链末端官能团化的聚环氧乙烷及使用该聚环氧乙烷的纳米级的过渡金属及金属盐的制造方法

专利名称：链末端官能团化的聚环氧乙烷及使用该聚环氧乙烷的纳米级的过渡金属及金属盐的制造方法
技术领域：
本发明涉及一种链末端官能团化的聚环氧乙垸及使用该聚环氧乙垸的纳米级的过渡金属 及金属盐的制造方法，更详细地是涉及一种可以简单地制造通过活性阴离子聚合和链末端官 能团化而得到的新的链末端官能团化的聚环氧乙垸系高分子以及使用该聚环氧乙垸系高分子 在水溶液中也易稳定的纳米级的过渡金属或金属盐颗粒的方法。
背景技术：
以前， 一直在研究使对非水溶性药物等的胶囊化有用的聚环氧乙垸的另一末端官能团化 的方法以及这些的应用领域等(Harris et al., Nature Reviews Drug Discovery, 2003, Vol.2， pages 214-221; Zalipsky et al.， Bioconjugate Chemistry, 1995， Vol.6, pages 150-165)。与此相关，在 文献[Slomkowski et al., "Anionic Ring-opening Polymerization", in Ring-Opening Polymerization: Mechanism, Catalysis, Structure, Utility, Editied by D.J.Brunelle, 1993， Chap. 3, pages 87-128, Quirk et al,, "Macromonomers and Macromonomers", in Ring-Opening Polymerization: Mechanism, Catalysis, Structure, Utility, Editied by D丄Brunelle, 1993， Vol. 9， pages 263-293]中详 细地说明了使用活性阴离子聚合法来合成聚乙二醇等的聚环氧乙垸的方法。又,在文献[Jankova et al.， Macromolecules, 1998, Vol. 31, pages 538-543,Topp et al" Macromolecules, 1997, Vol, 30, pages 8518-8520]公开了制造聚乙二醇和其他高分子物质的嵌 段共聚物的方法，尤其，大家都知道用聚乙二醇和聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNiPAM)的 嵌段共聚物制造的胶束显示热响应性。另一方面，作为具有pH响应性的水凝胶，用通过具有羧基、磺酸基、胺基或铵基的乙 烯基系单体的聚合而得到的高分子电解质(Harland et al., "Polyelectrolyte Gels, Properties, Preparation, and Applications," ACS Symp. Series #480, Am, Chem. Soc., 1992, Chap. 17, page 285)。然而，现有的方法是通过甲基等保护聚乙二醇等的聚环氧乙烷的另一末端后而使另一末 端官能团化的方法，这种方法由于不得已要经过许多的阶段，所以产生原材料利用率降低的不好的后果。发明内容发明要解决的问题因此，本发明的目的在于提供一种使药物等的各种官能团化物质有效地附着在用干得到 非水溶性药物的胶囊化、增进的透过力及维持效果的聚环氧乙烷上的链末端官能团化方法以 及用此可简单地制造纳米级的过渡金属或金属盐颗粒的方法。解决课题的手段为了达到上述的目的，本发明提供一种选自下列通式1 4所表示的化合物的链末端官能 团化的聚环氧乙烷。式1式3<formula>formula see original document page 7</formula> c—c式中，R为甲基、正丁基、仲丁基或叔丁基，R,及Rs分别独立，为氢或甲基，R2为具有选自N-异丙基酰胺、苯磺胺、磺胺异噁唑(sulfisoxazole)、乙酰磺胺、磺胺 甲二唑、磺胺二甲氧基嘧啶(srlfadimethoxine)、磺胺嘧啶、磺胺甲氧嗪、磺胺二甲基嘧 啶、磺胺二甲异嘧啶(sulfisoimidine)、磺胺吡啶、卩引地磺胺(indisul咖)及安普那韦 (amprenavir)的官能团的酰胺基，R3为氢、异丁基丙烯腈、苯基或卤素，R4为苯基或异丁基丙烯腈，X为氢、磺酸丙烯酯、2-溴异丁酰基、2-溴丙酰基、硫化丙烯、甲基丙烯酸酯或邻苯二 甲酸酐基，Y为苯磺胺、磺胺异噁唑、乙酰磺胺、磺胺甲二唑、磺胺二甲氧基嘧啶、磺胺嘧啶、磺 胺甲氧嗪、磺胺二甲基嘧啶、磺胺二甲异嘧啶、磺胺吡啶、吲地磺胺、安普那韦等的磺酰胺 群、叶酸等的维他命群、亚德里亚霉素(doxorubicin)、紫杉醇(paclitaxel)或万古霉素 (vancomycin)等的药物，n为10 500的整数，k为l 10的整数，m为5 50的整数。