专利名称：链末端官能化的甲氧基聚乙二醇及其金属纳米颗粒的制作方法
技术领域：
本发明涉及链末端官能化的曱氡基聚乙二醇(mPEG )及其制备方法。 本发明也涉及用于制备官能化曱氧基聚乙二醇的活性曱氧基聚乙二醇。 此外，本发明涉及包封在由链末端官能化的曱氧基聚乙二醇形成的胶束 结构中的过渡金属或金属盐的纳米颗粒。另外，本发明涉及制备过渡金 属或金属盐的纳米颗粒的方法。
背景技术：
对于链末端官能化用于包封水不溶性药品的PEO的多种方法及其应 用已经被研究了4艮长时间(J.M. Harris等，Nature Reviews Drug Discovery, 2003，巻2， 214-221页；Zalipsky等,Bioconjugate Chemistry, 1995,巻6， 150-165页)。在这方面，通过活性阴离子聚合制备聚环氧 乙烷或聚乙二醇的方法也在许多文献中很好地描述了 (例如S. Slomkowski 等 , "Anionic Ring-opening Polymerization" , in Ring-Opening Polymerization: Mechanism, Catalysis, Structure, Utility, D. J. Brunelle主编，1993,第3章，87-128页；Quirk等， "Macromonomers and Macromonomers" , Ring-Opening Polymerization: Mechanism, Catalysis , Structure ， Utility, D. J. Brunelle主编，1993,巻9， 263-293页)。
另夕卜，制备由PEO和其他聚合物构成的嵌段共聚物的方法也在各种 文献中公开了 (例如Jankova等，Macromolecules, 1998，巻31, 538-541 页；Topp等，Macromolecules, 1997,巻30， 8518-8520页)。
另一方面，通过聚合具有羧酸、磺酸、胺或铵基的乙烯单体制备的 聚合物电解质用作pH画响应^^。 ( R.S. Harland等，"Polyelectrolyte Gels, Properties, Preparation, and Applications," ACS Symp. Series # 480, Am.Chem.Soc， Washington, D.C， 1992, Chap. 17, page 285 )
发明内容
[技术问题本发明另一个实施方案的目的是通过活性阴离子聚合来制备甲氧基 聚乙二醇，和提供一种制备分子量可通过链末端官能化来调节的基于甲 氧基聚乙二醇的聚合物物质的方法。
本发明另 一个实施方案的目的是提供用于制M末端官能化的甲氧 基聚乙二醇的活性甲氧基聚乙二醇。
本发明另一个实施方案的目的是提供具有纳米尺寸的过渡金属或过 渡金属盐的颗粒。
本发明另 一个实施方案的目的是提供由诸如维生素或抗癌药的药物 和连接到该药物的曱氡基聚乙二醇构成的聚合物药品。\114011溶液，然后搅拌30分钟。 所得混合物冷却至室温并进一步搅拌24小时。从所得混合物中过滤除去 深褐色不溶部分，然后除去水。所得残余物溶解于曱醇并在曱醚中沉淀， 获得黄色粉末。基于TEM分析的粉末尺寸为2~50 nm。图39是以上获 得的co-巯基化mPEG-银的纳米颗粒的TEM照片。
权利要求
1、一种具有以下化学式1结构的活性甲氧基聚乙二醇，其中端基被碱金属阳离子取代[化学式1]其中，Z选自锂、钠、钾、铯和铷。
2、 一种链末端官能化的曱氧基聚乙二醇(mPEG),其选自如下化 学式2 5的化合物[化学式2<formula>formula see original document page 2</formula>[化学式3<formula>formula see original document page 2</formula>[化学式4
