因此，在本领域中存在对新型组合物和合成能够以可控方式(例 如响应局部环境或外界刺激的改变)降解的聚合物的方法的需求。
发明概述
本发明公开了引入改性釅部分的聚合物材料，所述改性醌部分交 联所述聚合物或者作为所述聚合物的单体单元。这些聚合物材料可以 通过醌的电化学还原高效降解，导致侧链化学基团的快速脱落和聚合 物的降解。公开了含醌组合物和用于制备可电化学降解的聚合物的方 法。本发明的方法和组合物可被用于广泛用途，包括但不限于药物送 递、组织再生、生物医学植入物和电子系统。
本发明部分地基于引入改性醍聚合物部分，所述改性醒聚合物部 分交联该聚合物或者作为制备该聚合物的单体。如在本文中使用，术 语"部分"、"醌部分"和"聚合物部分"意在包括聚合物交联剂和 聚合物的单体组分。这些聚合物内的醌的电化学还原导致侧链化学基 团的快速水解和由此导致聚合物的降解及其性质变化。
本发明利用可以被引入聚合物的改性醌部分，使得所得聚合物材 料可以经由电化学还原可控地降解。可电化学降解的聚合物可以具有
如下所示的核心结构<formula>formula see original document page 6</formula>
其中&、 R2、 R3、 R4、 Rs和R6可以是任何有机官能团，包括但不限 于氢、烷基、芳基、醇、醚、硫醇、硫醚、胺、氰基、卣素、硝基、 酮、醛、酯、酰胺、硫代酸酯、碳酸酯、氨基甲酸酯和脲。任何在聚 合物交联中用作反应性基团或者在聚合中作为反应性基团的化学部分 可以在结构(1)的X和/或Y位置连接到醌结构。例如，侧基X和Y可以是任何在醌还原时发生降解的官能团，包括但不限于包括乙烯基 砜、环氧化物、烷基卣化物、链烯、胺、醇、酰卣、酸酐、硫酸酯、
磷酸酯、异氰酸酯、异硫氰酸酯和硫醇的群组。侧基X和Y可以衍生 自任何下列元素的取代氧(o)、硫(S)、竭(Se)、氮(N)、磷(P)，和/或 砷(As)。两个基团X和Y可以相同或不同。所得的醌可以在可电化学 降解的聚合物的合成中用作交联剂和/或单体。本发明的聚合物材料可 以通过电化学还原可控地降解。所述降解可以通过如下方式进行，即 将聚合物暴露于电位、化学还原剂或其它能够导致化学降解的试剂。 在一个实施方案中，通过暴露于相对于Ag/AgCl参比电极约0.05-约1.0 伏或者相对于Ag/AgCl参比电极约0.5-约l.O伏的电位变化来引发电化 学还原。因为Ag/AgCl(银/氯化银)参比电极稳定和易于制备，其常常被 用作最适的参比电极。然而，可以使用任何用于测量电位的技术。
另外，本发明的可电降解的聚合物的降解可以通过在Ri、 R2、 R3、 R4、 Rs和R6改变醌交联剂进行调整。改变Ri、 R2、 R3、 R 、 Rs和R" 特别是R3和R4，影响了醌的还原电位，由此提供了控制聚合物降解的
速率、程度和/或条件的重要方式。例如，在R3和/或R4位置的给电子
基团例如甲氧基或二甲基氨基可以使得醌不那么容易被还原，因此可 以延迟聚合物的降解。对比起来，在R3和/或R4位置的吸电子基团例 如卣素或氰基可以使得醌更容易被还原，因此可以加速聚合物的降
在一个实施方案中，本发明提供了可电降解的聚合物部分，其包 括式(l)的醌化合物，其中所述聚合物部分能够在暴露于电位改变时降 解。所述醌化合物可以用于交联一种或多种选自包括如下的群组的单 体苯乙烯、丙烯酸酯、曱基丙烯酸酯、1，3-丁二烯、异戊二烯、2-乙 烯基吡啶、环氧乙烷、丙烯腈、曱基乙烯基酮、cc-氰基丙烯酸酯亚乙 烯基二氰、丙烯、丁烯、异丁烯、亚磷酸(phosphorus acid )、亚膦酸、 三价膦酸、磷酸、膦酸、次膦酸、亚甲基双(膦酸)、聚(乙烯基膦酸)、 氮丙啶、精胺、尸胺和腐胺。
本发明还提供了在对象中控制药剂释放的方法，所述方法包括植 入衍生自单体并使用具有上述核心结构的醌交联剂交联的电控制聚合 物，并电引发聚合物的化学降解，由此释放药剂。
在另一方面，本发明提供了药物送递系统，所述药物送递系统包括含至少一个醌部分的可电降解的聚合物， 一种或多种与所述可电降 解的聚合物相结合的药剂以及与所述聚合物电耦合的产生电流的装 置。在该体系中，所述聚合物能够经历电化学还原，从而导致交联剂 的水解和一种或多种药剂的受控释放。
所述产生电流的装置可以提供恒定电流或可变电流，例如，响应 对象体内至少一个内部参数或者一个或多个外部参数的变化而变化 的。在另一个实施方案中，所述可电化学降解的聚合物可以在组织再 生中用作临时支架，用于再生各种组织。另外，所述可电化学降解的 聚合物可被用作包含血管移植物、缝合线、导管、韧带、骨固定装置 (骨板、螺钉和肘钉)和牙植入物的临时植入物。此外，本发明的可 电降解的聚合物体系允许响应电位改变从第一状态转变到第二状态。
因此，这些体系可以用于微型机电(MEM)装置，电信装置和光刻技术。


图1是本发明的使用苯乙烯作为单体的可电化学降解聚合物的示 意图。