在本发明中，还提供一种纳米级的过渡金属或金属盐的制造方法，该方法包含a)步 骤通过作为引发剂使用烷基锂的活性阴离子聚合，给出数均分子量(Mn)被调节为 500~100，000 g/mo1，更好的是被调节为1,000 20,000 g/mol的聚环氧乙烷；B)步骤使在步 骤a)中得到的聚环氧乙烷在高真空下与官能团化物质反应，得到通式1或2表示的化合物； C)步骤使在b)中得到的化合物中的取代基X为2-溴异丁酰基、2-溴丙酰基或甲基丙烯酸 酯基的化合物在溶剂中与N-异丙基丙烯酰胺或磺酰胺甲基丙烯酸酯系单体发生自由基聚合反<formula>formula see original document page 8</formula>应，得到下列通式3或4表示的接枝或嵌段共聚物；D)步骤使在步骤b)或C)得到的选自 下列通式1 4的化合物的链末端官能团化的聚环氧乙烷系高分子和金属盐水溶液在还原剂的存在下反应，得到用上述高分子进行胶束化的1 500 nm范围的纳米级的过渡金属或金属盐。根据本发明的方法，除了能够容易地制造维他命、抗癌剂物质、磺酰胺系物质等的各种 药物附着的分子量已被调节的聚环氧乙烷系髙分子药物及具有pH或热响应性的聚环氧乙烷 系接枝或嵌段共聚物之外，还能够用上述各种链末端官能团化的聚环氧乙烷系高分子，容易 地制造l 500nm，理想的是1~100 nm范围的纳米级的过渡金属或金属盐颗粒，在用于造影效 果及抗癌剂的传达体系来开发新材料方面有用。
具体实施方式
下面，对本发明进行详细的说明。本发明涉及一种在选自下列通式1~4的数均分子量为500~100,000 g/mol的聚环氧乙烷的 链末端附着以维他命、抗癌剂等的药物为代表的各种官能团化物的聚环氧乙烷及聚环氧乙烷 系接枝或嵌段共聚物等的新的高分子药物材料及用此来制造一种在上述高分子基质内稳定的 纳米级的过渡金属或其盐的方法。式1<formula>formula see original document page 9</formula>式2<formula>formula see original document page 9</formula>
式3<formula>formula see original document page 9</formula>式4<formula>formula see original document page 10</formula>式中，R为甲基、正丁基、仲丁基或叔丁基， !^及R5各自独立，为氢或甲基，R2为具有选自N-异丙基酰胺、苯磺胺、磺胺异噁唑、乙酰磺胺、磺胺甲二唑、磺胺二甲 氧基嘧啶、磺胺喷啶、磺胺甲氧嗪、磺胺二甲基嘧啶、磺胺二甲异嘧啶、磺胺吡啶、吲地磺 胺及安普那韦的官能团的酰胺基，R3为氢、异丁基丙烯腈、苯基或卤素，R4为苯基或异丁基丙烯腈，X为氢、磺酸丙烯酯、2-溴异丁酰基、2-溴丙酰基、硫化丙烯、甲基丙烯酸酯或邻苯二 甲酸酐基，Y为苯磺胺、磺胺异噁唑、乙酰磺胺、磺胺甲二唑、磺胺二甲氧基嘧啶、磺胺嘧啶、磺 胺甲氧嗪、磺胺二甲基嘧啶、磺胺二甲异嘧啶、磺胺吡啶、吲地磺胺、安普那韦等的磺酰胺 群、叶酸等的维他命群、亚德里亚霉素、紫杉醇或万古霉素等的药物，n为10 500的整数，k为l 10的整数，m为5 50的整数。本发明的纳米级的过渡金属或金属盐的制造方法包含a)步骤通过由烷基锂引发反 应的环氧乙垸的活性阴离子聚合，给出分子量被调节的聚环氧乙垸；b)步骤得到链末端 官能团化的聚环氧乙垸；C)步骤使用在步骤b)中得到的官能团化的聚环氧乙烷中的大单 体及大引发剂，在水溶液中得到接枝或嵌段共聚物；d)步骤使用在步骤b)及C)中得到 的高分子物质，得到纳米级的过渡金属或金属盐。下面，对本发明的链末端官能团化的聚环氧乙烷及用此的纳米级的过渡金属或金属盐的 制造方法进行详细的说明。首先，在进行阴离子活性聚合的步骤a)中，使环氧乙烷单体在引发剂的存在下、在溶剂中、在20 6(TC的范围的温度下进行活性阴离子聚合反应，得到分子量被调节为500 100,0 OO的活性聚环氧乙垸。此时，通过单体的量与引发剂的浓度比，可调节要聚合的高分子的分 子量。