(S)-3-氨基吡咯烷二盐酸盐的合成方法技术领域本发明涉及手性药物制备技术领域，尤其涉及手性药物中间体(S)-3-氨基吡咯烷二盐酸盐的制备方法。
背景技术：
3-氨基吡咯烷二盐酸盐及其光学异构体是合成大量手性药物的关键中间体。通过3-氨基吡咯烷可以用来合成碳青霉烯类抗生素、喹诺酮类抗菌剂、趋化因子调节剂等系列药物。目前，(S)-3-氨基吡咯烷二盐酸盐，如式(I)所示，其合成路线报道的主要有以下五种：中国医药工业杂志(29(9)：429-431)，报道了以N-苄基-3-吡咯啉为原料的路线，先与(+)-二异松莰烯硼烷[(+)-Ipc2BH]发生硼氢化，再氧化得(3S)-3-羟基物，然后再经磺酰化、SN2反应构型转换，接着碱性水解得(3R)-3-羟基物，经磺酰化后与NaN3发生SN2反应，再次发生构型反转，得(3S)-3-叠氮物，最后氢解得目标化合物。此路线冗长，总收率较低。(a)1)(+)-Ipc2BH；2)H2O2，NaOH；(b)TsCl，Et3N；(c)Et4N+Ac-O，Et3N；(d)Na2CO3，CH3OH；(e)TsCl，Et3N；(f)NaN3，DMF；(g)Pd/C，H2也可先与DCC反应，进行构型转化，接着与甲酸反应得甲酸酯，然后碱性水解得(3R)-3-羟基物，经磺酰化后与NaN3发生SN2反应，再次发生构型反转，得(3S)-3-叠氮物，最后氢解得到目标化合物。此路线同样冗长，总收率较低。(a)1)(+)Ipc2BH；2)H2O2，NaOH；(b)DCC，HCOOH；(c)OH-；(d)TsCl.Et3N；(e)NaN3，DMF；(f)Pd/C，H2J.Med.Chem，1992，35(2898-2909)以及JP2218664，公开了，以相应的消旋体为原料，经L-酒石酸拆分后中和即得目标化合物或以消旋体为原料，经L-酒石酸拆分后中和，接着氢解去苄基后中和得目标产物，此路线采用拆分的方式，收率低，成本过高。(a)L(+)-Tartaricacid；(b)OH-；(c)Pd/C，H2专利JP1294683公开了，以光学活性(2S)-2，4-二氨基丁酸为原料，经酸催化酯化同时氨解环合后，接着还原即可得到产物，此路线步骤短，收率高，但所使用的原料及试剂价格昂贵，且LiAlH4工业上也不易操作。(a)1)HCl-CH3OH；2)CH3ONa，CH3OH；(b)LiAlH4专利JP8239361公开了，以L-天门冬氨酸为起始原料，先在在甲酸、乙酸酐中形成N-甲酰-L-天冬氨酸酐，再与苄胺反应，然后在甲醇中，氯化亚砜作用下成酯，再在硼氢化钠的作用下还原酰胺成胺、甲酯成甲醇，然后在酸催化下形成吡咯烷环，减压蒸出产物后，Pd/C催化氢化，脱去苄基、成盐，可得目标产物。此反应收率较高，但操作繁琐，且所用溶剂THF不易回收。(a)HCOOH，(CH3CO)2O；(b)PhCH2NH2；(c)SOCl2，CH3OH；(d)1)NaBH4，DEDM；2)H2SO4；(e)Pd/C，HCl考虑到手性的(S)-3-氨基吡咯烷二盐酸盐在药物合成的重要作用及良好的市场前景，以及现有的合成方法中种种不足，研究成本更低、操作更简便、可控性更好、光学纯度更高的合成式(I)化合物的方法，是十分必要的。
技术实现要素：
本发明目的就是提供制备光学纯度高的(S)-3-氨基吡咯烷二盐酸盐的新方法，该方法采用了低成本试剂，操作简便、可控性好，通过四步反应即可获得高光学纯度的目标产物，且收率高。为达上述目的，本发明采取的技术方案如下：以反式-4-羟基-L-脯氨酸为原料，先经脱羧反应，再进行N-叔丁氧羰基(N-Boc)保护，羟基磺酰化，然后与叠氮化试剂发生SN2(双分子亲核取代反应)反应，构型反转，经过三苯基膦将叠氮基还原成氨基后，直接用浓盐酸脱除N-Boc保护，总共四步连锁反应得到式(I)目标化合物。具体地，反应步骤包括：(a)反式-4-羟基-L-脯氨酸溶于溶剂中，同时有催化剂存在下，脱羧生成(R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐II；(b)中间体(R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐II溶于溶剂中，在缚酸剂的存在下，与(Boc)2O(二碳酸二叔丁基甲酯)、甲基磺酰氯生成(R)-1-叔丁氧羰基-3-甲磺酰氧基吡咯烷III；(c)中间体(R)-1-叔丁氧羰基-3-甲磺酰氧基吡咯烷III溶于溶剂中，与叠氮化试剂进行SN2反应，生成(S)-1-叔丁氧羰基-3-叠氮基吡咯烷IV；(d)中间体(S)-1-叔丁氧羰基-3-叠氮基吡咯烷IV溶于溶剂中，与三苯基膦、浓盐酸反应，生成(S)-3-氨基吡咯烷二盐酸盐I。