图2是本发明的使用羧甲基纤维素(CMC)作为交联聚合物的可电
化学降解聚合物的示意图。
图3是本发明的使用1，2-二氨基己烷和醌单体的可电化学降解的
共聚物的示意图；和
图4是醌酸5的三维结构。
发明的详细说明
除非另有陈述，本发明的实施中使用有机和聚合物化学现有技术 领域中的常规方法。这些技术在文献中全面地阐述。
在这里使用的术语定义用于描述特定实施方案而不是打算进行限 制。除非另外定义，全部科学和技术术语应被理解为具有它们所属领 域中常用的相同意义。为了本发明目的，下面定义了如下术语
如在本文中使用，术语"烷基"是指脂族烃基，其可以为直链或 支链的，在链中具有大约1至大约20个碳原子。优选的烷基在链中具 有1至大约12个碳原子。支链是指在直链烷基链上连接一个或多个低 级烷基例如曱基、乙基或丙基。"低级烷基"是指在链中1至约4个碳原子，其可以为直链或者支链的。所述烷基可以用一个或多个"烷基 取代基"取代，所述烷基取代基可以相同或不同，包括卣素、环烷基、 羟基、烷氧基、氨基、氨基甲酰基、酰氨基、芳酰基氨基、羧基、烷 氧羰基、芳烷基氧基羰基、或杂芳烷基氧基羰基。代表性的烷基包括 曱基、三氟曱基、环丙基甲基、环戊基甲基、乙基、正丙基、异丙基、
正丁基、l-丁基、正戊基、3-戊基、曱氧基乙基、羧曱基、甲氧基羰基 乙基、苄氧基羰基曱基和吡啶基曱氧基羰基曱基。
如在本文中使用，术语"亚烷基"是指1-约6个碳原子的直链或 支链二价烃链。所述亚烷基可以用一个或多个"亚烷基取代基，，取代， 所述"亚烷基取代基，，可以相同或不同，并包括卣素、环烷基、羟基、 烷氧基、氨基曱酰基、羧基、氰基、芳基、杂芳基或氧代。优选的亚 烷基基团是具有1-约4个碳原子的低级亚烷基基团。代表性的亚烷基 基团包括亚甲基、亚乙基等。
如在这里使用，术语"氨基，，是指式Wz^的基团，其中W和Z2 独立地为氢、酰基或烷基，或者Zi和Z"通过N连接在一起，由此Z1 和ZZ连接在一起形成4-7元氮杂杂环基。代表性的氨基包括氨基(H2N
- )、曱基氨基、二曱基氨基、二乙基氨基等。
在这里使用时，术语"芳基"是指3-大约14个碳原子，优选6-大约IO个碳原子的芳族单环或多环环体系。所述芳基可以被一个或多 个"环体系取代基，，取代，所述取代基可以相同或不同，并且如本文 所限定。代表性的芳基包括苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、 吲哚基、喹啉基或异喹啉基。
I.聚合物结构
所得聚合物的物理性质可以通过改变与醌交联剂交联的取代单体 的类型来控制。物理性质对于确定聚合物的一致性(consistency)和所 述聚合物能承受何种类型的处理步骤是重要的，因此将确定特定聚合 物将最适合于哪种用途。
在本发明的一个方面，可以将改性醌部分引入聚合物中，使得所 得聚合物材料可以经由电化学还原可控地降解。可电化学降解的聚合 物可以具有如下所示的核心结构其中R2、 R3、 R4、 Rs和R6可以是任何有机官能团，包括但不限 于氢、烷基、芳基、醇、醚、硫醇、硫醚、胺、氰基、卣素、硝基、 酮、醛、酯、酰胺、硫代酸酯、碳酸酯、氨基曱酸酯和脲。任何在聚 合物交联中用作反应性基团或者在聚合中作为反应性基团的化学部分 可以在结构1的X和/或Y位置附加到醌结构。例如，侧基X和Y可 以是在醌还原时发生降解的任何官能团，包括但不限于包括乙烯基 砜、环氧化物、烷基卣、链烯烃、胺、醇、酰卣、酸酐、硫酸酯、磷 酸酯、异氰酸酯、异硫氰酸酯和硫醇的群组。侧基X和Y可以衍生自 任何下列元素的取代氧(O)、硫(S)、竭(Se)、氮(N)、磷(P)，和/或砷 (As)。两个基团X和Y可以相同或不同。所得的醌可以在可电化学降 解的聚合物的合成中用作交联剂和/或单体。
本发明的用改性醌交联的可电降解的聚合物可以通过选自下列的 任何单体组合的聚合反应、缩合反应或其它反应制备苯乙烯、丙烯
酸酯、甲基丙烯酸酯、1，3-丁二烯、异戊二烯、2-乙烯基吡啶、环氧乙 烷、丙烯腈、曱基乙烯基酮、oc-氰基丙烯酸酯亚乙烯基二氰、丙烯、 丁烯、异丁烯、亚磷酸、亚膦酸、三价膦酸、磷酸、膦酸、次膦酸、 亚曱基双(膦酸)、聚(乙烯基膦酸)、氮丙啶、精胺、尸胺和腐胺。
在一个实施方案中，根据本发明方法用改性醌交联的可电降解的 聚合物可以含有由改性碳水化合物组成的聚合物，包括但不限于纤维 素、蔗糖、脱乙酰壳多糖、藻酸盐、透明质酸、瓜耳豆胶和明胶的衍
生物o
在又一个实施方案中，根据本发明方法用改性醌交联的可电降解 的聚合物可以包含由氨基酸聚合、缩合或改性形成的聚合物，所述氨
基酸包括但不限于赖氨酸、精氨酸、苯盼、酪氨酸、和半胱氨酸或 它们的修饰型。
本发明的所得聚合物包括一个或多个选自酯、醚、胺、酰胺、氨
10酯、酮、酸酐、碳酸酯、磷酸二酯、硅酮、二硫瞇、脲和酚的键。