在上述步骤a)中，作为引发剂，可以使用如正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、二异丙 基氨基锂的垸基锂，用钠(Na)、钾(K)、铯(Cs)、铷(Rb)等的碱金属置换锂的烷基 碱金属系的引发剂和烷基烷氧化碱金属系的引发剂。又，作为溶剂，可以使用非极性溶剂 (例如环己烷、苯、甲苯等)或极性溶剂(例如四喃(THF))和二甲亚砜(DMSO) 的混合溶液(溶齐iJ/DMSO) =90/10~70/30，体积比)。进行聚环氧乙垸的链末端官能团化的步骤b)是，可以通过使在步骤a)中得到的活性聚 环氧乙垸在高真空下，与盐酸/甲醇、硫酸/甲醇等的酸溶液、磺内酯(1,3-丙垸磺内酯、1,4-丁垸磺内酯等)、硫化乙烯、硫化丙烯、1,2,4-苯三酸酐(trimellitic anhydride)氯化物、甲基 丙烯酰氯化物、2-溴异丁酰基溴化物、2-溴丙酰基溴化物、2-溴丙酰基氯化物等反应进行。作为步骤b)中使用的溶剂，举例有苯/DMSO、苯/甲醇/DMSO等，反应温度为20 80'C 的范围，反应时间为6 48小时的范围。在上述步骤中，可以在分子量被调节的聚环氧乙垸的链末端定量地取得各种功能性基， 得到下列通式1或2表示的链末端官能团化的聚环氧乙烷。在这里，作为功能性基，可以包 含羟基(-OH)、磺酸基(-S03H)、硫代基(-SH)、羧基(-COOH)、磺酰胺基(-S02NH-)或叶酸等的维他命；亚德里亚霉素、紫杉醇、万古霉素等的药物；安普那韦等的 磺酰胺系的药物等。式1<formula>formula see original document page 11</formula>具体来说，例如，通过使在步骤a)中得到的活性聚环氧乙烷与酸/甲醇混合溶液反应， 在链末端导入-OH，通过与l,3-丙垸磺内酯等的磺内酯反应或与硫化丙烯单体反应后，进一 步与酸/甲醇混合溶液反应，分别得到导入-S03H以及-SH基的通式l的化合物。进一步，通过使在步骤a)得到的活性聚环氧乙烷与l,2,4-苯三酸酐氯化物反应，得到含 有酐基的聚环氧乙烷后，使其在溶剂中与叶酸等的维他命、亚德里亚霉素、紫杉醇、万古霉 素等的药物以及安普那韦等的磺酰胺系药物等反应，也可以得到在聚环氧乙烷链末端导入药 物的通式2的高分子药物。在得到接枝或嵌段共聚物的步骤c)中，使用在步骤b)中得到的链末端官能团化的聚环 氧乙烷中的X为2-溴异丁酰基或2-溴丙酰基的通式l的大引发剂，在引发剂的存在下，在溶剂 中与异丙基丙烯酰胺(NiPAM)或磺胺嘧啶等的磺酰胺系甲基丙烯酸酰胺单体发生自由基 聚合反应，在引发剂(BPO或AIBN)的存在下，在溶剂中使下列通式3的嵌段共聚物或X为 甲基丙烯酸酯基的通式l的大单体与异丙基丙烯酰胺(NiPAM)或磺胺嘧啶等的磺酰胺系甲 基丙烯酸酰胺单体发生自由基聚合反应，得到下列通式4表示的接枝共聚物的热响应性或pH 响应性的聚环氧乙烷系的共聚物。式3<formula>formula see original document page 12</formula>
式中，R、 Rh R2、 R3、 R4、 R5、 n、 k及m按照上述的定义。作为上述步骤e)中所用的反应溶剂，可以使用水或在步骤a)中已举例过的极性或非极 性溶剂和DMSO的混合溶剂，作为引发剂，可以使用过氧化苯甲酰或偶氮二异丁腈、铜系原<formula>formula see original document page 12</formula>子转移自由基聚合催化剂等，进一步，反应温度理想的是20 8(TC的范围。接着，在步骤d)中，使在步骤b)或c)中得到的选自通式1 4的化合物的链末端官能团 化的聚环氧乙烷系高分子溶解在溶剂中后，添加金属盐水溶液和还原剂，使之反应，得到用 上述高分子胶束化的形态的1 500 nm，理想的是1~100 nm范围的纳米级的过渡金属或金属 盐颗粒。在上述步骤d)中，作为用于纳米级的金属或过渡金属盐的制造的起始物质使用的金属 盐水溶液的浓度理想的是0.01 10 g/mL的范围，添加使得高分子金属盐的摩尔比在100: 1~1: l的范围。另外，反应温度为5 7(TC，理想的是在10 5(TC的范围，作为还原剂，可以 使用氢氧化铵(NH4OH), 一水合肼(hydrazine monohydrate) (N2H2) 、 NaBH4、 H2S、 Na膽。对按照本发明的方法得到的纳米级的金属或金属盐的颗粒不进行特别的限定，例如，举 例有Au、 Ag、 Pt (II) 、 Pd (II) 、 CdS、 Ti02、 ？Fe203、 Fe304颗粒等，得到的金属或金 属盐颗粒的粒径及形状可以根据供胶束化使用的高分子的种类进行变化。