其中，在步骤a脱羧反应中，所述的溶剂为常用有机溶剂，如二氧六环、四氢呋喃、乙腈、甲苯等，优选醇类溶剂如甲醇、乙醇和环己醇。所述的有机溶剂的用量一般为10～50ml/g原料。所述的催化剂为2-环己烯-1-酮，用量为原料摩尔量的5％～20％，优选10～15％。所述的反应的温度较佳的为120～180℃，更佳的为140～160℃。反应的时间以检测反应物消耗完为止，一般为3～10h。反应结束后，可按本领域常规方法进行后处理。其中，在步骤b保护反应中，所述的溶剂为常用有机溶剂，如二氧六环、四氢呋喃、乙腈、甲苯等，优选二氯甲烷。所述的有机溶剂的用量一般为10～50ml/g原料((R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐II)。所述的反应物(Boc)2O为原料((R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐II)摩尔量的1～1.5倍。所述的反应物甲磺酰氯为原料((R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐II)摩尔量的1～1.5倍。所述的缚酸剂为常用的有机碱，如N-甲基吗啡啉、二乙胺、吡啶、二异丙基乙胺等，优选三乙胺，缚酸剂用量为原料((R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐II)摩尔量的2～4倍。所述的反应的温度较佳的为-10～20℃，更佳的为0～10℃。反应的时间以检测反应物消耗完为止，一般为3～8h。反应结束后，可按本领域常规方法进行后处理。其中，在步骤c构型翻转反应中，所述的溶剂为常用有机溶剂，如二氧六环、四氢呋喃、乙腈、甲苯等，优选DMF。所述的有机溶剂的用量一般为5～30ml/g原料((R)-1-叔丁氧羰基-3-甲磺酰氧基吡咯烷III)。所述的反应物叠氮化试剂为叠氮化钠，其用量为原料((R)-1-叔丁氧羰基-3-甲磺酰氧基吡咯烷III)摩尔量的1.5～3倍。所述的反应的温度较佳的为50～100℃，更佳的为70～85℃。反应的时间以检测反应物消耗完为止，一般为3～8h。反应结束后，可按本领域常规方法进行后处理。其中，在步骤d还原脱保护反应中，所述的溶剂为常用有机溶剂，如二氧六环、四氢呋喃、乙腈、甲苯等与水的混合溶剂，优选四氢呋喃与水的混合溶剂，混合溶剂含水量优选1～10％。所述的反应物三苯基膦为原料((S)-1-叔丁氧羰基-3-叠氮基吡咯烷IV)摩尔量的1.5～3倍。所述的反应物浓盐酸为原料((S)-1-叔丁氧羰基-3-叠氮基吡咯烷IV)摩尔量的5～10倍。所述的反应的温度较佳的为0～50℃，更佳的为10～30℃。反应的时间以检测反应物消耗完为止，一般为4～10h。反应结束后，可按本领域常规方法进行后处理。其中，本发明还包括步骤e，对步骤d的产物进行重结晶，其溶剂优选醇类，甲醇更佳。需要注意的是，本发明的发明人发现三苯基磷可以有效地将(S)-1-叔丁氧羰基-3-叠氮基吡咯烷中的叠氮基还原成氨基，且还原后可以直接用浓盐酸脱除(Boc)2O保护，克服了现有技术中用一些金属催化的还原剂(如钴、镍、钯炭(Pd/C)、铂炭(Pt/C)、铑炭(Rh/C)等)还原后必须进行后处理，才能再用浓盐酸脱除的困难，避免产生其他杂质，影响浓盐酸的脱除效率，简化合成步骤。本发明还提供一种(S)-3-氨基吡咯烷二盐酸盐的制备方法，该方法以(S)-1-叔丁氧羰基-3-叠氮基吡咯烷为原料，溶于溶剂中，与三苯基膦、浓盐酸反应制得。本发明所用试剂及原料除特别说明外，均市售可得。本发明的积极进步效果在于：本发明的方法所用原料便宜易得，成本低，反应条件温和，可控性好，后处理简便，所得产品收率较高，光学纯度ee值＞99％，总收率稳定在60％以上；适合应用于大规模生产。具体实施方式下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。实施例1：(R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐(II)制备将反式-4-羟基-L-脯氨酸(100.0g，0.75mol)、环己醇(500.0ml)和2-环己烯-1-酮(10.0ml，0.11mol)混合均匀，加热至154℃，保温反应5h，冷至室温后，加入甲苯(500ml)，冰水浴冷却至0℃左右，通入干燥的氯化氢气体，至pH值2～3，在5℃左右搅拌1h，过滤得固体，用异丙醇(300ml)重结晶，得浅粉红色晶状固体II(75.0g，80.0％)，mp：104～107℃产率：80.0％(R)-1-叔丁氧羰基-3-甲磺酰氧基吡咯烷(III)制备将浅粉红色晶状固体II(12.4g，0.10mol)置于二氯甲烷(200ml)溶液中，冷却至0℃，加入三乙胺(18.0ml，0.13mol)，搅拌均匀后，滴加(Boc)2O(22.0g，0.10mol)的二氯甲烷(100ml)溶液，0℃反应3h，再加入三乙胺(16.0ml，0.11mol)，然后滴加甲磺酰氯(8.5ml，0.11mol)，反应1h。