专利名称：聚乙烯醇-硼砂微球及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种聚乙烯醇-硼砂微球及其制备方法，具体是以硼砂为交联剂制备聚乙烯醇微球的工艺方法，通过油包水的反相悬浮聚合方法，利用硼砂与聚乙烯醇的酯化交联，使聚乙烯醇在水相中固化形成微球。本发明具有反应条件简单，交联剂利用率高，微球的热稳定性较好，无菌无毒无热原，生物相容性等优点。
背景技术：
聚乙烯醇(PVA)是一种水溶性高分子材料，动物实验表明，其完全无害，无毒性，无刺激性，并且有良好的生物相容性，能够在体内缓慢降解，广泛应用于制备止血纤维、人工皮肤，还可以用于避孕药膜、代血浆、眼药膜等，也可以作为药物缓释载体材料制备靶向微球。聚乙烯醇微球用于软组织填充剂进行软组织填充，可达到刺激机体产生胶原，被纤维结缔组织包裹，长久维持其产生的填充效果的目的。赵大庆，谭金权等曾在“聚乙烯醇微球的制备与研究”(《中国新药杂志》，2005年第14卷第2期，第181-184页)中公开了采用戊二醛作为交联剂，利用缩醛反应制备聚乙烯醇微球的工艺方法，但戊二醛是一种广谱高效的杀菌剂，对人体具有强烈的刺激作用，因此，以戊二醛作为交联剂制备的聚乙烯醇微球在用作软组织填充剂时，会具有一定的风险。
发明内容
本发明的目的在于提供一种聚乙烯醇-硼砂微球的制备方法。采用了对人体无毒无刺激的安全的医用十水四硼酸钠(硼砂)作为交联剂，利用其与聚乙烯醇中的羟基发生酯化反应而达到交联的效果，采取反相悬浮聚合的方法使交联的聚乙烯醇固化成球，具有反应条件简单，交联剂利用率高，微球的热稳定性较好，无菌无毒无热原，生物相容性等优点，简便高效地制备了聚乙烯醇-硼砂微球。本发明提供的一种聚乙烯醇-硼砂微球是以聚乙烯醇与硼砂为原料，按照聚乙烯醇与硼砂的质量比为I :0. 04、. 4制备而成，具体制备步骤是先将聚乙烯醇水溶液溶解在有山梨醇酐单油酸酯(Span-80)的液体石蜡中分散成液珠，再用盐酸调节pH值至酸性之后，加入硼砂，加热使硼砂与聚乙烯醇发生酯化反应，再用磷酸钠固化，得到聚乙烯醇-硼砂微球。本发明提供的一种聚乙烯醇-硼砂微球制备的方法包括如下步骤
1)将聚乙烯醇的水溶液用酸调pH值等于O.Γ2 (以此溶液作为水相)，再加入到含有Span-80的液体石蜡溶液(油相)中，充分搅拌使水相形成液珠；
2)在40-60°C下加入硼砂，进行交联反应为4 6h；
3)加入磷酸钠溶液，同时升温至90°C使微球固化，时间为l 2h，过滤即可得到聚乙烯醇-硼砂微球；
4)所得微球用70-80°C的水洗涤4-5次，以洗脱未反应的硼酸；再将微球置于索氏提取器中回流8 12h，乙醇为提取液，与无水乙醇折光率相同时，为洗脱终点，除去微球中Span-80和液体石腊杂质。所述的聚乙烯醇的聚合度200至2000 (优选聚合度为800至1000)，醇解度大于97%。所述的聚乙烯醇的水溶液的质量百分数为1%至20% (优选5%至10%)。所述的十水四硼酸钠(硼砂)选用医用级，硼砂与聚乙烯醇的质量比优选
O.16 O. 24:1。所述的Span-80的液体石腊溶液中Span-80的质量百分数为1°/Γ5%。Span-80的液体石蜡溶液中水相与油相的体积比为1:广5 (优选1:2 3)。 所述的酸是质量浓度为O. riOmol/L的盐酸；所述的磷酸钠水溶液的质量分数为Γ20%的水溶液(优选10 15%)。本发明采用反相悬浮聚合的方法制备聚乙烯醇微球，以液体石蜡-山梨醇酐单油酸酯体系为分散相，聚乙烯醇水溶液为聚合相，以硼砂作为交联剂，在酸性条件下与聚乙烯醇发生酯化交联反应(见图I和图2聚乙烯醇-硼砂链交联示意图结构)，以磷酸钠为酸碱调节剂与固化剂，让微球固化，从而制备得到聚乙烯醇-硼砂微球。本发明采用硼砂作为交联剂，此交联剂对人体无毒，无刺激的，避免了采用二醛类、二酰氯类等的对人体有毒、对皮肤有刺激作用的具有安全隐患的交联剂，制备了热稳定性较好，无菌无毒无热原，并具有良好生物相容性的聚乙烯醇微球。经电感耦合-等离子发射光谱(ICP)检测，残留在微球中的硼含量均不超过10mg/g。本发明具有反应条件简单，交联剂利用率高，微球的热稳定性较好，无菌无毒无热原，生物相容性等优点。