这样，根据本发明的方法，可以使以药物等为代表的各种功能性基有效地附着在分子量 被调节的聚环氧乙垸上，并且，用此可以容易地达到过渡金属或这些的盐，例如各种过渡金 属的硫化盐(例如CdS、 PbS等)、氧化铁(例如，Fe304)等的纳米级化。此时，因为在用 水溶性的聚环氧乙烷系高分子以胶束化的状态下得到纳米级的金属或金属盐的颗粒，所以不 仅仅是有机溶剂，在水溶液中也可以达到稳定化。也就是，根据本发明，可以制造一种通过阴离子活性聚合调节分子量、且通过链末端官 能团化导入各种功能性基的聚环氧乙烷系高分子材料，用此可容易地得到在水溶性高分子基 质内稳定化的纳米级的过渡金属或金属盐的颗粒。下面，通过实施例详细叙述本发明，本发明的范围并不限于下列的实施例。〈实施例1〉在高真空下，在容量1L的圆底烧瓶中放入各种反应物后，安装在真空管路(vacuum line)上，完全地去除空气。在氩气气流下，用注射器注入正丁基锂(12 mmol)，用干冰/ 异丙醇槽使反应器的温度下降到-78'C后，用真空泵完全地除去反应器中的氩气气体。接着，将300 ml精制的苯注入反应器中后，将反应器的温度缓缓地上升至常温，使苯完 全溶解。又，用冰水槽，在(TC的温度下，将30ml (26.5g)精制的环氧乙烷(EO) (30体积 %，稀释溶液)注入上述反应器中。大约1小时后，通过密封制动(brake seal)及停止阀， 将叔BuOK (20 ml THF中的12 mmol)以及30ml精制的DMSO投到反应器中。用水槽使反应器的温度上升至35'C，搅拌、反应5小时。再用冰水槽使温度下降到5'C，聚合10分钟，反复 多次地进行这些过程。再在常温下反应48小时之后，用安瓿从主反应器中取出一部分反应 物，进行减压蒸馏，除去溶剂。接着，使残渣溶解于THF中，在(二)乙醚中沉淀，得到活 性聚环氧乙垸(PEO)。在常温下，在真空烤箱中干燥48小时后，利用'H-NMR以及凝胶渗 透色谱法(GPC)进行分析，结果得到的高分子的数均分子量为2，200g/mo1， EO的向高分子 的转换率在IOO mol。/。以上。<实施例2>在200ml按照实施例l制造的聚合物烷氧化物溶液([POLi]=6.3mmol)中加入2-溴异丁酰 基溴化物(20 ml的THF中的20 mmol)，在常温下边搅拌边反应24小时。反应结束后，对得 到的溶液进行减压蒸馏而除去溶剂，接着，使得到的残渣在乙醇中再结晶化，得到粉体 (PEO系大引发剂)。由GPC测得的所制造的高分子的数均分子量为2，400 g/mo1， 'H-NMR 光谱分析测得的链末端溴化原材料利用率为98 mol。/。以上。<实施例3〉往200 ml按照实施例l制造的活性聚环氧乙烷溶液([POLi]=6.3 mmol)中投入甲基丙烯 酰氯化物(30 mmol)，在常温下反应24小时。反应结束后，对得到的溶液进行减压蒸馏而 除去溶剂，接着，使得到的残渣再溶解于THF中，使(二)乙醚沉淀，然后，在乙醇中再结 晶化，得到PEO系大单体。所得到的高分子的数均分子量为2,300 g/mo1， 'H-NMR光谱分析 测得的链末端官能团化原材料利用率为98 mol。/。以上。<实施例4〉在200 ml用与实施例l一样的方法制造的分子量为5，000 g/mol的活性聚环氧乙垸溶液中添 加1，3-丙磺内酯/THF溶液([POLi]/[磺内酯;h1/3， mol/mo1)后，在常温下使之反应 24小时，合成co-磺基化PEO。对得到的溶液进行减压蒸馏而除去一部分的溶剂，使之在 (二)乙醚中沉淀后，再溶解于THF中，在乙醇中再结晶化，得到粉体。合成的高分子经 GPC分析测定的数均分子量为5,100 g/mo1，通过'H-NMR测得的官能团化原材料利用率为99 mol。/。以上。<实施例5〉在200ml用与实施例4一样的方法制造的活性聚环氧乙烷溶液(分子量5,000 g/mo1， 6.3 mmol)中添加精制的硫化丙烯([POLi]/[PPS]=l/3， mol/mol)后，在常温下，在高真空下， 使之反应6小时，在链末端导入巯基。使得到的生成物在二甲醚中沉淀回收后，再溶解于14THF中，在乙醇中再结晶化，得到粉体。制造的末端巯基化聚环氧乙烷经GPC测定的数均分 子量为5，100 g/mo，通过'H-NMR测得的硫代化原材料利用率为98 mol。/。以上。<实施例6〉在高真空下，将用与实施例1相同的方法制造的分子量为3，400 g/mol的活性高分子溶液 ([ROLi]=0.001 mol)和0.005 moI未精制的l,2,4-苯三酸酐氯化物(98%)注入安瓿中，再对 60 ml的THF进行蒸馏，使其附着在反应器，用密封制动器投到反应器中。