键的选择基于所得聚合物的期望用途。例如，酯键的存在提供了 允许可降解性、特别是生物降解性的必要官能度，因为酯键在温和碱 性条件(例如在体内存在的那些)下发生水解。其它键，例如酰胺， 需要苛刻条件以进行分解。酰胺键需要更苛刻的条件，因此甚至在强 酸性或强碱性条件下也不易水解。因此在体内，解离酰胺键的唯一可 行路径是酶促，并且所述解离常常具有对于氨基酸序列的特异性。聚 酰胺(例如尼龙)的高度结晶性质通过阻止或阻断水分子和酶接触酰 胺键进一步减緩降解作用。 II.醌结构的实例
在本发明的一个实施方案中，苯乙烯可用作单体。示例性的改性
醌交联剂被描述为图1中示出的la(R产R尸RfR^R^R^CH3， X=Y= 对乙烯基苯胺)。在该实例中，替代常规交联剂二乙烯基苯使用醒la 作为合成基于聚苯乙烯的聚合物的交联剂。产物聚苯乙烯聚合物2a包 括在链之间交联键中的醌部分。 一旦发生可以为电方式、化学方式或 者通过某些其它方法的还原，则形成了氢醌交联聚合物3a。聚合物3a 可以自发发生交联键中的酰胺键解离，导致无交联键的降解聚苯乙 烯，并由此显著改变聚合物的材料性质。
在本发明的另一个实施方案中，羧曱基纤维素(CMC)可以用本发 明的改性醌交联。 一个示例性的改性醌结构的实例被描述为图2中示 出的lb(R尸R尸R3-ILrR5-R6二CH3， X-Y二对oxiridinoaniline)。在该 实例中，代替普通交联剂表氯醇使用改性醌lb作为羧曱基纤维素 (CMC)的交联剂。产物是在链间的交联键中含有醌部分的CMC水凝胶 2b。 一旦发生可以是电方式、化学方式或者通过某些其它方法的还原， 则形成了氢醌交联的水凝胶3b。聚合物3b可以自发发生交联键中的酰 胺键解离，导致无交联键的CMC衍生物，并由此显著改变水凝胶的材 料性质。
在本发明的又一个实施方案中，可以使用醌和1，6-二氨基己烷作为 单体形成共聚物。对该实施方案有用的醌的实例被描述为图3中示出 的lc形式的醌结构(R产R2-RfR4-Rs-R^CH3， X=Y=C1)。在该实例 中，醌lc在与1，6-二氨基己烷的缩聚物中用作单体之一。所述产物缩 合醌酸-二胺共聚物2c在与二氨基己烷的交替单元中含有醌部分。 一旦发生还原，则可以形成含氢醍聚合物3c。聚合物3c可以自发地解离将 所述聚合物保持在一起的酰胺鍵，导致完全降解的聚合物。
任何在聚合物交联中用作反应性基团或者在聚合中作为反应性基 团的化学部分可以在X和/或Y位置连接到醌核心结构1。所得的醌可 以用于可电化学降解合成聚合物。改性醌交联剂和单体的选择取决于 所得聚合物的所需用途。
在一些实施方案中，本发明的可电化学降解的聚合物可被施加到 另一生物相容的聚合物材料或者与另一生物相容的聚合物材料共混， 所述生物相容的聚合物材料包括生物可降解的或不能生物降解的聚合 物材料。将可电化学降解的聚合物与其它聚合物材料相结合允许进一 步控制降解速率。
III.可电降解聚合物的用途
本发明的方法和结构可被用于施药、组织再生、生物医学植入物、 电子系统、微型芯片设计和/或化学/生物武器。
所述可电化学降解的聚合物的尺寸和形状可以根据所需用途来进 行选择。例如，所述聚合物可以被制成颗粒、薄膜、微球、聚合性凝 胶、水凝胶、薄片、涂料等。在一些实施方案中，本发明的可电化学 降解的聚合物可以制成微粒，其可以用于例如口腔送递系统和皮下注 射送递系统。例如，聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)微粒可以以相当均 一的方式制备以提供基本无孔的微球。在电化学刺激下，可以引发聚 合物降解，导致聚合物碎片。在一些实施方案中，所述聚合物碎片可 以被身体吸附。
秀浙这迷
维持或控制药物释放的方法可以利用分散在可电降解聚合物基质 中的药物，其可以被植入、口服或注射给药。在这些应用中使用的示 例性聚合物包括与本发明的改性醌交联的聚(乳酸)和聚(乳酸-共-羟基 乙酸)。这些聚合物在体内緩慢水解、释放出包埋的药物。聚合物降 解产物是前体酸(parentacid),其被身体所吸收。
将要通过注射给药的聚合物/药物基质颗粒必须具有通常为约200 微米或更低的尺寸范围。聚合物/药物基质粒子的尺寸和形貌取决于所 用的制造方法，而目前其中药物为蛋白质的聚合物/药物基质小粒的形成限于几种技术。例如，含聚(乳酸)和胰蛋白酶或胰岛素的聚合物/蛋 白质基质粒子可以通过油/水乳液方法和净混合法在升高温度条件下制
备(Tabata等人，J. Cont. Release 23 : 55陽64 ( 1993))。随后可以将如 此形成的聚合物/蛋白质基质研磨成颗粒。
在另一个实施方案，所述可电化学降解的聚合物可用于含可电降 解聚合物和产生电流或产生电荷的装置的药物送递系统。所述可电降 解的聚合物可以例如用于包納一种或多种药剂。可选地，所述可电化 学降解的聚合物可用作可植入装置中药物贮器的覆皮。所述产生电流 的装置可以与可降解聚合物电耦合，使得所述聚合物能够经历电化学 还原，从而导致醌交联剂的水解和一种或多种药剂的受控释放。