图I为聚乙烯醇-硼砂链内交联结构示意图。图2为聚乙烯醇-硼砂链交联示意图。图3为聚乙烯醇-硼砂微球的扫描电子显微镜照片。
具体实施例方式以下实施例用于说明本发明，但不限制本发明。实施例I :
本发明使用的试剂均为医用级或药用级。将5g聚乙烯醇(PVA)溶于沸水中制得质量分数5%的PVA水溶液100ml，用2mol/L盐酸调PH值等于1，以此溶液作为水相。将2g山梨糖醇酐油酸酯(Span-80)溶解于200ml液体石蜡中，以此溶液作为油相。将上述两种溶液加入到500ml三口瓶中，调节转速至600转/分钟，以使水相液珠达到合适粒径。将I. Og十水四硼酸钠(硼砂)溶解于IOml浓度为lmol/L的盐酸中滴加入反应体系中。升温至60°C反应4h，用显微镜观察此时体系中PVA球形凝胶颗粒的粒径，再加入质量分数为15%的药用磷酸钠溶液10ml，升温至90°C以固化PVA球形凝胶颗粒，固化反应lh。待反应液冷却后用G6玻璃砂漏斗过滤,分离出微球。反应后得到的微球，用80°C热蒸馏水洗涤5次，每次300ml，以洗脱未反应的硼酸；再将微球置于索氏提取器中回流10h，无水乙醇为提取液，通过测量提取液的折光率确定微球中杂质(Span-80，药用级液体石蜡)的残留量，当提取液的折光率达到I. 10 (25°C )，与无水乙醇折光率相同时，表明微球中的杂质(Span-80，药用级液体石蜡)已被完全洗脱，既为洗脱终点。所得的聚乙烯醇-硼砂微球见图3。实施例2
将IOg聚乙烯醇(PVA)溶于沸水中制得质量分数10%的PVA水溶液100ml，用2mol/L盐酸调PH值等于1，以此溶液作为水相。将8g山梨糖醇酐油酸酯(Span-80)溶解于200ml液体石蜡中，以此溶液作为油相。将上述两种溶液加入到500ml三口瓶中，调节转速至700转/分钟，以使水相液珠达到合适粒径。将4. Og十水四硼酸钠(硼砂)溶解于30ml浓度为lmol/L的盐酸中滴加入反应体系中。升温至60°C反应4h，用显微镜观察此时体系 中PVA球形凝胶颗粒的粒径，再加入质量分数为20%的药用磷酸钠溶液10ml，升温至90°C以固化PVA球形凝胶颗粒，固化反应lh。待反应液冷却后用G6玻璃砂漏斗过滤,分离出微球。参照实施例I进行后续清洗微球操作。实施例3
将8g聚乙烯醇(PVA)溶于沸水中制得质量分数8%的PVA水溶液100ml，用2mol/L盐酸调PH值等于1，以此溶液作为水相。将5g山梨糖醇酐油酸酯(Span-80)溶解于200ml液体石蜡中，以此溶液作为油相。将上述两种溶液加入到500ml三口瓶中，调节转速至650转/分钟，以使水相液珠达到合适粒径。将I. Og十水四硼酸钠(硼砂)溶解于IOml浓度为Imol/L的盐酸中滴加入反应体系中。升温至60°C反应4h，用显微镜观察此时体系中PVA球形凝胶颗粒的粒径，再加入质量分数为20%的药用磷酸钠溶液10ml，升温至90°C以固化PVA球形凝胶颗粒，固化反应lh。待反应液冷却后用G6玻璃砂漏斗过滤，分离出微球。参照实施例I进行后续清洗微球操作。实施例4