这些反应物在5'C 的温度下反应l小时，在35'C的温度下反应15小时后，使之沉淀于二甲醚中，除去溶剂，使 沉淀物溶解在THF中，在乙醇中再结晶化来制造链末端酐聚环氧乙烷(Q)-anhydride poly(ethylene oxide))。以最初使用的高分子溶液的浓度为基准，官能团化原材料利用率大 约为98 mol。/。以上，数均分子量为3，500 g/mo1。<实施例7〉将按照实施例6制造的 -酐-聚环氧乙垸(Mn=3,500 g/mol， 1.5g)和亚德里亚霉素氯化 物(0.24g) /MeOH (50 ml)加入到IOO ml的反应器中，在氮气气流下反应24小时。使生成 物在二甲醚中沉淀回收，再用醚清洗数次。再使沉淀物溶解于THF中，则由于PEO-亚德里亚 霉素(Dox)被溶解，未反应的亚德里亚霉素不溶解，所以对溶液进行过滤后，对THF溶液 部分进行蒸馏，得到深黄色的固体粉体(PEO-Dox)。制造了在链末端具有亚德里亚霉素的 聚环氧乙烷的高分子药物。该数均分子量约为4,000， 1H-NMR光谱分析结果，链末端官能团 化原材料利用率为98 mol。/。以上。<实施例8>将按照实施例6制造的co-酐-PEO (Mn=3，500g/mol， 0.01 mol)和磺胺二甲基嘧啶(0.03 mol) /乙醇(50 ml)投到250 ml的反应器中。在里面加入100ml乙醇，在70。C的温度下边搅 拌边在回流条件下反应12小时。反应结束后，在常温下，在二甲醚中沉淀，在乙醇中再结晶 化，得到固体(PEO-磺酰胺)。另外，其数均分子量为4，100 g/mo1,以已被使用的PEO作为 基准，反应原材料利用率约为98moP/。以上。<实施例9〉使用与实施例6—样的方法制造的w-酐-PEO (Mn=2,000 g/mol， lg)和叶酸(0.88g， 5eq.)在20 ml DMSO中在常温下反应大约24小时。使其在(二)乙醚中再次沉淀得到固体 后，使其再溶解于THF中，在乙醇中再结晶化，得到黄色的粉体(PEO-FA)。另外，其数 均分子量为2,200 g/mo1，以PEO作为基准，反应原材料利用率约为98 mol。/。以上。<实施例10〉使按照实施例3制造的大单体(1.6 mol%)和N-异丙基丙烯酰胺(NiPAM ; 98.4 mol%)进行共聚。首先，将4-(溴甲基)安息香酸(0.25 mmol)以及氢氧化钠(0.5 mmol)与20 ml蒸馏 水一起在氮气气流下投到250 ml的三口烧瓶中，缓慢地搅拌30分钟。在另一个IOO ml的两口 烧瓶中，在氩气气流下，制造聚环氧乙烷大单体(1.15g， 0.5 mmol) /蒸馏水(50 ml)溶 液。另一方面，在IOO ml的两口烧瓶内，在氩气气流下，边搅拌边制造NiPAM (3.4g， 30 mmol) /蒸馏水(50 ml)溶液。在放入引发剂的反应器中注入Me6TREN (配位基；0.25 mmol) /Cu ( I ) Br (0.25 mmol) ， l分钟后分别用特氟隆管子(cannula)将单体溶液注到 反应器中，同时用注射器将NiPAM溶液注到反应器中，然后，在常温且在氩气气流下，边 搅拌边反应3小时。3小时后，投入过量的HCI溶液，使聚合反应停止，在50'C的蒸馏水中沉 淀，得到4.5g的粉体。所得到的接枝共聚物的数均分子量为18,000g/mo1。<实施例11 >使按照实施例3制造的大单体(5 mol%)和磺酰胺系甲基丙烯酸酯系单体(MASX; 95 mol%)进行如下所述的共聚。首先，将4-(溴甲基)安息香酸(0.25 mmol)以及氢氧化钠(0.5 mmol)与20 ml蒸馏 水一起在氮气气流下投到250 ml的三口烧瓶中，缓慢地搅拌30分钟。在另一个IOO ml的两口 烧瓶中，在氩气气流下，制造聚环氧乙烷大单体(1.15g， 0.5 mmol) /蒸馏水(50 ml)溶 液。另一方面，在IOO ml的两口烧瓶内，在氩气气流下，制造磺胺二甲氧基嘧啶系甲基丙烯 酸酯(MASX; 3.8g、 lOmmol) /NaOH (50mmol) /H20 (50ml)溶液。在放入引发剂的反 应器中注入Me6TREN (配位基0.25 mmol) /Cu ( I ) Br (0.25 mmol) ， l分钟后分别用特 氟隆管子(cannula)将大单体溶液注到反应器中，同时用注射器将MASX溶液注到反应器 中，然后，在常温且在氩气气流下，边搅拌边反应3小时。3小时后，投入过量的HCI溶液， 使聚合停止，在pH4.5的蒸馏水中沉淀，得到大约4.9g的粉体。