所述产生电流的装置可以提供恒定电流或可变电流，例如，响应 对象内部至少一个内部参数或者一个或多个外部参数的变化而变化 的。
内部参数的非限制性实例包括诊断标记物(例如包含癌胚抗原 (CEA)、前列腺特异抗原(PSA)、甲胎蛋白(AFP)、 P-人绒毛膜促性腺 激素(P-HCG)、糖抗原125(CA-125)、糖抗原15-3(CA15-3)、糖抗原 19-9(CA19-9)、beta2(p2)-小球蛋白、乳酸脱氬酶)的癌标记物，胆固醇、 血压、温度、能量消耗、活动程度、心率、血酸度、血醇、氨、抗坏 血酸、碳酸氢盐、胆红素、血容量、钙、二氧化碳压力、 一氧化碳、 CD4细胞计数、血浆铜蓝蛋白、氯化物、全部血细胞数(CBC)、铜、肌 酸、激酶(CK或CPK)、肌酸激酶、同功酶、肌酸酐、细胞活素、电解 质(钙、氯离子、镁、钾、钠)、红细胞沉降率(ESR或Sed率)、葡萄糖、 血细胞比容、血色素、铁、铁结合力、乳酸盐(乳酸)、乳酸脱氢酶、铅、 脂肪酶、锌、脂质、胆固醇、三酸甘油酯、肝功能试验(即、胆红素(总 量)、磷酸酶(碱性)、蛋白质(总量和清蛋白)、转氨酶(丙氨酸 和天冬氨酸)、凝血素(PTT))、镁红血球平均血红蛋白量(MCH)、红 血球平均血红蛋白浓度(MCHC)、平均红细胞容积(MCV)、重量渗透压 浓度、氧压、氧饱和(动脉)、磷酸酶、磷酸酶、磷、血小板计数、钾、 前列腺特异抗原(PSA)、全血蛋白、白蛋白、球蛋白、凝血酶原(PTT)、 丙酮酸、红细胞计数(RBC)、钠、促甲状腺激素(TSH)、转氨酶、丙氨 酸(ALT)、天冬氨酸(AST)、脲氮(BUN)、 BUN/肌酸酑比值、尿酸、维 生素A、白血细胞数(WBC)等等。可以连续监测一种或多种内部参数的改变。 一种自动启动方案可以在一种或多种内部参数改变达到预定 限值时被触发。产生电流的装置还可以例如由对象和/或医生外部控 制。例如，所述药物送递系统可用作按需送递镇痛药，其中当对象在
感觉疼痛时激活产生电流的装置时可以可控地释放NSAIDS或其它止 痛药。
可以通过产生电流的装置监测的外部参数的非限制性实例包含生 化制剂/生物制剂(即雾化或冻干制剂例如炭疽杆菌、Yersia pestis、 土 拉弗朗西斯氏菌、布鲁氏菌病、兔热病和委内瑞拉马脑脊髓炎(VEE)、 克虏伯氏芽孢杆菌(Bacillus globigii)、产气荚膜梭状芽孢杆菌 (Clostridium perfringens)、 肉毒杆菌(Clostridium Botulinum)、 蓖麻蛋 白、SEB ( Staphococcal Enterotoxin B ))、化学试剂例如氰气体和芥子 气和那些包含有机磷酸酯化合物的，例如已知有GA、 GB、 GD、 GF 和VX、导致下列疾病例如天花、水痘、风渗、疱瘆、肝炎、AIDS、 狂犬病、脊髓灰质炎和流行性感冒(参见例如关于用于监测生物制剂的 体系的USP6，777，228和USP6，472，155，其引入本文作为参考)的病毒。 例如，所述药物送递系统可用于生化战争/生物战争的解毒剂的按需送 递，其中在外部参数超过预定阀值时受控释放解毒剂(即，用于腺鼠 疫的青霉素)。
所述可电降解的聚合物可以在身体内部或者身体外部接近待治疗 的区域使用。该体系应用于透皮、皮下和静脉内用途。例如，该系统 可用作透皮送递药物或兽药剂的透皮药物送递系统。
在一些实施方案中，可电降解聚合物可用于在治疗或监测条件例 如疼痛、心律不齐、癌、糖尿病、血管生成、再狭窄、水肿、感染、
传染病、脓毒、手术后粘连、细胞信号传导、免疫学响应、组织/植入 物排斥、神经变性疾病和激素失调。
在另一个实施方案中，所述可电化学降解的聚合物可用于组织再 生中作为各种组织再生的临时支架，所述组织包括但不限于软骨、上 皮、心脏、骨骼、血管，且也可以用作临时神经导。可电降解的聚合 物可用于接种细胞类型的任何组合，所述细胞类型包括但不限于内皮 细胞、实质细胞例如肝细胞、干细胞、胰岛细胞及其他组织细胞、肌 细胞、形成骨和软骨的细胞例如成骨细胞和软骨细胞和神经细胞,来自哺乳动物组织或低等动物和基因工程细胞。聚合物的组合可以在细胞 生长之前形成和在体内或体外使用前结合。可电化学降解的聚合物可 以与其它聚合物材料共混，作为涂层施加在其它材料表面上，或者用
于形成材料本身。
含可电降解聚合物的多孔聚合物支架可以被成型为用于组织工程 和组织引导再生以及修复应用(包括再造外科)的制品。支架应用包
括组织再生，例如神经、肌和骨胳、软骨、tendenous、肝、胰、眼睛、 皮肤、动静脉、泌尿或任何其它形成组织的实心或中空器官。支架可 被用作用于血管移植物、韧带再造、粘连预防和器官再生的材料。在 一个实施方案中，该聚合物支架提供离体培养期间分离细胞和随后的 体内植入人体的物理支承和粘合基材。可电降解聚合物支架的另一用 途是将该支架直接植入身体，而无需预先在体内将细胞培养到支架 上。 一旦植入，来自周围活组织的细胞附着到该支架并迁移到该支架 内，在该支架内部形成功能组织。无论支架是在植入前还是植入后繁 殖细胞，该支架经设计使得随着时间推移不再需要对细胞和组织提供 物理支承时，该支架可以在电刺激条件下降解。可电降解支架的可控 降解可以通过该聚合物支架的改性醌交联剂的还原来加速。例如，一 旦医生确定工程组织已经再生，就可以在身体内部或外部提供电压， 使得该支架降解。