反应液经水洗、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、减压除去溶剂，得白色固体III(24.9g，93.8％)，mp：55～57℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.46-54(t，9H)，2.11-2.26(m，2H)，3.11(s，3H)，3.46-3.64(m，4H)，5.236-5.25(m，1H).产率：93.8％(S)-1-叔丁氧羰基-3-叠氮基吡咯烷(IV)制备将白色固体III(26.0g，100mmol)溶于DMF(180ml)中，加入叠氮钠(13.0g，200.0mmol)，升温至80℃，搅拌5h。冷却至室温之后，加入饱和食盐水(180ml)和乙酸乙酯(360ml)，进行分液，有机相先后经水、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、减压除去溶剂，得浅黄色油状物IV(21.0g)。产率：98.7％(S)-3-氨基吡咯烷二盐酸盐(I)制备将三苯基膦(21.0g，80.0mmol)溶于含5％水的四氢呋喃(200ml)中，然后缓慢滴加化合物IV(8.5g，40.0mmol)的5％水的四氢呋喃(50ml)溶液，滴完后室温搅拌5h，待反应完全后加入浓盐酸(20.0ml)，搅拌3h，减压除去溶剂，残余物以无水乙醇(25ml)分散结晶，抽滤，得白色固体I(4.3g，87.8％)。mp＞300℃。光学纯度ee值＝99.6％MSm/z：87.06[ES+]。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.99-2.08(m，1H)，2.26-2.34(m，1H)，3.20-3.29(m，2H)，3.39-3.52(m，1H)，3.86-3.93(m，1H).产率：87.8％实施例2：(R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐(II)制备将反式-4-羟基-L-脯氨酸(10.0g，0.75mol)、环己醇(50.0ml)和2-环己烯-1-酮(1.0ml，0.11mol)混合均匀，加热至150℃，保温反应3h，冷至室温后，加入甲苯(50ml)，冰水浴冷却至0℃左右，通入干燥的氯化氢气体，至pH值2～3，在5℃左右搅拌1h，过滤得固体，用异丙醇(30ml)重结晶，得浅粉红色晶状固体II(7.7g，82.1％)，mp：104～107℃产率：82.1％(R)-1-叔丁氧羰基-3-甲磺酰氧基吡咯烷(III)制备将浅粉红色晶状固体II(62.1g，0.50mol)置于二氯甲烷(800ml)溶液中，冷却至0℃，加入三乙胺(90.0ml，0.65mol)，搅拌均匀后，滴加(Boc)2O(110.0g，0.50mol)的二氯甲烷(400ml)溶液，0℃反应3h，再加入三乙胺(80.0ml，0.55mol)，然后滴加甲磺酰氯(42.5ml，0.55mol)，反应1h。反应液经水洗、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、减压除去溶剂，得白色固体III(124.9g，93.9％)，mp：55～57℃。产率：93.9％(S)-1-叔丁氧羰基-3-叠氮基吡咯烷(IV)制备将白色固体III(13.0g，50mmol)溶于DMF(100ml)中，加入叠氮钠(6.5g，100.0mmol)，升温至80℃，搅拌5h。冷却至室温之后，加入饱和食盐水(100ml)和乙酸乙酯(200ml)，进行分液，有机相先产率：后经水、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、减压除去溶剂，得浅黄色油状物IV(10.1g)。产率：95.0％(S)-3-氨基吡咯烷二盐酸盐(I)制备将三苯基膦(10.5g，40.0mmol)溶于含5％水的四氢呋喃(100ml)中，然后缓慢滴加化合物IV(4.3g，20.0mmol)的5％水的四氢呋喃(30ml)溶液，滴完后室温搅拌5h，待反应完全后加入浓盐酸(10.0ml)，搅拌3h，减压除去溶剂，残余物以无水乙醇(12ml)分散结晶，抽滤，得白色固体I(2.2g，89.8％)。mp＞300℃。光学纯度ee值＝99.7％产率：87.8％。