所得到的接枝共聚物的数均 分子量为19,000 g/mo1。<实施例12〉使用用与实施例2 —样的方法进行制造的、在链末端具有溴基的PEO作为引发剂，进 行原子转移自由基聚合(atom transfer radical polymerization)。首先，往250 ml的三口烧瓶中注入H20/THF (100 ml/10 ml)，再投入合成的PEO-系大 引发剂(Mn=5,000 g/mol， 1.25g)，使之在氩气气流下完全溶解。在100ml的2口烧瓶中，使MASX (2.6g; 7 mmol) /NaOH (0.301g， 7 mmol)完全溶解于蒸馏水中(50 ml)。往上述 250 ml的主反应器中注入Me6TREN (0.25 mmol) /CuBr (0.25 mmol)，搅拌大约10分钟。 通过特氟隆管子(cannula)，将已溶解在别的烧瓶中的MASX溶液投到该反应器中，使之聚 合2小时。停止聚合，在HC1水溶液中沉淀而得到粉体。用溶有HC1的甲醇清洗数次，在真空 烤箱中干燥。这样得到的接枝共聚物的数均分子量为15,000 g/mo1。<实施例13〉将0.15g按照实施例12制造的嵌段共聚物(PEO-b-P (磺酰胺))投到20ml的管瓶 中，添加3ml的DMF (99%)，使之完全溶解。在这里，用注射器将1ml的FeCl3 (0.146g/10ml (DMF))溶液注到嵌段共聚物溶液中。接着，边用磁搅拌棒缓慢地搅拌， 边安置在一定地方10分钟。此时，管瓶中的溶液为褐色，再边缓缓地加入作为还原剂的 lml的水合肼(N2H2，和光纯药制造，98%)边搅拌，直到颜色不再发生变化。颜色和起泡 都不再发生时，使之在过量的甲醇中沉淀，进行过滤。之后，清洗数次且进行干燥，得到淡 茶色的粉体。另外，该粉体的由扫描电子显微镜测定的粒度在2 20nm的范围。<实施例14〉将0.51g按照实施例4制造的链末端磺酸化的PEO投到20ml的管瓶中，注入5 ml的 DMF (99%)，使PEO完全溶解。接着，用注射器将2 ml的FeCl2 (0.4 g/ml DMF)溶液 注入到管瓶中，再添加5 ml的NaOH (12.5N)水溶液之后，升温至6(TC，进行搅拌。用注 射器，注入1.5 ml的NH4OH，大约搅拌6小时之后，再降至常温，边搅拌边反应24小 时。过滤除去褐色的不溶性的部分，对溶液部分进行减压蒸馏而除去溶剂，再使之溶解在甲 醇中，在二甲醚中沉淀，得到黄色的粉体。另外，该粉体的由扫描电子显微镜测定的粒度在 3~10 nm的范围。<实施例15 >使0.51g按照实施例5制造的链末端具有硫代基的聚环氧乙垸(Mn=5,100 g/mol)完全 溶解在10ml的四氢呋喃(THF)。往30ml的管瓶内加入HAuCU (2.0xl0"mo1)后，使之 溶解于THF (10 ml)中。用注射器往里注入溶解于10 ml的THF/甲醇混合溶液(9/1， V/V)的NaBH4 (1.6xl(T2mol)。然后，用注射器投入溶解于THF的高分子溶液，在常温 下搅拌24小时。反应结束，除去一部分溶剂，使之沉淀在二甲醚中，得到淡紫色的粉体。 另外，该粉体的由扫描电子显微镜分析测定的粒度在2 10nm的范围。<实施例16>将0.51 g按照实施例4制造的链末端磺酸化的PEO投到20ml的管瓶中，注入5ml的T HF (99%)，使之完全溶解。往30ml的管瓶中加入HAuCl4 (2.0xl(T4 mol)后，使之溶解 于THF (10 ml)中。用注射器往里注入溶解于10ml的THF和甲醇的混合溶液(9/1， V/V)的NaBH4 (1.6xl0—2mOl)。然后，用注射器投入溶解于THF的高分子溶液，在常温 下搅拌24小时。反应结束后，进行减压蒸馏除去一部分溶剂，使之沉淀在二甲醚中，得到 淡紫色的粉体。另外，该粉体的由扫描电子显微镜分析测定的粒度在3 20 nm的范围。<实施例17〉将l.Og按照实施例7制造的co-Dox-PEO (Mn=4,000 g/mol)加到20ml的管瓶中，加入 10ml的甲醇，使之完全溶解。用移液管往里注入l ml的FeCl3溶液(0.48g/100ml的甲醇) 后，再用注射器缓缓地注入l ml的N2H2。边搅拌边反应2小时后，过滤不溶的部分，使之 沉淀在(二)乙醚中，清洗数次，得到紫色的粉体。另外，经对该粉体的扫描电子显微镜的 照片进行分析，发现有2~20 nm粒径的纳米混合物形成。