可以被用于组织工程(可植入基质)的材料包含缝合线、管、片 材、防粘连装置(典型地薄膜、作为在原位聚合的液体施加的聚合物 涂层，或者其它物理阻挡层)、和伤口愈合产品(其根据待愈合的伤口 从薄膜和涂层直至支承结构)。普通和基因工程神经细胞均可任选地 被接种到该植入物上，以帮助代替丧失的功能。
如朗格尔等人J. Ped. Surg. 23 (1)， 3画9 (1988)， W088 / 03785和 Massachusetts Institute of Technology的EPA88900726.6所述，用于形 成新组织的植入基质应当为柔韧、无毒、多孔的血管向内生长模板。 所述孔隙应当允许血管向内生长和细胞接种，而不会损害细胞或患 者。这些是通常为大约100-300微米的连通的孔隙。所述基质应当成型 使得表面积最大化，从而允许足够的营养物和生长因子扩散到细胞。 在该优选实施方案中，所述基质用改性醌交联，并由可电降解的可生 物吸收或可生物降解的合成聚合物形成，所述合成聚合物例如是聚酐、聚原酸酯或聚羟基酸例如聚乳酸、聚羟基乙酸和它们的共聚物或 共混物。不可降解的材料也可以用于形成该基质。合适材料的实例包 括乙烯-乙酸乙烯、聚乙烯醇的衍生物、聚四氟乙烯、尼龙、聚曱基丙 烯酸酯和硅聚合物。优选的不可降解的材料是乙烯-乙酸乙烯网和聚乙 烯醇海绵。可以使用市售可得的材料。可供基质使用的聚合物可以通
过凝胶渗透色谱法(GPC)表征聚合物分子量，用差示扫描量热法(DSC) 表征玻璃化转变温度、通过热解重量分析(TGA)表征热稳定性、通过红 外(IR)光谱学表征键结构、通过涉及Ames测定和体外致畸测定的初步 筛选试验表征毒理和通过在动物体中植入研究来进行免疫原性、炎 症、释放和降解研究。
该可电降解的聚合物可以活体植入需要治疗的患者，从而修复或 者代替受损细胞或组织，例如神经系统组织。用于组织工程的支架可 以被可电降解的聚合物涂覆或者由其制备，从而增强植入细胞或者迁 移入、附着和增殖到该植入基质内的细胞的再生、生长或功能。可以 用于植入的材料包含缝合线、管、片材、防粘连装置(典型地薄膜、 作为原位聚合的液体施加的聚合物涂层，或者其它物理阻挡层)、和 伤口愈合产品(其根据待愈合的伤口从薄膜和涂层直至支承结构)。为 了增强治疗的效力，进一步促进神经组织治愈的组合物，例如蛋白质、 抗体、神经生长因子、激素和附着分子，可以与该聚合物一起施加， 并且任选地可以被共价附着到该聚合物或者聚合物支承材料。本领域 技术人员无需过度的试验就能容易地确切地确定如何使用这些材料和 所需条件。
分子例如附着分子或生物活性分子例如生长因子可以被提供到可 电降解的聚合物上，并可以任选地共价或非共价附着于该聚合物。附 着分子被定义为任何通过细胞表面受体特定结合的天然或合成分子。 这些包括具有一个或多个结合部位的天然和合成分子。天然分子的实 例是细胞外基质因子例如纤连蛋白和层粘连蛋白。合成分子的实例是 含有纤连蛋白结合部位的肽。在一些实施方案中，细胞到聚合物的连 接通过用下列化合物涂覆该聚合物而得以增强，例如基膜成分、明胶、 阿拉伯树胶、I型、II型、III型、IV型和V型胶原、纤连蛋白、层粘 连蛋白、粘多糖、其混合物以及细胞培养领域技术人员已知的其它材 料。细胞外基质分子(ECM)包含化合物例如层粘连蛋白、纤连蛋白、
16血小板反应蛋白、巢蛋白、蛋白聚糖、粘多糖和I型至XII型胶原。其
它天然的附着分子包括简单糖、复合糖、脱唾液酸糖蛋白、凝集素、 生长因子、低密度脂蛋白、肝素、聚赖氨酸、凝血酶、玻连蛋白和纤 维蛋白原。合成分子包括使用常规方法引入一个或多个例如纤连蛋白
的RGD、纤连蛋白的LIGRKKT和层粘连蛋白的YIGSR的结 合部位而制得的肽。
可以使用本领域已知的用于将生物分子附着到聚合物基材的方 法。用于将附着分子施加到基材的方法包括通过施加在溶液(例如 PBS或高pH碳酸盐緩冲液)中的附着分子并将该分子吸附到基材表面 以将分子附着到基材；将附着分子离子键合到基材；通过使用试剂例 如戊二醛或碳二亚胺的化学反应将分子共价键合到基材表面；和在基 材表面上干燥附着分子。
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在另一个实施方案中，本发明的可电化学降解的聚合物可用于生 物医学植入物。例如，所述可电化学降解的聚合物可被用作包含血管 移植物、缝合线、导管、韧带、骨固定装置(即骨板、螺钉和肘钉) 和牙植入物的临时植入物。