<formula>formula see original document page 2</formula>[化学式5<formula>formula see original document page 3</formula>其中和R5各自独立地为氢或曱基；R2是酰胺，例如N-异丙基丙烯酰胺；磺酰胺，例如磺胺苯、磺胺 异噁唑、乙酰磺胺、磺胺曱瘗二唑、磺胺二曱氧嘧啶、磺胺嘧啶、磺 胺甲氧哒溱、磺胺甲嗜啶、磺胺异嘧啶和磺胺吡啶；维生素，例如叶 酸；或者含酰胺或磺酰胺基团的药物，例如吲地磺胺、阿霉素、紫杉 酚、万古霉素和安泼那韦；R3是氢、异丁基丙烯腈基、苯基或卤素；R4是苯基或异丁基丙烯腈基；X是氢、羟基(-OH )、磺酸(-S03H )、巯基(-SH )、羧基(-COOH )、 磺酰胺(-S02NH-)、 2-溴异丁酰基、2-溴丙酰基、曱基丙烯酸酯或酸 酐；Y是磺酰胺基团，例如磺胺苯、磺胺异魂唑、乙酰磺胺、磺胺甲 噻二唑、磺胺二甲氧嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺曱氧哒嚷、磺胺甲嘧啶、磺胺异嘧啶和磺胺吡啶；维生素，例如叶酸；或者含酰胺或磺酰胺基 团的药物，例如吲地磺胺、阿霉素、紫杉酚、万古霉素和安泼那韦；n是10 500的整数；k是l 10的整数；和m是5 50的整数。
3、 一种制备具有以下化学式2结构的链末端官能化的曱氧基聚乙二醇(mPEG)的方法 [化学式2]<formula>formula see original document page 4</formula>其中X是氢、羟基(-OH )、磺酸(-S03H )、巯基(-SH )、羧基(-COOH )、 磺酰胺(-S02NH-)、 2-溴异丁酰基、2-溴丙酰基、甲基丙烯酸酯或酸酐；n是10-500的整数； 包括(a-2 ) 4吏数均分子量(Mn)为500-20000 g/mo1的mPEG与烷^< 金属反应以得到端基被碱金属阳离子取代的活性mPEG;和(b-2)使步骤(a-2)中得到的所述活性mPEG与官能材料在真 空下反应以得到链末端官能化的mPEG。
4、 一种制备具有以下化学式3的结构的链末端官能化的曱氧基聚 乙二醇(mPEG)的方法[化学式3<formula>formula see original document page 4</formula>其中Y是磺酰胺基团，例如磺胺苯、磺胺异噁唑、乙酰磺胺、磺胺甲 噻二唑、磺胺二甲氧嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺曱氧歧噪、磺胺曱嘧啶、磺胺异嘧啶和磺胺吡啶；维生素，例如叶酸；或者含酰胺或磺酰胺基 团的药物，例如吲地磺胺、阿霉素、紫杉酚、万古霉素和安泼那韦；n是10~500的整数；包括(a-3 ) 4吏数均分子量(Mn)为500-20000 g/mo1的mPEG与烷J^ 金属反应以得到端基被碱金属阳离子取代的活性mPEG;(b-3)使步骤(a-3)中获得的所述活性mPEG与偏苯三酸酐酰 氯在真空、氩气流或氮气流中反应；和(c-3 )使步骤(b-3 )中获得的co-酸酐mPEG与官能化材料在真 空、氩气流或氮气流中反应。
5、 一种制备具有以下化学式4的结构的链末端官能化的曱氧基聚 乙二醇(mPEG)的方法[化学式4CH30CH2 CH^"" 、0'C-CH3CH3CH,—C-CH，■R33」m其中R2是酰胺，例如N-异丙基丙烯酰胺；磺酰胺，例如磺胺苯、磺胺 异嗯唑、乙酰磺胺、磺胺曱噻二唑、磺胺二曱氧嘧啶、磺胺嘧啶、磺 胺甲氧哒嗪、磺胺曱嘧啶、磺胺异嘧啶和磺胺吡啶；维生素，例如叶 酸；或者含酰胺或磺酰胺基团的药物，例如吲地磺胺、阿霉素、紫杉 酚、万古霉素和安泼那韦；R3是氢、异丁基丙烯腈基、苯基或卤素；n是10-500的整数；和m是5 50的整数；包括(a-4 ) 4吏数均分子量(Mn )为500-20000 g/mo1的mPEG与烷基 碱金属反应以得到端基被碱金属阳离子取代的活性mPEG;(b-4 )用2-溴异丁酰基或2-溴丙酰基在真空下使步骤(a-4 )中 所得的所述活性mPEG官能化；和(c-4)用在步骤(b-4)中得到的链末端具有溴基团的mPEG作 为引发剂，用磺酰胺曱基丙烯酸酯单体或N-异丙基丙烯酰胺单体实施 原子转移自由基聚合反应以制备嵌段共聚物。