<实施例18>使1.5g按照实施例9制造的co-FA-PEO (Mn=2,200 g/mol)溶解于50ml的脱氧化蒸馏 水后，加入FeCl2/FeCl3 ( l/2mol/mol ， 0.4g/1.0g )，边搅拌边升温至80°C。往里加入 1.5mlNH4OH，搅拌30分钟。再将反应温度降至常温，边搅拌边反应24小时。过滤黑褐色 的不溶部分，除去溶液的部分的水后，溶解于甲醇中，在二甲醚中沉淀，得到黄色的粉体。 另外，经对该粉体的扫描电子显微镜的照片进行分析，粒度在2~10 nm的范围。<实施例19>将0.15g按照实施例ll制造的接枝共聚物加到20ml的管瓶中，添加3ml的DMF (99%)， 使之完全溶解。用注射器往里添加lml的FeCl3 (0.146g/10ml (DMF))溶液后，边用磁搅拌 棒缓慢地搅拌，边安置在一定地方10分钟。此时，溶液为褐色。往里缓缓地加入作为还原剂 的l ml的水合肼(N2H2，和光纯药制造，98%)边搅拌，直到颜色不再发生变化。颜色及起 泡都不再发生时，使之在过量的甲醇中沉淀，进行过滤后，清洗数次且进行干燥，得到淡茶 色的粉体。另外，该粉体的由扫描电子显微镜测定的粒度在3 30nm的范围。<实施例20>将按照实施例6制造的co-酐-PEO (Mn=3,500 g/mol, 0.01 mol)和安普那韦(0.03 mol) /乙醇(50 ml)投到250 ml的反应器中，添加100ml的乙醇。在7(TC的温度下，边搅 拌边在回流条件下反应12小时。反应结束后，在常温下，使得到的生成物在(二)乙醚中沉淀，在乙醇中再结晶化，得到固体(PEO-磺酰胺)。另外，由GPC分析测定的水平均分 子量为4,200 g/mo1，以已被使用的PEO作为基准，反应原材料利用率约为98 mol。/o以上。<实施例21〉将0.51g按照实施例4制造的链末端磺酸化的PEO (Mn=5，100 g/mol)加到20 ml的管 瓶后，注入5 ml的甲苯/甲醇(90/10， V/V)，使之完全溶解。用注射器往里加入溶解于 10ml的甲苯/甲醇((90/10， V/V))的混合溶液的乙酸酯镉水合物(Cd (OAc) 2'xH20， 0.147g， 6.38xl0—4mol)，边搅拌边用注射器缓缓地注入H2S气体。溶液的颜色从无色变为 黄色，则中断H2S气体的注入，使之反应6小时后，在(二)乙醚中沉淀，得到黄色的粉 体。另外，该粉体的由扫描电子显微镜分析测定的粒度在2 30 nm的范围。<实施例22〉除了将0.51g按照实施例5制造的链末具有巯基的PEO (Mn=5，100 g/mol)投到20 ml 的管瓶后，添加5 ml的甲苯/甲醇(90/10， V/V)之外，其他用与实施例21 —样的方法进 行。另外，由扫描电子显微镜分析测定的CdS颗粒的粒度在2 30 nm的范围。<实施例23〉使1.5g按照实施例9制造的co-FA-PEO (Mn=2,200 g/mol)溶解于50 ml的脱氧化蒸馏 水中，投入AgN03 (0.01 mol)，边搅拌边升温至40°C。再注入1.5 ml的NH4OH溶液，搅拌30分钟。接着，将反应温度降至常温，边搅拌边反应24小时。过滤除去黑褐色的不溶 部分，除去溶液的部分的水后，溶解于甲醇中，在二甲醚中沉淀，得到黄色的粉体。另外， 该粉体的由扫描电子显微镜照片分析得到的粒度在2 50 nm的范围。<实施例24〉使2.5g按照实施例5制造的co-硫代化-PEO (Mn=5，200 g/mol)溶解于50 ml的脱氧化 蒸馏水中，投入AgN03 (0.01 mol)后，边搅拌边升温至40°C。再注入1.5 ml的NH4OH 溶液，搅拌30分钟。接着，将反应温度降至常温，边搅拌边反应24小时。过滤除去黑褐色 的不溶部分，除去溶液的部分的水后，溶解于甲醇中，在二甲醚中沉淀，得到黄色的粉体。 另外，该粉体的由扫描电子显微镜照片分析得到的粒度在2 50 nm的范围。
权利要求
1.一种链末端官能团化的聚环氧乙烷，选自下列通式1～4表示的化合物式中，R为甲基、正丁基、仲丁基或叔丁基，R1及R5各自独立为氢或甲基，R2为具有选自N-异丙基酰胺、苯磺胺、磺胺异噁唑、乙酰磺胺、磺胺甲二唑、磺胺二甲氧基嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺甲氧嗪、磺胺二甲基嘧啶、磺胺二甲异嘧啶、磺胺吡啶、吲地磺胺及安普那韦的官能团的酰胺基，R3为氢、异丁基丙烯腈、苯基或卤素，R4为苯基或异丁基丙烯腈，X为氢、磺酸丙烯酯、2-溴异丁酰基、2-溴丙酰基、硫化丙烯、甲基丙烯酸酯或邻苯二甲酸酐基，Y为苯磺胺、磺胺异噁唑、乙酰磺胺、磺胺甲二唑、磺胺二甲氧基嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺甲氧嗪、磺胺二甲基嘧啶、磺胺二甲异嘧啶、磺胺吡啶、吲地磺胺、安普那韦、叶酸、亚德里亚霉素、紫杉醇或万古霉素，n为10～500的整数，k为1～10的整数，m为5～50的整数。