另外的可电降解聚合物的生物医学应用包括在骨折固定术用途， 例如作为可吸收的整形外科固定装置。特别地，这些可电降解聚合物 允许通过固定，提供良好的组织/材料相容性和易模塑性(成为可能的 复杂形状)而容易设置以治疗骨折。可电降解聚合物的可控降解允许 治愈过程中最佳的骨功能。所述材料可以重建骨的机械完整性和随后 降解以允许新的骨形成来承担负栽和重塑。这些可电降解聚合物在维 持机械完整性的同时逐渐降解和尺寸减小以允许骨向内生长。与常规 使用的钢材固定装置相反，所述基于可电降解聚合物的装置在下面场 合下是有利的，即当装置不是永久性需要或者要求在后面的时间点去 除。此外，在治愈期间金属的整形外科装置阻挡应力并可以导致骨萎 缩。
可以与可电降解聚合物共混或者用其涂覆的其它聚合物材料的非 限制性实例包括不可生物降解的生物相容材料，例如聚(苯乙烯)、聚 (酯)、聚氨酯、聚脲、聚(聚乙烯-乙酸乙烯)、聚(丙烯)、聚(曱基丙烯 酸酯)、聚乙烯、聚(环氧乙烷)、玻璃、聚硅酸盐、聚(碳酸酯)、Teflon、氟碳、尼龙和硅橡胶。其它有用材料包括生物相容的生物可降解材料， 例如聚(酐)、聚(羟基酸)例如聚(羟基乙酸)和聚(乳酸)、聚(丙
交酯-共-乙交酯)、聚(原酸酯)、聚(propylfumerate)、蛋白质和聚 蛋白质例如胶原，和多糖和聚合的多糖例如氨基葡聚糖、肝素和其组 合。
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本发明的可电降解的聚合物体系允许响应电位改变从第一状态相 当快地转变到第二状态。例如，这些体系可以用于微型机电(MEM)装 置，电信装置和光刻技术。例如，其可以用作光子学应用中的开关， 例如用于光纤通信网络的纵横交换机路由器，作为显微射流体系、 MEM及其他电子系统的可驱动阀，例如开关光学数据包。此外，该可 电降解的聚合物可被用作微型芯片设计中的掩模元件。
该可电降解的聚合物可用于提供高密度互连(HDI)电路环境中的 整体开关机构。早先的基于MEM的开关和执行机构需要将各个MEM 部件插入HDI电路，随后将信号路由给MEM结构，特别当需要大量 开关或者开关信号需要高度隔离时。在HDI结构内使用整体MEM开 关将允许以最小的信号转换和路由而将开关置于预定位置。此外，不 必操作和将该易损坏的MEM执行机构插入HDI电路中的空腔并承受 该插入过程的收率损失。使用可电降解的聚合物在HDI构造中制造整 体开关机构最终导致成本降低的体系。
在一个实施方案中，可以使用常规的HDI工艺步骤制造MEM基
开关结构或执行机构。该开关结构可以通过由可电降解的聚合物层选 择性通过电流操作，从而使得它们加热超过转变温度和导致该受热层 的变形。
此外，本发明的聚合物可以经设计使得它们可以对环境无害。当 今社会的聚合物生产和在所有社会领域的大量使用还产生了关注这些 聚合物将随着时间降解还是将在垃圾掩埋中永久性终结的环境问题。 可电降解的聚合物可用于减少由于越来越多地使用聚合物材料带来的 环境压力。
实施例
以下实施例举例说明了本发明的实施。这些实施例仅仅是为举例说明的目的，无论如何绝不被认为是以任何方式限制所要求保护的本 发明的范围。
本发明涉及当暴露于电流时能降解的聚合物材料。特别地，可用 于交联该聚合物的改性醌部分的电化学还原可以解离该聚合物，导致 高效降解。以下实施例举例说明了使用本发明方法合成一个示例性的 聚合物，聚苯乙烯。
在实施例中描述的一般合成包括下文所述的三个反应步骤。
O
4 (双内酉旨)
O
4 (3)
该实施例阐述了合成双内酯4的示例性方法。在油浴中于搅拌条件下将甲磺酸(1 mL)加热到70TC。向其中添加对二甲基氢醌(91 mg， 0.658 mmol)和P，P國二曱基丙烯酸曱酯(195 ji L，179 mg，1.49 mmol)和 使反应在70"C进行15小时。在冷却至20TC后，用水水(15mL)稀释 反应混合物并用4x20 mL乙醚萃取。然后该有机相用2x50 mL饱和 NaHC03洗涤，用MgS04干燥，并在真空中除去溶剂。将得到浅橙色 固体(198 mg)。通过闪蒸柱色谱法(CH2C12)纯化将得到58.4 mg (0.180mmol，27。/。)的作为白色固体的内醋。Rf 0.44 (CH2C12); mp 280-282 1C; ，H NMR (CDC13) S 2.59 (s， 4 H， CH2)， 2.42 (s， 6 H， CH3)， 1.48 (s， 12 H， CH3)。 (<:18112204理论值:C， 71.50; H， 7.33。测得值C， 71.22; H， 7.33。)
豸滋辨二'凝磁^合4丫R产R尸R3-R4-R5-R6二CH3、 JVT-F-0切
4 5 (4)