将5g聚乙烯醇(PVA)溶于沸水中制得质量分数5%的PVA水溶液100ml，用2mol/L盐酸调PH值等于1，以此溶液作为水相。将8g山梨糖醇酐油酸酯(Span-80)溶解于400ml液体石蜡中，以此溶液作为油相。将上述两种溶液加入到IOOOml三口瓶中，调节转速至600转/分钟，以使水相液珠达到合适粒径。将I. Og十水四硼酸钠(硼砂)溶解于IOml浓度为lmol/L的盐酸中滴加入反应体系中。升温至60°C反应4h，用显微镜观察此时体系中PVA球形凝胶颗粒的粒径，再加入质量分数为15%的药用磷酸钠溶液10ml，升温至90°C以固化PVA球形凝胶颗粒，固化反应lh。待反应液冷却后用G6玻璃砂漏斗过滤，分离出微球。
权利要求
1.一种聚乙烯醇-硼砂微球，其特征在于它是以聚乙烯醇与硼砂为原料，按照聚乙烯醇与硼砂的质量比为I :0. 04、. 4制备而成，具体制备步骤是先将聚乙烯醇水溶液溶解在含有山梨醇酐单油酸酯的液体石蜡中分散成液珠，再用盐酸调节PH值至酸性之后，加入硼砂，加热使硼砂与聚乙烯醇发生酯化反应，再用磷酸钠固化，得到聚乙烯醇-硼砂微球。
2.—种权利要求I所述的聚乙烯醇-硼砂微球制备的方法，其特征在于它包括如下步骤 1)将聚乙烯醇的水溶液用酸调pH值等于O.f 2，再加入到含有Span-80的液体石蜡溶液中，充分搅拌使水相形成液珠； 2)在40-60°C下加入硼砂，进行交联反应为4 6h； 3)加入磷酸钠溶液，同时升温至90°C使微球固化，时间为l 2h，过滤即可得到聚乙烯 醇-硼砂微球； 4)所得微球用70-80°C的水洗涤4-5次，以洗脱未反应的硼酸；再将微球置于索氏提取器中回流8 12h，乙醇为提取液，与无水乙醇折光率相同时，为洗脱终点，除去微球中Span-80和液体石腊杂质。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述的聚乙烯醇的聚合度200至2000，醇解度大于97%。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述的聚乙烯醇的水溶液的质量百分数为1%至20%ο
5.据权利要求2所述的方法,其特征在于所述的Span-80的液体石腊溶液中Span-80的质量百分数为19Γ5%。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述的Span-80的液体石蜡溶液中水相与油相的体积比为1:广5。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述的酸是质量浓度为O.riOmol/L的盐酸。
8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述的磷酸钠水溶液的质量分数为f20%的水溶液。
全文摘要
本发明涉及一种聚乙烯醇-硼砂微球及其制备方法，具体是以硼砂为交联剂制备聚乙烯醇微球的工艺方法，通过油包水的反相悬浮聚合方法。以液体石蜡-山梨醇酐单油酸酯体系为分散相，聚乙烯醇水溶液为聚合相，以硼砂作为交联剂，在酸性条件下与聚乙烯醇发生酯化交联反应，以磷酸钠为酸碱调节剂与固化剂，让微球固化，从而制备得到聚乙烯醇-硼砂微球。本发明采用硼砂作为交联剂，此交联剂对人体无毒，无刺激的，避免了采用二醛类、二酰氯类等的对人体有毒、对皮肤有刺激作用的具有安全隐患的交联剂，制备了热稳定性较好，无菌无毒无热原，并具有良好生物相容性的聚乙烯醇微球。
文档编号C08K3/38GK102964612SQ201210313249
公开日2013年3月13日 申请日期2012年8月30日 优先权日2012年8月30日
发明者简军, 李睿智, 石毅峰 申请人:北京爱美客生物科技有限公司