2.—种纳米级的过渡金属或金属盐的制造方法，该方法包含a) 步骤通过作为引发剂使用垸基锂的活性阴离子聚合，给出数均分子量(Mn)被调 节为500~100，000 g/mol的聚环氧乙烷；b) 步骤使在步骤a)中得到的聚环氧乙烷在高真空下与官能团化物质反应，得到通式l或2表示的化合物；c) 步骤使在步骤b)中得到的通式l的化合物中的取代基X为2-溴异丁酰基、2-溴丙酰 基或甲基丙烯酸酯基的化合物在溶剂中与N-异丙基丙烯酰胺或磺酰胺甲基丙烯酸酯系单体发生自由基聚合反应，得到下列通式3或4表示的接枝或嵌段共聚物；d) 步骤使在步骤b)或c)得到的选自下列通式1 4的化合物的链末端官能团化的聚环氧乙烷系高分子和金属盐水溶液在还原剂的存在下反应，得到用上述高分子进行胶束化的1 500 nm范围的纳米级的过渡金属或金属盐，式1<formula>formula see original document page 3</formula><formula>formula see original document page 4</formula>式4<formula>formula see original document page 4</formula>式中，R为甲基、正丁基、仲丁基或叔丁基， R,及R5各自独立，为氢或甲基，R2为具有选自N-异丙基酰胺、苯磺胺、磺胺异噁唑、乙酰磺胺、磺胺甲二唑、磺胺二甲 氧基嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺甲氧嗪、磺胺二甲基嘧啶、磺胺二甲异嘧啶、磺胺吡啶、吲地磺 胺及安普那韦的官能团的酰胺基，R3为氢、异丁基丙烯腈、苯基或卤素，R4为苯基或异丁基丙烯腈，X为氢、磺酸丙烯酯、2-溴异丁酰基、2-溴丙酰基、硫化丙烯、甲基丙烯酸酯或邻苯二 甲酸酐基，Y为苯磺胺、磺胺异噁唑、磺乙胺酰、磺胺甲二哇、磺胺二甲氧基嘧啶、磺胺嘧啶、磺 胺甲氧嗪、磺胺二甲基嘧啶、磺胺二甲异嘧啶、磺胺吡啶、吲地磺胺、安普那韦、叶酸、亚 德里亚霉素、紫杉醇或万古霉素，n为10 500的整数，k为l 10的整数，m为5 50的整数。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤a)中，通过活性阴离子聚合得到的聚 环氧乙烷的数均分子量在1,000 20,000 g/mol的范围。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，官能团化物质选自盐酸/甲醇、硫酸/甲醇、1， 3-丙烷磺内酯、1, 4-丁烷磺内酯、硫化乙烯、硫化丙烯、1,2,4-苯三酸酐氯化物、甲基丙 烯酰氯化物、2-溴异丁酰基溴化物、2-溴丙酰基氯化物。
5. 如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤d)中所用的溶剂是非极性溶剂、或极性 溶剂和二甲亚砜的混合溶液、或水。
6. 如权利要求2所述的方法，其特征在于，还原剂选自NH40H、 N2H2、 H2S、 H2Cb以及N aBH4。
7. 如权利要求2所述的方法，其特征在于，纳米级的过渡金属或金属盐的粒径在l 100nm的范围。
8. 如权利要求2所述的方法，其特征在于，金属或金属盐的颗粒选自Au、 Ag、 Pt (II) 、 Pd (II) 、 CdS、 Ti02、 Y-Fe203以及Fe304颗粒。
全文摘要
本发明的目的在于提供一种聚环氧乙烷以及用此简单地制造在水溶液中也可稳定存在的纳米级的过渡金属或金属盐的方法，该聚环氧乙烷是通过活性阴离子聚合及链末端官能团化得到的通式1-4的新的链末端官能团化的聚环氧乙烷。本发明的以维他命、抗癌剂等的药物为代表的具有各种功能性基的水溶性聚环氧乙烷系高分子及用此制造纳米级的过渡金属或金属盐的制造方法在开发可作为造影剂及抗癌剂的传达体系使用的新材料方面有用。
文档编号C08G65/48GK101253221SQ200680029497
公开日2008年8月27日 申请日期2006年7月6日 优先权日2005年7月7日
发明者朴俊亨, 柳韩旭, 洪淳晚, 辛东仑, 郭淳钟, 金光雄, 金志姬, 金正安, 金长燮, 黄承常, 黄淳根 申请人:栗村化学株式会社