本实施例阐述了合成醌酸(R产R2-R尸R^R5-RrCH3、 X=Y=OH) 的示例性方法。将内酯4(150mg)溶于15mL四氢呋喃并添加lMLiOH 水溶液(15mL)。在开盖容器中于20TC强烈搅拌所得混浊溶液4小时， 然后TLC(二氧化硅，5。/。EtOH/CH2Cl2)指示反应完全。通过添加6M含 水的HC1将反应混合物调节到pH3，然后用EtOAc(3x50mL)萃取该混 合物。该萃取液经H2O(50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgS04)和溶 剂蒸发，从而获得159mg(95。/。)作为黄色固体的基本纯的醌酸5。从己 烷-乙醇中再结晶粗制酸，从而获得作为嫩黄色晶体的分析纯样品 mpl64-7TC。力NMR(CDC13) S 2.79 (s， 4H， CH2)， 2.08 (s， 6H)， 1.42 (s， 12H)。 ESI MS (负离子模式)m/z 335 (M-H). UV Xmax 257， 343 rnn. 爿"fl/. C18H2406/NH3理论值C， 61.17; H, 7.70， N， 3.96, O， 27.16。化合物 结构通过X-射线晶体衍射法证实并在图4中示出。<formula>formula see original document page 21</formula>+其它化合物
(5)
本实施例阐述了合成醌酯的示例性方法。随时间，醌酸可以转变 成至少三种化合物的混合物。这种转变可能是由于酸部分分子内迈克
尔加成到醌或羰基，这与Cohen在相关化合物中观察到的非常相似 (R.T. Borchardt和L.A.Cohen JJ附.C/ie肌7973， 95， M卵)。通 过对Cohen的工作进行类推，产物混合物将会达到平衡，且平衡混合 物可以通过简单地在酸催化剂存在条件下与相应醇搅拌转变成任何所 需的酯。这样，任何根据本发明的方法用作可降解交联剂的醌酯可以 通过这种或者相关合成获得。
例如，醌酰氯(产物结构；R-C1)可以通过用草酰氯处理平衡混合 物产生。酰氯可以通过用相应的胺处理容易地转变成所需的酰胺。可 选地，酰胺可以通过用平衡混合物与相应的胺在N，N'-双环己基-碳二亚 胺(DCC)或其它缩合剂例如二异丙基碳二亚胺(DIC)存在条件下反应而 制备。在DCC偶联方法中，所述羧酸将先与碳二亚胺形成活性中间体， O-酰基异脲(Sheehan等人.，/ J肌C/^肌5"oc" 1955， 77， 1067-1068)。取 决于具体的反应条件，加合物可以在过量羧酸存在条件下转化为对称 的酸酐，或者在羟基组分存在条件下转化为活性酯。在两种情况下都 形成作为副产物的不溶二环己脲(DCU)和可以分离酸酐或活性酯。
DCC的二异丙基类似物N，N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)在某些实施 方案中是更优选的，因为对应的脲衍生物更易溶于有机溶剂例如DCM 和DMF。对于碳二亚胺介导的偶联，可以添加1-羟基苯并三唑 (HOBt)(K6nig，W.和Geiger，R.C7^附』仏1970， 103， 2034-2040)，产生O國 酰基-l-鞋基苯并三唑，这是一种非常强的酰化剂。可选地，可以使用 3-羟基-4-氧代-3，4-二氬-l，2，3-笨并三唑(Dhbt-OH)。除了DCC和DIC之外，还可以使用若干其它原位酰化剂，包括但 不限于2-(lH-苯并三唑-l-基)-N，N，N'，N，-四曱基uronium六氟氟磷酸盐 (HBTU ) 、 2-(lH-苯并三唑-l-基)-N，N，N，，N'-四曱基uronium四氟硼酸 盐、TBTU、 (Dourtoglou， V.和Gross, B. Synthesis 1984， 573- 574); BOP(苯并三唑基N-氧基三(二甲氨基)辚六氟氟磷酸盐)和PyBOP(苯 并三唑基N-氧基三耽咯烷辚六氟氟磷酸盐)(<:(^6，《1.等人.7^/71/^//^1 1990， 31， 205-208)，其全部要求活化碱的存在。
本实施例阐迷了合成砜交联剂的示例性方法。将疲酸5(100mg)溶 于胺(67mg，2.2eq)在干燥 DMF(5.0mL)的溶液中并添加 DCC(135mg，2.2eq)。在室温搅拌反应6小时，然后蒸干。剩余物通过 色谱法提纯(EtOAc-己烷，l:5)以提供硫瞇酰胺6。
于0TC在乙酸(l.OmL)中的30%含水过氧化氢(0.5mL)溶液添加 硫醚酰胺6(10mg)。于0TC搅拌该反应混合物12小时，然后温热到室温。 蒸干混合物，然后将其溶于EtOH。砜7的乙醇溶液可以直接用于聚合 物交联反应。优选地，砜7应当在即将使用之前制备。
尽管本发明已经根据具体方法和组合物进行描述，但是应当理解 的是，本领域技术人员在考虑到本发明时将想出各种变化和改进。
本领域技术人员将理解，或者能够使用不超过常规实验的手段弄 明白，基于上述实施方案的本发明的其它特征和优点。因此，本发明不限于特别示出和描述的那些，而仅由所附权利要求指出。在本文中 所有出版物和参考文献都明确全文引入作为参考。