6、 一种制备具有以下化学式5的结构的链末端官能化的曱氧基聚 乙二醇(mPEG)的方法<formula>formula see original document page 6</formula>其中Ri和R5各自独立地为氢或曱基；R2是酰胺，例如N-异丙基丙烯酰胺；磺酰胺，例如磺胺苯、磺胺 异噁唑、乙酰磺胺、磺胺甲噻二唑、磺胺二曱氧嘧啶、磺胺嘧啶、磺 胺甲氧哒嗪、磺胺曱嘧啶、磺胺异嘧啶和磺胺吡啶；维生素，例如叶 酸；或者含酰胺或磺酰胺基团的药物，例如吲地磺胺、阿霉素、紫杉 酚、万古霉素和安泼那韦；R3是氢、异丁基丙烯腈基、苯基或卤素；R4是苯基或异丁基丙烯腈基；n是10-500的整数； k是1~10的整数；和m是5 50的整数；包括(a-5 ) 4吏数均分子量(Mn)为500-20000 g/mo1的mPEG与烷;S^ 金属反应以得到端基被碱金属阳离子取代的活性mPEG;(b-5 )使步骤(a-5 )所得的所述活性mPEG与甲基丙烯酰氯反 应以得到链末端被甲基丙烯酸酯官能化的mPEG;和(c-5)用在步骤(b-5)中得到的在链末端被曱基丙烯酸酯官能化 的mPEG作为大分子单体与磺酰胺曱基丙烯酸酯单体或N-异丙基丙烯 酰胺单体实施自由基聚合反应以制备接枝共聚物。
7、 根据权利要求3~6的任意一项的方法，步骤(a-2 )、 ( a-3 )、 ( a-4 ) 和(a-5)中的所述烷基碱金属是选自烷基锂、二异丙基氨基锂或以钠、 钾、铯或铷取代上述烷基碱金属中的锂的烷基碱金属中的一种或更多种o
8、 一种聚合物药品复合物， 由聚合物和与聚合物结合的药物组成，并且是根据权利要求2的所述链末端官能化的mPEG,其中R2和Y 选自维生素，例如叶酸；和含酰胺或磺酰胺基团的药物，例如吲地磺 胺、阿霉素、紫杉酚、万古霉素和安泼那韦。
9、 一种纳米尺寸的过渡金属或金属盐颗粒，其中所述过渡金属 或金属盐被包封在根据权利要求2的所述链末端官能化的mPEG或根 据权利要求8的所述聚合物-药物复合物形成的胶束结构中。
10、 根据权利要求9的纳米尺寸的过渡金属或金属盐颗粒，其中 所述过渡金属或金属盐选自Au、 Ag、 Pt (11)、 Pd (11)、 CdS、 PbS、Ti02、 Fe2( Fe304。
11、 根据权利要求9的纳米尺寸的过渡金属或金属盐颗粒，其中 所述颗粒的尺寸为1~500 nm。
12、 一种制备根据权利要求9的纳米尺寸的过渡金属或金属盐颗 粒的方法，包括将根据权利要求2的所述链末端官能化的mPEG和含过渡金属的 化合物反应。
13、 根据权利要求12的制备纳米尺寸的过渡金属或金属盐颗粒的 方法，其中所述含过渡金属的化合物是FeCl3、 FeCl2、 HAuCl4 、 Cd(OAc)2*xH20和AgN03中的一个或多个。
14、 根据权利要求12的制备纳米尺寸的过渡金属或金属盐颗粒的 方法，其中所迷链末端官能化的mPEG和所述含过渡金属的化合物溶于 极性溶剂、非极性溶剂或者含有极性溶剂和非极性溶剂的混合溶剂中， 并且在还原剂存在下进行反应。
15、 根据权利要求14的制备纳米尺寸的过渡金属或金属盐颗粒的 方法，其中所述溶剂是水、二甲基甲酰胺(DMF)、 二曱亚砜(DMSO)、 四氢呋喃(THF)、曱醇、乙醇或曱苯/曱醇混合溶剂。
16、 根据权利要求12的制备纳米尺寸的过渡金属或金属盐颗粒的 方法，其中所述链末端官能化的mPEG和所述含过渡金属的化合物以 100:1 1:1的摩尔比混合。
17、 根据权利要求14的制备纳米尺寸的过渡金属或金属盐颗粒 的方法，其中所述还原剂选自氢氧化铵(NH4OH )、 一水合肼(N2H2 )、 NaBH4、 H202、 H2S和Na2S。
全文摘要
本发明公开了链末端官能化的甲氧基聚乙二醇(mPEG)、其制备方法、用于制备所述官能化的甲氧基聚乙二醇的活性甲氧基聚乙二醇、包封在由所述链末端官能化的甲氧基聚乙二醇形成的胶束结构中的过渡金属或金属盐的纳米颗粒，和制备所述过渡金属或金属盐的纳米颗粒的方法。
文档编号C08G65/48GK101679625SQ200880018042
公开日2010年3月24日 申请日期2008年5月29日 优先权日2007年5月29日
发明者辛东崙, 金志姬 申请人:栗村化学株式会社