权利要求
1. 一种可电降解的聚合物部分，包括下式的醌化合物其中R1、R2、R3、R4、R5和R6选自包括氢、烷基、芳基、醇、醚、硫醇、硫醚、胺、氰基、卤素、硝基、酮、醛、酯、酰胺、硫代酸酯、碳酸酯、氨基甲酸酯和脲的群组，X和Y可以相同或不同，并选自包括乙烯基砜、环氧化物、烷基卤、链烯、胺、醇、酰卤、酸酐、硫酸酯、磷酸酯、异氰酸酯、异硫氰酸酯和硫羟烷基的群组，其中X和Y的至少之一能在醌还原时降解，使得该聚合物部分在暴露于电位改变时降解。
2. 权利要求l的可电降解的聚合物部分，其中所述聚合物还包括 选自包括下列的群组的单体苯乙烯、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、1，3-丁二烯、异戊二烯、2-乙烯基吡啶、环氧乙烷、丙烯腈、曱基乙烯基酮、 a-氰基丙烯酸酯亚乙烯基二氰、丙烯、丁烯、异丁烯、亚磷酸、亚膦 酸、三价膦酸、磷酸、膦酸、次膦酸、亚曱基双(膦酸)、聚(乙烯基膦 酸)、氮丙啶、精胺、尸胺和腐胺。
3. 权利要求l的可电降解的聚合物部分，其中所述聚合物能够在 暴露于至少0.05伏的电位改变时降解。
4. 一种在对象体内控制药剂释放的方法，该方法包括 植入电控制的聚合物，所述聚合物包含至少一个下式的部分其中&、 R2、 R3、 R4、 Rs和R6选自包括氢、烷基、芳基、醇、酸、 硫醇、硫醚、胺、氰基、卣素、硝基、酮、搭、酯、酰胺、硫代酸酯、 碳酸酯、氨基曱酸酯和脲的群组，X和Y可以相同或不同，并选自包括乙烯基砜、环氧化物、烷基 卣、链烯、胺、醇、酰卣、酸酐、硫酸酯、磷酸酯、异氰酸酯、异硫 氰酸酯和硫羟烷基的群组，其中X和Y的至少之一能在醌还原时降电诱发聚合物的化学降解，从而释放药剂。
5. 权利要求4的方法，其中所述聚合物还包含至少一种选自下列 的群组的单体苯乙烯、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、1，3-丁二烯、异戊 二烯、2-乙烯基吡啶、环氧乙烷、丙烯腈、曱基乙烯基酮、oc-氰基丙 烯酸酯亚乙烯基二氰、丙烯、丁烯、异丁烯、亚磷酸、亚膦酸、三价 膦酸、磷酸、膦酸、次膦酸、亚曱基双(膦酸)、聚(乙烯基膦酸)、氮 丙夂、精胺、尸胺和腐胺。
6. 权利要求4的方法，其中电诱发化学降解的步骤进一步包括施 加至少0.05伏的电压。
7. 权利要求4的方法，其中电诱发化学降解的步骤进一步包括利 用由对象控制的产生电流的装置。
8. 权利要求4的方法，其中电诱发化学降解的步骤进一步包括读 出对象内至少一个内部参数的步骤。
9. 权利要求4的方法，其中电诱发化学降解的步骤进一步包括读 出至少一个外部参数的步骤。
10. —种药物浸渍聚合物，包括电控制的聚合物，所述聚合物包含至少一个下式的部分其中Rb R2、 R3、 R4、 Rs和R6选自包括氢、烷基、芳基、醇、醚、 硫醇、硫醚、胺、氰基、卣素、硝基、酮、醛、酯、酰胺、硫代酸酯、碳酸酯、氨基甲酸酯和脲的群组，X和Y可以相同或不同，并选自包括乙烯基砜、环氧化物、烷基 卣、链烯、胺、醇、酰卣、酸酐、硫酸酯、磷酸酯、异氰酸酯、异硫 氰酸酯和硫羟烷基的群组，其中X和Y的至少之一能在醌还原时降解；和一种或多种浸渍在该电控制聚合物中的药剂。
11. 权利要求io的药物浸渍聚合物，其中所述聚合物被成形为微球。
12. 权利要求10的药物浸渍聚合物，其中所述聚合物被植入对象中。
13. —种药物送递系统，包括 含至少一个下式的部分的可电降解的聚合物其中Rb R2、 R3、 R4、 Rs和R6选自包括氢、烷基、芳基、醇、醚、 硫醇、硫醚、胺、氰基、卣素、硝基、酮、搭、酯、酰胺、硫代酸酯、 碳酸酯、氨基甲酸酯和脲的群组，X和Y可以相同或不同，并选自包括乙烯基砜、环氧化物、烷基 卣、链烯、胺、醇、酰卣、酸酐、硫酸酯、磷酸酯、异氰酸酯、异硫 氰酸酯和硫羟烷基的群组，其中X和Y的至少之一能在醌还原时降 解，一种或多种浸渍在该可电降解的聚合物中的药剂，和 一种产生电流的装置，其与该浸渍聚合物电耦合，其中该聚合物能够进行电化学还原，从而导致交联剂的水解和一种或多种药剂的受控释放。
全文摘要
本发明公开了引入了改性醌部分的聚合物材料，所述改性醌部分交联所述聚合物或者作为所述聚合物的单体单元。这些聚合物材料可以通过醌的电化学还原高效降解，导致侧链化学基团的快速水解和聚合物的降解。公开了含醌组合物和用于制备可电化学降解的聚合物的方法。本发明的方法和组合物可被用于广泛用途，包括但不限于药物递送、组织再生、生物医学植入物和电子系统。
文档编号C08F8/00GK101437856SQ200580043063
公开日2009年5月20日 申请日期2005年10月14日 优先权日2004年10月14日
发明者M·德阿拉考, P·卡利亚斯 申请人:塔夫茨大学信托人